Зелбораф®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Зелбораф®

(Zelboraf®)

Состав

действующее вещество: vemurafenib;

1 таблетка, содержит вемурафенибу 240 мг в виде ко-преципітату вемурафенибу и гипромелози ацетату сукцината(в соотношении 3: 7);

вспомогательные вещества: кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, магнию стеарат;

оболочка таблетки : спирт поливиниловий, титану диоксид(E 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красен(E 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые, от розово-белого к оранжево-белому цвету таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "VEM" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази.

Код АТХ L01Х Е15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты

Вемурафеніб является ингибитором серин-треонинкинази, что кодируется геном BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белков BRAF, что может повлечь пролиферацию клеток в случае отсутствия ассоциируемых факторов роста.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, свидетельствуют, что вемурафениб потенциально подавляет BRAF кинази с активирующими мутациями в кодоне 600(таблица 1).

Таблица 1. Кіназна ингибуюча активность вемурафенибу против разных BRAF киназ

* Рассчитано на основе 16403 случаев меланом с аннотированными мутациями кодона BRAF 600 в общей базе данных COSMIC, выпуск 71(ноябрь 2014).

Эта ингибуюча действие было подтверждено методом ERK фосфорилирования и клеточным антипролиферацийним методом с использованием имеющихся линий меланомних клеток, что експресують V600- мутантный BRAF. Результаты клеточного антипролиферацийного теста свидетельствуют, что ингибуюча концентрация 50 против V600 мутированных клеточных линий(V600Е, V600R, V600D и V600К мутированные клеточные линии) варьировала от 0,016 до 1,131 мкМ, в то время как ингибуюча концентрация 50 против BRAF диких клеточных линий представляла 12,06 и 14,32 мкМ соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед началом приема препарата Зелбораф® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидований метод исследования. В клинических исследованиях ІІ и ІІІ фазы определения наличия мутации BRAF V600 проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени(мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Зелбораф® изучалась в ходе клинического исследования III фазы(NO25026) в 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы(NP 22657) у 132 пациентов. У всех пациентов была диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF V600(мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Пациенты, которые раньше не получали лечения(N025026)

675 пациенты из нерезектабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, которые раньше не получали лечения, были рандомизированы на лечение препаратом Зелбораф® (960 мг дважды на сутки ежедневно) (n=3D337) или дакарбазином(1000 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели) (n=3D338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общее выживание и выживание без прогресса заболевания. Отмечались статистически и клинически значимые улучшения комбинированной первичной конечной точки эффективности за общим выживанием(p<0,0001) и выживанием без прогресса(p<0,0001) (нестратификований логранговий критерий). Разница в показателях выживания без прогресса заболевания оказалась значительной и представляла 5,3 месяца в группе лечения препаратом Зелбораф® сравнительно с 1,6 месяца в группе лечения дакарбазином; соотношение рисков 0,26(p<0,0001). Установленный суммарный ответ на терапию представлял 48,4 % сравнительно с 5,5 % в группах лечения препаратом Зелбораф® и дакарбазином соответственно.

Пациенты, которые не ответили как минимум на одну схему предыдущего системного лечения(NP 22657)

В неконтролируемом многоцентровом международном исследовании ІІ фазы, проведенному с участием 132 пациентов с метастатической меланомой с мутацией генов BRAF V600, которые раньше получили хотя бы один курс системного лечения, первичный конечной показатель ответа на терапию представлял 53 % (подтвержденный процент ответа на терапию оценивал независимый исследовательский комитет) при среднем периоде наблюдения 12,9 месяца. Средняя длительность общего выживания представляла 15,9 месяца. Частота достижения общего выживания через 6 месяцы представляла 77 %, через 12 месяцы - 58 %.

Фармакокинетика.

Вемурафеніб принадлежит к ІV класса субстанций по критериям системы классификации лекарственных средств(характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью). Фармакокінетичні параметры вемурафенибу оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследования I фазы и исследования III фазы(20 пациенты, которые получали препарат в дозе 960 мг 2 разы на сутки в течение 15 дней, и 204 пациенты, в которых было достигнуто равновесное состояние после приема препарата в течение 22 дней), а также с помощью популяционного фармакокинетичного анализа совокупных данных относительно 458 пациентов, среди каких 457 были белой расы.

Всасывание

Абсолютная биодоступность таблеток вемурафенибу 240 мг неизвестна.

Вемурафеніб всасывается со средним Тmaх приблизительно 4 часы после одноразового приема в дозе 960 мг(4 таблетки по 240 мг).

Вемурафеніб демонстрирует высокую индивидуальную вариабельнисть. В исследовании фазы ІІ AUC0-8год и Cmaх в день 1 представляли 22,1 ± 12,7 мкг год/мл и 4,1 ± 2,3 мкг/мл. При многократном приеме вемурафенибу 2 разы на сутки наблюдается накопление препарата. По результатам некомпартментного анализа, после приема вемурафенибу в дозе 960 мг дважды на сутки в день 15-й/в день 1-й соотношение варьировало от 15 - к 17-кратному относительно AUC и от 13 - к 14-кратному относительно Cmax, при этом в равновесном состоянии AUC0-8год и Cmax представляли 380,2 ± 143,6 мкг год/мл и 56,7 ± 21,8 мкг/мл соответственно.

Еда(с высоким содержанием жиров) повышает относительную биодоступность одноразовой дозы вемурафенибу 960 мг. Среднее геометрическое отношение между состоянием после приема еды и натощак представляло для Cmaх и AUC 2,5 и 4,6 - 5,1 раза соответственно. Среднее Тmaх росло от 4 до 7,5 часа при приеме вемурафенибу одноразово вместе с едой.

На данное время неизвестно, или влияет еда на экспозицию вемурафенибу в равновесном состоянии. Прием вемурафенибу натощак может приводить к значительно низшей экспозиции в равновесном состоянии, чем одновременный прием вместе с едой или через короткий промежуток времени после еды. Ожидается, что случайный прием вемурафенибу натощак имеет незначительное влияние на экспозицию в равновесном состоянии через высокое накопление вемурафенибу в равновесном состоянии. Даны из безопасности и эффективности, полученные в пилотных исследованиях с участием пациентов, которые принимали вемурафениб вместе с едой или без нее.

Разница в экспозиции может наблюдаться в связи с отличиями в желудочно-кишечном содержимом и объеме, рН, моторике и времени прохождения, а также составе желчи.

В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафенибу в плазме крови является стабильной в течение 24-часового интервала, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови к и через 2 - 4 часы после приема утренней дозы.

После перорального приема константа скорости всасывания в популяции пациентов с метастатической меланомой представляет, за расчетами, 0,19 години- 1(с индивидуальной вариабельнистю 101 %).

Распределение

Объем распределения вемурафенибу, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, представляет 91 л(с индивидуальной вариабельнистю 64,8 %). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro(больше 99 %).

Метаболизм

Относительные количественные соотношения вемурафенибу и его метаболитив были изучены в ходе клинического исследования баланса массы человека с одноразовой дозой меченого изотопом 14С вемурафенибу, назначенного перорально. CYP3A4 является основным ферментом, который отвечает за метаболизм вемурафенибу in vitro. Также у человека были идентифицированы метаболити конъюгации(глюкуронидация и гликозилювання). Однако в плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде(95%). Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитив в плазме крови, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена.

Выведение

Клиренс вемурафенибу, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, представляет 29,3 л/сутки(индивидуальная вариабельнисть представляет 31,9 %). Период полувыведения вемурафенибу, по данным популяционного фармакокинетичного анализа, представляет 51,6 часы(диапазон между 5-м и 95-м перцентилем представляет 29,8 - 119,5 часы).

В исследовании баланса массы человека при пероральном приеме вемурафенибу в среднем 95 % дозы возобновлялось в течение 18 дней. Большинство материала, связанного из вемурафенибом(94 %), возобновлялось с фекалиями и меньше(1 %) - с мочой. Выделение с желчью неизмененного препарата может быть важным путем выведения препарата. Однако в связи с неизвестной абсолютной биодоступностью, точное количество выведения через печенку и почки препарата в неизмененном виде неизвестно. Вемурафеніб является субстратом и ингибитором P - gp in vitro.

Фармакокинетика у пациентов особенных групп

Пациенты пожилого возраста : по результатам популяционного фармакокинетичного анализа, возраст пациентов не имеет статистически значимого влияния на фармакокинетични параметры вемурафенибу.

Гендерные отличия: в ходе популяционного фармакокинетичного анализа было показано, что клиренс препарата, что наблюдали у мужчин, был больше на 17 %, а объем распределения - на 48 %, чем у женщин. Непонятно, причиной этому есть пол или размер тела. Однако эта разница является не настолько большой, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола.

Пациенты с нарушениями функции почек : в ходе популяционного фармакокинетичного анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, было показано, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафенибу(клиренс креатинина > 40 мл/хв). Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Пациенты с нарушениями функции печенки : исходя из доклинических данных и исследований мас-балансу, у человека вемурафениб выводится преимущественно через печенку. В популяционном фармакокинетичному анализе с использованием данных клинических исследований пациентов с метастатической меланомой увеличения уровня АСТ и АЛТ и общего билирубина почти до трехкратного превышения верхнего предела нормы не влияли на клиренс вемурафенибу. Недостаточно данных для определения эффекта метаболической или екскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафенибу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения).

Деть: исследований фармакокинетичних параметров вемурафенибу у детей и подростков не проводили.

Клинические характеристики

Показание

Монотерапия нерезектабельной или метастатической меланомы, в клетках которой выявлена мутация BRAF V600.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и других компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние вемурафенибу на субстраты CYP

Притеснения CYP1A2 наблюдали в клиническом исследовании при сопутствующем применении кофеина в разовой дозе после многократного применения вемурафенибу в течение 15 дней. Это приводило к увеличению экспозиции кофеина в плазме крови в среднем в 2,6 раза(максимально до 10 раз) после лечения вемурафенибом. Вемурафеніб может увеличивать экспозицию в плазме крови веществ, которые преимущественно метаболизуються с помощью CYP1A2, при этом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы, если это клинически показано.

Индукцию CYP3A4 наблюдали в клиническом исследовании при сопутствующем применении мидазоламу в разовой дозе после многократного применения вемурафенибу в течение 15 дней. Это приводило к снижению экспозиции мидазоламу в плазме крови в среднем на 39 % (максимально до 80 %) после лечения вемурафенибом. Вемурафеніб может снижать экспозицию в плазме крови веществ, которые преимущественно метаболизуються с помощью CYP3A4. Исходя из этого взаимодействия, эффективность противозачаточных таблеток, что метаболизуються CYP3A4 и применяются одновременно с вемурафенибом, может уменьшаться. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, если это клинически показано(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Наблюдалась слабая индукция CYP2В6 іn vitro при концентрации вемурафенибу 10 мкМ. На данное время неизвестно, или вемурафениб в концентрации 100 мкМ в плазме крови у пациентов в равновесном состоянии(приблизительно 50 мкг/мл) снижает концентрацию в плазме крови субстратов CYP2В6, таких как бупропион, при одновременном приложении из вемурафенибом.

При сопутствующем применении разовой дозы варфарину после многократного приема вемурафенибу в течение 15 дней у некоторых пациентов отмечался рост экспозиции варфарину(в среднем на 18 %) (см. раздел "Особенности применения"). Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении вемурафенибу из варфарином(CYP2C9) пациентам с меланомой.

Вемурафеніб подавлял CYP2C8 іn vitro. Значение этих данных in vivo неизвестно, но невозможно исключить риск клинически значимых эффектов при одновременном применении субстратов CYP2C8.

В связи с большим периодом полувыведения вемурафенибу полного ингибуюча действия вемурафенибу на лекарственное средство при сопутствующем приложении может не наблюдаться до 8 дня лечение вемурафенибом. Потом отмены терапии вемурафенибом может быть необходимым период вымывания длительностью 8 дни с целью избежания взаимодействия во время следующего лечения.

Лучевая терапия

Об усилении токсичного действия в результате лучевой терапии сообщалось у пациентов, которые получают вемурафениб(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию по схеме, которая равнялась или была больше 2 Гр/сутки(гипофракционовани схемы лечения).

Влияние вемурафенибу на транспортные системы других веществ

В исследованиях іn vitro было продемонстрировано, что вемурафениб является ингибитором ефлюксних переносчиков - Р-глікопротеїну(Р- gp) и белка резистентности рака молочной железы(BCRP).

Клиническое исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами продемонстрировало, что многократное пероральное применение вемурафенибу(960 мг дважды на сутки) увеличивало экспозицию при пероральном применении разовой дозы субстрата P - gp дигоксину приблизительно в 1,8 и 1,5 раза для AUClast и Cmax соответственно. Следует обнаруживать осторожность при сопутствующем применении вемурафенибу и субстратов P - gp(например алискирен, амбрисентан, колхицин, дабигатрану етексилат, дигоксин, еверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, посаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан). Также следует рассмотреть возможность снижения дозы одновременно применяемого лекарственного средства, если это клинически показано. Следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга уровня лекарственных средств, которые являются субстратами Р- gp и имеют узкий терапевтический диапазон(например, дигоксин, дабигатрану етексилат, алискирен) (см. раздел "Особенности применения").

Неизвестно, как влияет вемурафениб на лекарственные средства, которые являются субстратами BCRP. Нельзя исключить, что вемурафениб может увеличивать экспозицию лекарственных средств, которые транспортирует BCRP(например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).

Много противоопухолевых препаратов являются субстратами BCRP, и потому существует теоретический риск взаимодействия из вемурафенибом.

На данное время неизвестно потенциальное влияние вемурафенибу на другие транспортеры.

Влияние лекарственных средств на вемурафениб при сопутствующем приложении

Результаты исследований іn vitro свидетельствуют, что метаболизм CYP3A4 и глюкуронизация отвечают за метаболизм вемурафенибу. Экскреция с желчью является еще одним важным механизмом выведения вемурафенибу. Нет клинических данных, которые демонстрировали бы влияние сильных ингибиторов CYP3A4 та/або активности транспортного белка на экспозицию вемурафенибу. Вемурафеніб следует принимать с осторожностью в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронизации та/або транспортных белков(например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, нефазодоном, атазанавиром).

В клиническом исследовании одновременное применение 1 дозы 960 мг вемурафенибу из рифампицином значительно снижало плазменную экспозицию вемурафенибу приблизительно на 40 %, что обусловило среднее геометрическое соотношение AUCост(из/ без рифампицину) 0,61(90 % ДІ: 0,48-0,78).

Одновременное приложение с сильными индукторами Р- gp, глюкуронизации та/або CYP3A4(например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем) может привести к недостаточной экспозиции вемурафенибу. Поэтому следует избегать одновременного применения вемурафенибу с сильными индукторами Р- gp, глюкуронизации та/або CYP3A4.

В исследованиях іn vitro было продемонстрировано, что вемурафениб является субстратом ефлюксних переносчиков - Р- gp и BCRP. Влияние индукторов и ингибиторов Р- gp и BCRP на экспозицию вемурафенибу неизвестно. Нельзя исключить, что на фармакокинетику вемурафенибу могут влиять лекарственные средства, которые вливают на Р- gp(например, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол) или BCRP(например, циклоспорин, гефитиниб).

На данное время неизвестно, или является вемурафениб субстратом других транспортных белков.

Особенности применения

Перед началом приема препарата Зелбораф® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидованого метода исследования. Эффективность и безопасность вемурафенибу для пациентов с опухолями, какие експресують BRAF V600 не-Е и не-К мутации, точно не установленные(см. раздел "Фармакодинамика"). Вемурафеніб не следует применять пациентам с злокачественной меланомой с диким типом BRAF.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф® зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции(см. разделы "Противопоказания" и "Побочные реакции"). Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стівенса-Джонсона, генерализуемого сыпь, эритему и артериальную гипотензию. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф® следует прекратить навсегда.

Дерматологические реакции

В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, которые получали вемурафениб, что включали редко случаи синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза. При применении препарата Зелбораф® сообщали о случаях медикаментозной сыпи с эозинофилией и системным поражением(DRESS- синдром) (см. раздел "Побочные реакции"). Для пациентов, которые перенесли тяжелую дерматологическую реакцию, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.

Усиление токсичного действия ионизирующего излучения

О случаях местной зажигательной реакции в раньше облученному участку и сенсибилизации к излучению сообщалось у пациентов, которые получали лучевую терапию к, под время или после лечения вемурафенибом. В большинстве случаев возникали поражения кожи, а в некоторых случаях наблюдали поражение внутренних органов с летальными последствиями(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции"). Вемурафеніб необходимо применять с осторожностью под время или после лучевой терапии.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорциональное к длительности применение препарата, наблюдалось в ходе неконтролируемого открытого исследования интервала QT ІІ фазы, в котором участвовали раньше леченые пациенты с метастатической меланомой(см. раздел "Побочные реакции"). Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". Лечение вемурафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями электролитного баланса(в том числе магнию) и синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, которые принимают лекарственные препараты, которые способствуют удлинению интервала QT.

Перед началом приема препарата, через месяц лечения вемурафенибом и после каждого изменения его дозы необходимо делать ЭКГ и исследование электролитного баланса(в т. ч. магнию). В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержимого электролитов необходимо повторять пациентам(в частности с умеренным и тяжелым нарушением функции печенки) ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а дальше через каждые 3 месяцы или чаще при наличии клинических показаний. Если корректируемый интервал QT представляет больше 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф® не рекомендуется. Если во время лечения корректируемый интервал QT представляет больше 500 мс, следует временно прервать лечение препаратом Зелбораф®, устранить электролитные нарушения(в том числе балансу магния) и достичь коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала QT(например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечения, пока интервала QT не будет менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы, как описано в таблице 3. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значения корректируемого интервала QT представляет больше 500 мс и отличается от начального значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, больше чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф® следует прекратить навсегда.

Офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, в том числе увеит, ирит и окклюзию вены сетчатки. Следует осуществлять рутинный надзор пациентов на предмет появления офтальмологических реакций.

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов, которые получали препарат Зелбораф®, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешана кератоакантома(см. раздел "Побочные реакции"). Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата и повторять обследование во время лечения. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо удалить хирургическим путем, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами предоставления медицинской помощи. Контроль состояния кожи пациента необходимо проводить ежемесячно в течение заболевания и до 6 месяцев после лечения плоскоклеточной карциномы кожи. При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи рекомендовано продолжать лечение без коррекции дозы. Контроль за состоянием кожи пациента должен продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата Зелбораф® или к началу другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении любых изменений на коже необходимо сообщить об этом врачу.

Плоскоклеточная карцинома другой локализации

В клинических исследованиях применения вемурафенибу пациентам с меланомой не были зарегистрированные случаи некожной плоскоклеточной карциномы. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование председателя и шеи(как минимум визуальный обзор слизистой оболочки полости рта и пальпация лимфатических узлов) и повторять это обследование через каждые 3 месяцы во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцы.

Обзор анальной зоны и органов таза(у женщин) рекомендуется к и в конце лечения вемурафенибом или в случае клинических показаний к проведению обследования.

После прекращения приема препарата Зелбораф® обследования с целью выявления некожных плоскоклеточных карцином необходимо проводить в течение до 6 месяцев или к началу другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует корегувати соответственно стандартов клинической практики.

Новые очаги первичной меланомы

В клинических исследованиях сообщалось о случаях возникновения новых очагов первичной меланомы. Эти случаи лечили хирургическим удалением, и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводить, как это описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Через свой механизм действия вемурафениб может повлечь прогресс рака, связанного с мутациями гена RAS(см. раздел "Побочные реакции"). Необходимо тщательным образом взвесить преимущества и риски, прежде чем назначать вемурафениб пациентам с раком, связанным с мутацией гена RAS, в том числе в анамнезе.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у лиц, которые проходили терапию вемурафенибом. Необъяснимую боль в животе необходимо немедленно исследовать(включая, измерение уровней сывороточной амилазы и липазы). Необходимо тщательным образом контролировать пациентов потом нападению панкреатита перед повторным началом терапии вемурафенибом.

Поражение печенки

На фоне приема препарата Зелбораф® сообщали о поражении печенки, включая случаи тяжелого поражения печенки(см. раздел "Побочные реакции"). Перед началом приема препарата необходимо оценить уровень печеночных ферментов(трансаминаз и щелочной фосфатазы) и билирубина, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если есть клинические показания. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Почечная токсичность

При применении вемурафенибу сообщалось о почечной токсичности, которая варьировала от повышения уровня креатинина в сыворотке крови к острому интерстициальному нефриту и острому тубулярного некрозу. Уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед началом лечения и контролировать во время лечения за клиническими показаниями(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафенибу не нужна пациентам с печеночной недостаточностью. Пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести в связи с метастазами в печенку без гипербилирубинемии следует контролировать согласно общим рекомендациям. Получены лишь очень ограниченные даны относительно пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени экспозиция препарата может расти(см. раздел "Фармакокинетика"). В связи с этим рекомендуется тщательный контроль, особенно через несколько первых недель лечения, поскольку может наблюдаться кумуляция в течение нескольких недель. Кроме того, рекомендуется мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение трех первых месяцев.

Почечная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафенибу не нужна пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Получены лишь очень ограниченные даны относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(см. раздел "Фармакокинетика"). Вемурафеніб следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, при этом тщательным образом следить за их состоянием.

Фоточувствительность

У пациентов, которые получали препарат Зелбораф® в ходе клинических исследований, были зарегистрированные реакции фоточувствительности разной степени тяжести(см. раздел "Побочные реакции"). Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф® следует избегать пребывания на солнце. При пребывании на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства из УФА/УФВ фильтрами и бальзам для губ(солнцезащитный фактор ≥ 30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности ІІ степени(непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Контрактура Дюпюїтрена и подошвенный фасциальный фиброматоз

При применении вемурафенибу сообщали о развитии контрактуры Дюпюїтрена и подошвенного фасциального фиброматоза. Большинство случаев были легкой и средней степени, но сообщали также и о случаях тяжелой, инвалидизуючеи контрактурах Дюпюїтрена(см. раздел "Побочные реакции").

Лечение этих явлений заключается в снижении дозы препарата со временным прерыванием или прекращением лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние вемурафенибу на другие лекарственные средства

Вемурафеніб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые преимущественно метаболизуються CYP1A2, и уменьшать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые преимущественно метаболизуються CYP3A4, включая пероральные контрацептивы. К началу одновременного приложения из вемурафенибом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы лекарственных средств, которые преимущественно метаболизуються CYP1A2 и CYP3A4, в зависимости от их терапевтического окна(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения, если вемурафениб применять одновременно с варфарином.

Вемурафеніб может увеличивать экспозицию лекарственных средств в плазме крови, которые являются субстратами Р- gp. Следует проявлять осторожность, а также рассмотреть возможность снижения дозы та/або дополнительного мониторинга уровня лекарственных средств, которые являются субстратами Р- gp и имеют узкий терапевтический диапазон(например дигоксин, дабигатрану етексилат, алискирен), при одновременном применении вемурафенибу и этих лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Влияние других лекарственных средств на вемурафениб

На фармакокинетику вемурафенибу могут влиять лекарственные средства, какие ингибують или влияют на Р- gp(например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Если возможно, следует избегать одновременного применения сильных индукторов Р- gp, глюкуронизации, CYP3A4(например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного лечения с менее выраженным индукционным потенциалом для сохранения эффективности вемурафенибу.

Одновременное приложение из ипилимумабом

В исследовании фазы И сообщали о бессимптомном повышении уровня трансаминаз(АЛТ/АСТ > 5 × верхнего предела нормы) и билирубина(общий билирубин > 3 × верхнего предела нормы ) ІІІ степени при одновременном применении ипилимумабу(3 мг/кг) и вемурафенибу(960 мг дважды на сутки или 720 мг дважды на сутки). На основе этих предыдущих данных одновременное применение ипилимумабу и вемурфенибу не рекомендуется.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение по меньшей мере 6 месяцы после лечения.

Вемурафеніб может снижать эффективность гормональных контрацептивов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нет данных относительно применения вемурафенибу беременным женщинам.

В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата Зелбораф® для эмбрионов/плодов крыс не выявлено. В исследованиях на животных было выявлено, что вемурафениб проникает через плаценту. Препарат Зелбораф® следует назначать беременным женщинам, только если возможная польза для матери превышает риск для плода.

Неизвестно, или проникает вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата во время кормления груддю нельзя исключить риск неблагоприятного влияния на новорожденного/младенца. Решение о прекращении кормления груддю или прекращении приема препарата Зелбораф® должно основываться на результатах оценки пользы от кормления груддю для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Специальных исследований вемурафенибу относительно влияния на фертильность не проводились на животных. Однако в исследованиях токсичности многократных доз у крыс и собак не были выявлены гистопатологические изменения в репродуктивных органах.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вемурафеніб имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем с зрением, которые могут обусловить необходимость отказа от управления автотранспортом.

Способ применения и дозы

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема препарата Зелбораф® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидований метод исследования(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Рекомендованная доза вемурафенибу представляет 960 мг(4 таблетки по 240 мг) дважды на сутки; суточная доза - 1 920 мг. Вемурафеніб можно принимать вместе с едой или без еды, но следует избегать принимать последовательно обе дневных дозы натощак(см. раздел "Фармакокинетика").

Вемурафеніб предназначен для орального приложения. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой, не следует разжевывать или разламывать.

Длительность лечения

Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать к началу прогресса болезни или появления непринятых признаков токсичности(см. таблицы 2 и 3).

Пропущенные дозы

Если прием дежурной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддерживания режима дозирования дважды на сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен представлять не менее 4 часов. Не следует принимать обе дозы препарата одновременно.

Блюет

При возникновении блюющего после приема вемурафенибу не следует принимать дополнительную дозу препарата Зелбораф®, однако лечение следует продолжать по обычной схеме.

Коррекция дозы

Если появились побочные реакции или продлился интервал QTс, может быть нужным снижение дозы препарата, временное прекращение лечения та/або окончательное прекращение применения вемурафенибу(см. таблицы 2 и 3).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг дважды на сутки.

При плоскоклеточной карциноме кожи изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется.

Таблица 2. Коррекция дозы в соответствии со степенью тяжести побочных реакций

* Интенсивность клинических нежелательных явлений за Общей терминологией критериев нежелательных явлений версии 4,0(СТС-АЕ).

Зависимое от экспозиции удлинение интервала QT наблюдалось в неконтролируемом, открытом исследовании фазы ІІ у пациентов с метастатической меланомой, которые уже раньше получали лечение. Коррекция удлинения интервала QT может требовать специальных мероприятий контроля(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 3. Коррекция дозы в соответствии с удлинением интервала QT

Специальные рекомендации из дозирования

Пациенты пожилого возраста : пациентам возрастом ≥ 65 годы специальная коррекция дозы не нужна.

Нарушение функции почек : существуют ограниченные данные относительно применения препарата пациентам с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть исключен. Следует тщательным образом наблюдать за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки : существуют ограниченные данные относительно применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выводится через печенку, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная экспозиция, потому следует тщательным образом наблюдать за такими пациентами(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты неевропеоидной расы : безопасность и эффективность не установлена. Данные отсутствуют.

Деть.

Безопасность и эффективность вемурафенибу у детей до 18 лет не установлены. Имеются на данное время даны отмеченные в разделах "Побочные реакции" и "Фармакокинетика", однако никакие рекомендации относительно дозирования не могут быть предоставлено.

Передозировка

Специфического антидота, который можно было бы применять в случаях передозировки препаратом Зелбораф®, нет. В случае появления побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. Дозолімітуючими токсичными эффектами для вемурафенибу являются кожная сыпь с зудом и утомляемость. В клинических исследованиях вемурафенибу случаи передозировки не были зарегистрированы. В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение вемурафенибу и назначить пидтримуючу терапию.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями(> 30 %), о которых сообщалось при применении вемурафенибу, являются артралгия, слабость, сыпи, реакция фоточувствительности, тошнота, аллопеция и зуд. Очень часто сообщалось о плоскоклеточной карциноме кожи, лечение которой, как правило, было хирургическим.

Усиление токсичного действия ионизирующего излучения : при постмаркетинговом приложении наблюдали местную зажигательную реакцию в раньше облученному участку и сенсибилизация к излучению. Однако частота этой побочной реакции неизвестна, поскольку даны относительно лучевого лечения, включая информацию о дозе радиоактивного излучения, не собираются в рутинном порядке в спонтанных отчетах из безопасности.

Побочные реакции у пациентов с меланомой поданы за классами систем органов согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA и классифицированы за частотой и степенью тяжести таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в 468 пациентов в двух клинических исследованиях: рандомизировано открытое исследование фазы ІІІ с участием взрослых пациентов с нерезектабельной меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследование с одной группой фазы ІІ у пациентов с меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600, в которых по меньшей мере один курс предыдущей системной терапии был неэффективным. Кроме того, сообщалось о побочных реакциях, которые были получены из отчетов из безопасности всех клинических исследований и постмаркетинговых источников. Нижеследующие побочные реакции чаще всего наблюдали в клинических исследованиях фазы ІІ и ІІІ. Для оценки токсичности вемурафенибу использовались критерии NCI CTCAE, версия 4.0(общие критерии токсичности). В каждой группе побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, которые возникли у пациентов, которые получали лечение вемурафенибом в исследованиях II или III фазы, а также событии, информация о которых получена из отчетов из безопасности по данным всех исследований(1) и источников постмаркетингового применения препарата(2)

Инфекции и инвазия : часто - фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования(включая кисты и полипы) : очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи(d), себорейний кератоз, папиллома кожи; часто - базально-клеточная карцинома, новая первичная меланома(3); нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации(1) (3); редко - прогресс существующей хронической миеломоноцитарной лейкемии(2) (4), аденокарцинома поджелудочной железы(5).

Со стороны крови и лимфатической системы : нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, нарушение вкуса; часто - паралич седьмой пары черепно-мозговых нервов, головокружения; нечасто - периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения : часто - увеит; нечасто - окклюзия вены сетчатки.

Со стороны сосудов: нечасто - васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - кашель.

Нарушение со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, блюет, тошнота, запор; нечасто - панкреатит(2).

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : нечасто - поражение печенки(1) (2) (g).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макуло-папульозний сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, аллопеция, сухость кожи, солнечный ожог; часто - синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, панникулит(в т. ч. узловая эритема), фолликулярный кератоз; нечасто - токсичный эпидермальный некролиз(e), синдром Стівенса-Джонсона(f); редко - медикаментозная сыпь с эозинофилией и системным поражением(DRESS- синдром) (1) (2).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине; часто - артрит, контрактура Дюпюїтрена(1) (2); нечасто - подошвенный фасциальный фиброматоз(1) (2).

Со стороны почек и сечевидильной системы : редко - острый интерстициальный нефрит(1) (2) (h), острый тубулярний некроз(1) (2) (h).

Общие расстройства: очень часто - слабость, гипертермия, периферический отек, астения.

Исследование: очень часто - повышение уровня ГГТ(с); часто - повышение уровня АЛТ(с), повышения уровня щелочной фосфатазы(с), повышения уровня билирубина(с), снижения массы тела, удлинения интервала QT, повышения уровня креатинина в крови(1) (2) (h); нечасто - повышение уровня АСТ(с).

( 1) явления из отчетов из безопасности всех исследований.

( 2) явления из источников постмаркетингового приложения.

( 3) причинно-следственную связь между применением лекарственного средства и побочным явлением считают по меньшей мере возможной.

( 4) прогресс уже существующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией NRAS.

( 5) прогресс уже существующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией KRAS.

Отдельные побочные реакции

( с)Підвищення уровня печеночных ферментов. Приведенные изменения уровней печеночных ферментов наблюдали в клиническом исследовании фазы ІІІ касаются части пациентов, в которых состоялись изменения от начального уровня к степени III или IV, : очень часто - повышение уровня ГГТ; часто - повышение уровня АЛТ, повышения уровня щелочной фосфатазы, повышения уровня билирубина; нечасто - повышение уровня АСТ.

В III фазе клинических исследований наблюдали изменения уровней печеночных ферментов от начального к III или IV степеней тяжести, где уровень ГГТ повышался в 11,5 % больных, уровень щелочной фосфатазы - в 2,9% больных и уровень билирубина - в 1,9 % больных.

Не наблюдалось повышения уровня АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина до IV степени тяжести.

( g) Поражение печенки

На основе критериев лекарственно-индуктируемых поражений печенки, разработанных международной экспертной рабочей группой врачей и ученых, поражения печенки было определено одним из нижчевказаних параметров патологических изменений лабораторных показателей, :

· ≥ 5 × верхнего предела нормы(ВМН) АЛТ

· ≥ 2 × ВМН щелочной фосфатазы(если нет другой причины повышения уровня щелочной фосфотази)

· ≥ 3 × ВМН АЛТ с одновременным повышением концентрации билирубина > 2 × ВМН

( d) Плоскоклеточная карцинома кожи

Частота случаев появления плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, которые получали препарат Зелбораф® в разных исследованиях, представляла около 20 %. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненного в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования были классифицированы как кератоакантома или смешана кератоакантома(52 %). Среди новообразований, классифицированных как "другие"(43 %), преобладали доброкачественные поражения кожи(например, обычная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени к первому появлению представляла 7-8 недели. Приблизительно у 33 % пациентов, в которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени к повторному появлению плоскоклеточной карциномы кожи представляла 6 недели. В описанных случаях лечения плоскоклеточной карциномы кожи, как правило, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без коррекции дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Плоскоклеточная карцинома некожной локализации

У пациентов, привлеченных в клинические исследования применения вемурафенибу, наблюдали случаи плоскоклеточной карциномы, которые не были локализованы на коже. Действия относительно этой патологии описанные в разделе "Особенности применения".

Новая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о новой первичной меланоме. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости в коррекции дозы. Следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи(см. раздел "Особенности применения").

Усиление токсичного действия ионизирующего излучения

Сообщалось о случаях местной зажигательной реакции в раньше облученному участку, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз.

( e) Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, связанные с применением вемурафенибу. Среди серьезных реакций гиперчувствительности наблюдались синдром Стівенса-Джонсона, генерализуемого сыпь, озноб, эритема, гипотензия. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечения вемурафенибом следует отменить навсегда(см. раздел "Особенности применения").

( f) Реакции со стороны кожи

О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, которые получали вемурафениб, включая редко случаи синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечения вемурафенибом следует отменить навсегда.

Удлинение интервала QT

Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого субисследования интервала QT фазы II с участием 132 пациентов, которые получали препарат Зелбораф® в дозе 960 мг дважды на сутки(NP22657), выявил увеличение корректируемого интервала QT, что зависело от длительности приема препарата. Среднее увеличение корректируемого интервала QT после первого месяца приема препарата стабильно представляло от 12 до 15 мс, наиболее выражено среднее увеличение корректируемого интервала QT(15,1 мс; верхний предел 95 % доверительного интервала: 17,7 мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцы терапии(n =3D 90 пациенты). У двух пациентов(1,5 %) на фоне применения препарата абсолютное значение корректируемого интервала QT представляло больше 500 мс(степень ІІІ согласно Общим критериям токсичности нежелательных явлений), и только у одного пациента(0,8 %) увеличения корректируемого интервала QT сравнительно с начальным значением представляло больше 60 мс(см. раздел "Особенности применения").

( h) Острое поражение почек

При применении вемурафенибу сообщалось о случаях почечной токсичности, которая варьировала от повышения уровня креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза, некоторые из них наблюдались на фоне явлений дегидратации. Повышения уровня креатинина в сыворотке крови были преимущественно от легкой степени(>1-1,5 × ВМН) к умеренной степени(>1,5-3 × ВМН) и, соответственно наблюдений, имели оборотный характер(см. таблицу 4).

Taблиця 4. Изменения уровня креатинина от начального уровня в исследовании III фазы+

Taблиця 5: Случаи острого поражения почек в исследовании III фазы

Даны в процентах отображают случаи из общего количества пациентов, которые испытали влияние каждого лекарственного средства.

* Включает острое поражение почек, нарушения функции почек и лабораторные изменения, которые указывают на острое поражение почек.

Пациенты особенных групп

Пациенты пожилого возраста

В исследовании ІІІ фазы 94(28 %) из 336 пациентов из нерезектабельной или метастатической меланомой, которые получали лечение вемурафенибом, были возрастом ≥ 65 годы. Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы) имеют высшую вероятность развития побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и кардиальных расстройств.

Гендерная разница

В ходе клинических исследований вемурафенибу нижеозначенные побочные реакции ІІІ степени тяжести регистрировались чаще у женщин: сыпь, артралгия и фоточувствительность.

Деть.

Безопасность вемурафенибу у детей и подростков не установлена. В клинических исследованиях с шестью пациентами подросткового возраста новых сообщений из безопасности не было получено.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ºС в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Упаковка

8 таблетки в блистере, 7 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария

Препарат Зелбораф® продается по лицензии компании Плексікон Інк., США, компании группы Даічі Санкіо, Япония