Зептол

Инструкция по применению

зептол

(ZEPTOL)

Состав

действующее вещество: carbamazepine;

1 таблетка содержит карбамазепину 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон(К- 30), кремнию диоксид коллоидный безводен, гипромелоза, крахмал кукурузный, тальк, магнию стеарат, натрию крохмальгликолят(тип А), натрию лаурилсульфат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые круглые плоские таблетки из фаской, с распределительной черточкой с одной стороны, из другого - с надписью "ZEPTOL 200".

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства.

Код АТХ N03А F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство карбамазепин эффективно при фокальных(парциальных) судорожных нападениях(простых и комплексных), которые сопровождаются или не сопровождаются вторичным генерализованием, при генерализуемых тоніко-клонічних судорожных нападениях, а также при комбинации указанных типов нападений.

При применении карбамазепину как монотерапии пациентам с эпилепсией(особенно детям и подросткам) было отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось позитивным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздраженности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепину на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было или сомнительным, или негативным. В других исследованиях было отмечено позитивное влияние препарата на показатели, которые характеризуют внимание, способность к учебе и запоминанию.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективно при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые нападения при идиопатической и вторичной невралгии тройчатого нерва. Кроме того, карбамазепин применяют для облегчения нейрогенной боли при разных состояниях, в том числе при сухоте спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности(какой при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение поступи. У больных несахарным диабетом центрального генеза карбамазепин уменьшает диурез и ощущение жажды.

Подтверждено, что как психотропное средство карбамазепин эффективно при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных(маниакально-депрессивных) расстройств(как монотерапия, а также в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития), при шизоаффективных психозах, маниакальных психозах, при которых его применяют в комбинации с нейролептиками, а также при острой полиморфной шизофрении(rapid cycling episodes). Механизм действия карбамазепину - активного вещества препарата - выяснен лишь частично.

Карбамазепин стабилизирует мембраны слишком возбужденных нервных волокон, ингибуе возникновения повторных нейрональних разрядов и снижает синаптичне проведение возбуждающих импульсов. Установлено, что главным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрийзалежних потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов. Противосудорожное действие препарата в основном предопределено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, в то время как антиманиакальный эффект может быть предопределен притеснением метаболизма допамина и норадреналина.

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и кое-что медленно. После разового приема обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается через 12 часы. Не отмечается клинически значимых отличий в степени всасывания активного вещества после применения разных врачебных форм препарата для приема внутренне. После одноразового приема внутренне таблетки препарата, который содержит 400 мг карбамазепину, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Прием еды существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепину.

Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма(аутоиндукция ферментных систем печенки карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные отличия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: в большинстве больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл(17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепіну-10,11-епоксиду(фармакологически активного метаболиту) достигают почти 30 % сравнительно с концентрациями карбамазепину.

Распределение. При условии полной абсорбции карбамазепину мнимый объем распределения представляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает сквозь плацентный барьер. Связывание карбамазепину с белками плазмы крови представляет 70-80 %. Концентрация неизмененного карбамазепину в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональная к части несвязанного с белками активного вещества(20-30 %). Концентрация карбамазепину в грудном молоке представляет 25-60 % от его уровня в плазме крови.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизуеться в печенке преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболити - 10,11-трансдиолове производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, который обеспечивает биотрансформацию карбамазепину на карбамазепін-10,11-епоксид, является цитохром Р450 3А4. Вследствие этих метаболических реакций образуется также и "малый" метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После одноразового перорального применения карбамазепину приблизительно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепину приводят к образованию разных моногидроксилатних производных, а также N- глюкурониду карбамазепину, что образуется с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферази(UGT2В7).

Выведение. После одноразового приема препарата внутренне период полувыведения неизмененного карбамазепину представляет в среднем 36 часы, а после повторного приема препарата - в среднем 16-24 часы(в результате аутоиндукции монооксигеназной системы печенки) в зависимости от длительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, которые индуктируют ту же ферментную систему печенки(например фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепину представляет в среднем 9-10 часы.

Средний период полувыведения метаболиту 10,11-епоксиду из плазмы крови представляет приблизительно 6 часы после разового перорального приема эпоксида.

После разового перорального приема карбамазепину в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % - с калом. Почти 2 % от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата и приблизительно 1 % - в виде фармакологически активного метаболиту 10,11-епоксиду.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепину изменяется у пациентов пожилого возраста(сравнительно с взрослыми лицами молодого возраста).

Пациенты с нарушенной функцией почек или печенки. Данных о фармакокинетике карбамазепину у пациентов с нарушениями функции почек или печенки пока что нет.

Клинические характеристики

Показание

· Эпилепсия:

- сложные или простые парциальные судорожные нападения(с потерей или без потери сознания) со вторичным генерализованием или без нее;

- генерализованы тоніко-клонічні судорожные нападения;

- смешанные формы судорожных нападений.

Препарат можно применять как монотерапию, а также в составе комбинированной терапии.

· Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения.

· Синдром алкогольной абстиненции.

· Идиопатическая невралгия тройчатого нерва и невралгия тройчатого нерва при рассеянном склерозе(типичная и атипичная).

· Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказание

Препарат не следует назначать:

· при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к подобным в химическом отношении лекарственным препаратам(таких как трициклични антидепрессанты), а также к любому другому компоненту препарата;

· при атриовентрикулярной блокаде;

· пациентам с притеснением костного мозга в анамнезе;

· пациентам с печеночной порфириею(например острой интермитуючею порфириею, смешанной порфириею, поздней порфириею кожи) в анамнезе;

· в комбинации с ингибиторами моноаминоксидази(MAO).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Цитохром Р450 3А4(CYP3A4) является основным ферментом, который катализирует образование активного метаболиту карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может вызывать повышение концентрации карбамазепину в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепину, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепину в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращения приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепину, что приводит к повышению уровня карбамазепину в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы И и фазы ІІ в печенке, потому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизуються CYP3A4 путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальна эпоксид-гидролаза являет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпохидних карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной гидролазы эпоксида может привести к повышению концентраций карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазме крови.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепину в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепину в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций(таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозирование препарата Зептол необходимо соответственно корректировать та/або контролировать его уровни в плазме крови при одновременном приложении с нижеозначенными препаратами.

Аналгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидни антибиотики(например эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азол(например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованные альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ(например ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы : ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта : циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид(у взрослых, только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболиту карбамазепину- 10, 11-епоксиду в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболиту карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазме крови может повлечь развитие побочных реакций(например головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозирования препарата необходимо соответственно корректировать та/або контролировать уровень препарата в плазме крови, если Зептол принимать одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроева кислота, валноктамид и валпромид.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепину в плазме крови.

Может быть необходимой коррекция дозы препарата при одновременном приложении с нижеозначенными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитон, фенсуксимид, фенитоин(во избежание интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепину, рекомендовано скорректировать концентрацию фенитоину в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам(хотя даны относительно него противоречивые).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататори или противоастматические препараты : теофиллин, аминофилин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum).

Мефлохін может проявлять антагонистичные свойства относительно противоэпилептического эффекта препарата Зептол. Соответственно дозу препарата необходимо откорректировать.

Ізотретиноїн, как сообщается, изменяет биодоступность та/або клиренс карбамазепину и карбамазепіну-10,11-епоксиду; необходимо контролировать концентрации карбамазепину в плазме крови.

Влияние препарата на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Возможная необходимость коррекции дозирования нижеследующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Аналгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол(длительное применение карбамазепину из парацетамолом(ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон(антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты(например варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклични антидепрессанты(например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Протиблювальні: аперпитант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, етосукцимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроева кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоину в плазме крови в результате действия карбамазепину, так и о его снижении и об одиночных случаях увеличения уровня мефенитоину в плазме крови.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или интраконазолом, могут быть рекомендованные альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ(например индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксіолітики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататори или противоастматические препараты : теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы(следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов(группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: в частности, преднизолон, дексаметазон.

Средства, которые применяют для лечения эректильной дисфункции, : тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, еверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, которые содержат естрогени та/або прогестерони(следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепину и леветирацетаму может привести к усилению токсичности карбамазепину.

Одновременное применение карбамазепину и изониазиду может привести к усилению гепатотоксичности изониазиду.

Одновременное применение карбамазепину и перепаратив литию или метоклопрамиду, а также карбамазепину и нейролептиков(галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов(в случае последней комбинации - даже при условии терапевтических уровней в плазме крови).

Комбинированная терапия препаратом и некоторыми диуретиками(гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизувати эффекты недеполяризувальних мышечных релаксантов(например панкуронию). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются пристального надзора через возможность быстрее, чем ожидается, завершение нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, потому пациентам рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя.

Противопоказанное взаимодействие.

Поскольку карбамазепин структурно близкий к трицикличних антидепрессантам, Зептол не рекомендовано применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидази(МАО); перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО(по меньшей мере через две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ошибочно-позитивный результат анализа(высокоэффективная жидкостная хроматография) ВЕРХА для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-епоксид могут дать ошибочно-позитивный результат иммунологического анализа по методике поляризуемой флуоресценции для определения концентрации трицикличних антидепрессантов.

Особенности применения

Зептол следует применять лишь под медицинским надзором, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга состояния пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе и пациентов с прерванными курсами терапии препаратом.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определения уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

Зептол проявляет легкую антихолинергичну активность, потому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможного риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а относительно пациентов пожилого возраста - о возможной активации спутывания сознания и тревожном возбуждении.

Препарат обычно неэффективен при абсансах(малых эпилептических нападениях) и миоклоничних нападениях. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление нападений возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластичной анемии, однако через чрезвычайно низкую частоту случаев развития этих состояний трудно оценить риск при принятии препарата.

Пациентов нужно поинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, кровоподтеки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура следует немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента необходимо тщательным образом контролировать и постоянно делать общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Зептол необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата следует прекратить при появлении признаков подавления функции костного мозга.

Часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых клеток крови в связи с приемом препарата Зептол. Однако по большей части эти явления временны и не свидетельствуют о развитии апластичной анемии или агранулоцитоза. К началу терапии и периодически во время ее проведения следует делать анализ крови, включая определение количества тромбоцитов(а также, возможно, количества ретикулоцита и уровня гемоглобина).

Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, которые включают токсичный эпидермальный некролиз(ТЕН), синдром Лайелла и синдром Стівенса-Джонсона(ССД), при применении препарата возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться госпитализации, поскольку эти состояния могут иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Зептол. При развитии симптомов, которые свидетельствуют о серьезных дерматологических реакциях(например ССД, синдром Лайелла/ТЕН), приеме препарата следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеноміка.

Появляются все больше свидетельства о влиянии разных алелив HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакции, связанных с иммунной системой.

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигену(HLA), алели(HLA) -В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД(быстрее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии(например Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует алель(HLA) -В*1502. Количество носителей этого алеля среди населения Азии представляет свыше 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконгу и Малайзии, приблизительно 10 % - в Тайване, почти 4 % - в Северном Китае, приблизительно от 2 % до 4 % - в Южной Азии(включая Индию) и менее 1 % - в Японии и Корее. Распространение алеля(HLA) -В*1502 является незначительным среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У тех пациентов, которые генетически принадлежат к группам риска, перед началом лечения препаратом Зептол следует проводить тестирование на присутствие алеля(HLA) -В*1502. Если анализ указывает на присутствие алеля(HLA) -В*1502, то лечения препаратом начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили негативный результат относительно(HLA), - B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще возникать.

На данное время из-за отсутствия данных точно неизвестно, или у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения существуют риски.

Алель(HLA) -В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, которые получают другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, которые имеют алель(HLA) -В*1502, если можно применять альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент алеля(HLA) -В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Зептол, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от присутствия в генах пациента алеля(HLA) -В*1502.

У пациентов европеоидной расы связок между алелем(HLA) - B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь из HLA- А*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами(DRESS), острый генерализован екзентематозний пустулез(AGEP), макулопапулезний сыпь. Если анализ обнаруживает наличие алеля HLA- А*3101, то от применения препарата следует воздержаться.

Ограничение генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны менять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакции играют другие возможные факторы, такие как дозирование противоэпилептического средства, соблюдения режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали.

Другие дерматологические реакции.

Возможно также развитие быстротечных и таких, которые не угрожают здоровью, легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной екзантеми. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при том же дозировании, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких скоропреходящих реакций, пациент должен находиться под пристальным надзором, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если реакция усилится.

Наличие у пациента алеля HLA- А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания(макулопапулезни высыпание). Однако не было установлено, что наличие(HLA) -В*1502 несет риск возникновения вышеупомянутых кожных реакций.

Гиперчувствительность. Зептол может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами(DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпанием, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печенки и синдромом исчезновения желчных проливов(включая разрушение и исчезновение внутрижелчных проливов), которые могут проявятся в разных комбинациях. Также возможное влияние на другие органы(легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).

Наличие у пациента алеля HLA- А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания(макулопапулезни высыпание).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин нужно проинформировать о том, что приблизительно 25-30 % таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепину и фенитоину возможное развитие перекрестной гиперчувствительности.

В целом при появлении симптомов, которые указывают на гиперчувствительность, применение препарата следует немедленно прекратить.

Нападения. Зептол следует применять с осторожностью пациентам со смешанными нападениями, которые включают абсанси(типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать нападения. В случае провоцирования нападений применения препарата следует немедленно прекратить.

Повышение частоты нападений возможно во время перехода от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печенки. На протяжении терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печенки на начальном уровне и периодически в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печенки в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печенки, а также пациентам с активной фазой заболевания печенки необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Некоторые показатели, с помощью которых оценивают функциональное состояние печенки, у пациентов, которые принимают карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза(ГГТ). Это, вероятно, происходит через индукцию печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепину.

Тяжелые реакции со стороны печенки из-за применения карбамазепину наблюдаются очень редко. В случае возникновения признаков печеночной дисфункции или активного заболевания печенки необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Зептол приостановить.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определения уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гіпонатріємія. Известные случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепину. У пациентов с нарушением функции почек, которое связано со сниженным уровнем натрия, а также пациентов, которых сопутствующий лечат лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия(такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерять уровень натрия в крови. В дальнейшем уровень натрия следует измерять каждые 2 недели, потом - с интервалом в 1 месяц в течение первых 3 месяцев лечения или за клинической необходимостью. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в таком случае ограничивать количество употребления воды.

Гіпотиреоїдизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы - в связи с этим необходимое увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов из гипотиреоидизмом.

Антихолінергічні эффекты. Зептол проявляет умеренную антихолинергичну активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным надзором во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, у пациентов пожилого возраста - спутывания сознания или возбужденности.

Суїцидальні мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальни мыслях и поведении у пациентов, которые получали противоэпилептические препараты. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальних мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам(но лицам, которые присматривают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальних мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. Через индукцию ферментов печенки Зептол может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов естрогенив та/або прогестерону. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидива симптомов или прорывных кровотечений или кровяных выделений. Пациентки, которые принимают Зептол и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, который содержит не менее 50 мкг эстрогену, или использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Невзирая на то, что корреляция между дозированием и уровнем карбамазепину в плазме крови, а также между уровнем карбамазепину в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверная, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты нападений, проверке комплаенсу пациента, в период беременности, в случае лечения детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении больше одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать нападения. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом(например диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно).

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать нападения, потому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат нужно осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.

Применение в период беременности или кормления груддю

Пероральное применение карбамазепину вызывает развитие дефектов.

У детей, матери которых страдают на эпилепсию, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врожденных пороков развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинстве противоэпилептических средств, повышает частоту таких нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциируемых с применением препарата нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о щели хребта и других врожденных аномалиях, например челюстно-лицевые дефекты, кардиоваскулярные изъяны развития, гипоспадию и аномалии развития разных систем организма.

Следует придерживаться таких рекомендаций.

• Применение препарата беременным женщинам, больным эпилепсией, нуждается особенного внимания.
• Если женщина, которая получает Зептол, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость применения препарата, следует тщательным образом взвесить потенциальную пользу применения препарата сравнительно с возможным риском(особенно в I триместре беременности).
• Женщинам репродуктивного возраста, по возможности, Зептол следует назначать как монотерапию.
• Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы и осуществлять мониторинг уровня карбамазепину в плазме крови.
• Пациенток нужно поинформировать о повышении риска развития врожденных пороков и следует предоставлять им возможность антенатального скрининга.
• В период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания будет угрожать здоровью как матери, так и ребенка.

Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможное развитие недостаточности фоллиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фоллиевой кислоты, потому рекомендуется дополнительное назначение фоллиевой кислоты перед и в период беременности.

Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертывания крови в новорожденных рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным дитятею.

Известны несколько случаев судорог та/або притеснения дыхания в новорожденных, несколько случаев блюющего, диареи та/або плохого аппетита в новорожденных, что связывают с приемом препарата Зептол и других противосудорожных препаратов.

Кормление груддю. Карбамазепин проникает в грудное молоко(25-60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного кормления с вероятностью развития побочных эффектов у младенца в будущем следует тщательным образом взвесить. Матери, которые получают Зептол, могут кормить груддю при том условии, что младенец наблюдается относительно развития возможных побочных реакций(например чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность.

Сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин та/або об отклонении от нормы показателей сперматогенеза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способность пациента, который принимает Зептол, к быстрой реакции(особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена в результате возникновения головокружения и сонливости, потому при управлении автомобилем или работе с другими механизмами пациенту следует быть осторожным.

Способ применения и дозы

Зептол назначают перорально. Обычно суточную дозу препарата следует распределять на 2 или 3 приемы. Препарат можно принимать под время, после еды или в промежутках между приемами еды вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, которые по происхождению потенциально являются носителями алели HLA- А*3101, по возможности должны пройти обследования на наличие алели, поскольку в этом случае возможное развитие тяжелых побочных реакций, в частности кожных реакций.

Эпилепсия

Лечение начинать из применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы препарата с учетом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы препарата может быть полезным определение уровня карбамазепину в плазме крови. Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы важно рассчитать на основе уровня карбамазепину в плазме крови и эффективности.

Взрослые: рекомендованная начальная доза препарата представляет по 100-200 мг 1-2 разы на сутки. Потом дозу медленно повышать до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза представляет 800-1200 мг. Некоторым пациентам может быть нужная доза препарата, который достигает 1600 мг или даже 2000 мг на сутки.

Пациенты пожилого возраста : пациентам пожилого возраста через возможное врачебное взаимодействие дозу препарата следует подбирать взвешенно.

Деть: лечение можно начинать из применения 100 мг/сутки; дозу повышать постепенно - каждую неделю на 100 мг.

Обычная доза препарата представляет 10-20 мг/кг массы тела на сутки(принятых за несколько приемов).

Детям в возрасте от 15 лет дозирования назначать, как для взрослых.

Если возможно, препарат следует назначать как монотерапию, но в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата.

При назначении препарата Зептол дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(их) применяемого(их) противоэпилептического(их) препарата(ив) или, в случае необходимости, корректируя ее.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах

Диапазон доз - приблизительно от 400 до 1600 мг на сутки; обычно - от 400 до 600 мг на сутки, разделенных на 2-3 приемы. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендованное постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза - по 200 мг 3 разы на сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить(например к дозе по 400 мг 3 разы на сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечения начинать комбинацией препарата с седативно-снотворными препаратами(например из клометиазолом, хлордиазепоксидом), придерживаясь вышеупомянутых указаний относительно дозирования. По завершению острой фазы препарат можно продолжать применять как монотерапию.

Идиопатическая невралгия тройчатого нерва и невралгия тройчатого нерва при рассеянном склерозе(типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза препарата Зептол представляет 200-400 мг на сутки(100 мг 2 разы на сутки для пациентов пожилого возраста). Ее нужно медленно повышать до исчезновения болевых ощущений(обычно к дозе по 200 мг 3-4 разы на сутки). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3 или 4 разы на сутки является достаточной для поддержки безболезненного состояния. В некоторых случаях может быть необходимой суточная доза препарата 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижать к минимальной поддерживающей.

Деть

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепину может быть необходимым применения высших доз препарата(из расчета на килограмм массы тела) сравнительно с взрослыми. Таблетки Зептол можно принимать детям в возрасте от 5 лет.

Передозировка

Симптомы. Симптомы и жалобы, которые возникают при передозировке, обычно отображают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Центральная нервная система: притеснение функций ЦНС; дезориентация, подавленный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, запятая; затуманивание зрения, неразборчивое вещание, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия(сначала), гипорефлексия(позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: притеснение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, нарушение проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, которое сопровождается потерей сознания.

Пищеварительный тракт: блюет, задержка еды у желудка, снижения моторики толстой кишки.

Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолизу, связанного с токсичным влиянием карбамазепину.

Сечовидільна система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, предопределенная эффектом карбамазепину, подобным за действием к антидиуретическому гормону.

Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокинази.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Сначала лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показанная госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепину в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывания желудка, применения активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, коррекция электролитных расстройств.

Особенные рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечения следует подбирать индивидуально; при развитии судорог - введения бензодиазепинив(например диазепаму) или других противосудорожных средств, например фенобарбиталу(с осторожностью через повышенный риск развития притеснения дыхания) или паральдегиду; при развитии гипонатриемии(водной интоксикации) - ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти мероприятия могут быть полезными для предотвращения отека мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после его начала, что предопределенно замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции

В начале лечения препаратом или при применении слишком большой начальной дозы препарата, а также при лечении пациентов пожилого возраста возникают определенные типы нежелательных реакций, например со стороны центральной нервной системы(ЦНС) (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта(тошнота, блюет) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и распределить суточную дозу препарата на более мелкие отдельные дозы(например на 3-4).

Со стороны системы крови : лейкопения; тромбоцитопения, эозинофилия; лейкоцитоз, лимфоаденопатия, дефицит фоллиевой кислоты; агранулоцитоз, апластична анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластна анемия, острая интермитуюча порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, которые напоминают лимфому; артралгиями; лейкопенией; эозинофилией; гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печенки и синдромом исчезновения желчных протоков(деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые возникают в разных комбинациях. Могут быть нарушения со стороны других органов(например печенки, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: отеки, задержка жидкости, увеличения массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы в результате эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в одиночных случаях приводит к гипергидратации, которая сопровождается летаргией, блюет, головной болью, спутыванием сознания и неврологическими расстройствами; повышение уровня пролактину крови, которая сопровождается или не сопровождается такими проявлениями как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани(снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферолу в плазме крови), которая приводит к остеомаляции/остеопороза; в отдельных случаях - повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания : недостаточность фолатов, снижения аппетита; острая порфирия(острая интермитуюча порфирия и смешана порфирия), неострая порфирия(поздняя порфирия кожи).

Со стороны психики: галлюцинации(зрению или слуху), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутывание сознания; активация психоза.

Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость; головная боль, диплопия, нарушение аккомодации зрения(например затуманивание зрения); аномальные непроизвольные движения(например тремор, "порхающий" тремор, дистония, тик), нистагм; орофациальна дискинезия, нарушение движения глаз, нарушения вещания(например дизартрия или неразборчивое вещание), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит из миоклониею и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения : нарушение аккомодации(например затуманивание зрения), помутнения хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха : расстройства слуха, например звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижения слуховой чувствительности, нарушения восприятия высоты звука.

Со стороны серцево-ссудинной системы: нарушение внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада из синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия(например эмболия сосудов легких).

Со стороны дыхательной системы: реакции гиперчувствительности со стороны легких, которые характеризуются лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет; сухость в рту; диарея или запор; абдоминальная боль; глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня гамма глутамилтрансферази(в результате индукции фермента печенки), обычно не имеет клинического значения; повышение уровня щелочной фосфатазы крови; повышение уровня трансаминаз; гепатит холестатического, паренхиматозного(гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжелой форме; ексфолиативний дерматит, эритродермия; системная красная волчанка, зуд; синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформна и узелковая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, акнет, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма(снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферолу в плазме крови, которая может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны сечевидильной системы: тубулоинтерстициальний нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек(например альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: половая дисфункція/імпотенція/еректильна дисфункция, нарушение сперматогенеза(со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: общая слабость.

Лабораторные показатели: повышение уровня гамма глютамилтрансферази(вызвано индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости, увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение уровня трансаминаз, увеличения внутриглазного давления, увеличения уровня холестерина в крови, увеличение уровней липопротеина высокой плотности, увеличения уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы : снижение уровня L- тироксина(FT4, T4, T3) и повышения уровня тиреостимулирующего гормона, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; увеличение уровня пролактину в крови, гипогаммаглобулинемия.

Побочные реакции на основе спонтанных сообщений.

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вирусу герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови : недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны пищеварительного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными симптомами(DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : острый генерализован экзантематозный пустулез(AGEP), лихеноидний кератоз, онихомадез.

Со стороны костно-мышечной системы: переломы.

Лабораторные показатели: снижение минеральной плотности костной ткани.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в стрипи, по 10 стрипив в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Сурвей № 214, Участок № 20, Гавт.Індл.Ерія, Фаза ІІ, Піпаріа, Сільвасса - 396230, У.Т. Дадра и Нагар Хавелі, Индия.