Жевтана®

Инструкция по применению

ЖЕВТАНА®

(JEVTANA®)

Состав

действующее вещество: кабазитаксел;

1 флакон концентрата(1,5 мл) содержит: кабазитакселу(в виде кабазитакселу ацетонового сольвату) 60 мг;

1 мл концентрата содержит 40 мг кабазитакселу; после начального разведения всем объемом растворителя 1 мл раствора содержит 10 мг кабазитакселу;

вспомогательные вещества: полисорбат 80 DF RPR - 2, что содержит кислоту лимонную, моногидрат.

1 флакон растворителя(4,5 мл) содержит: этанол 96 %˗13 % (м/м), воду для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

концентрат: прозрачный маслянистый раствор от желтого к коричневато-желтому цвету;

растворитель: прозрачный бесцветный раствор практически без видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01CD04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Кабазитаксел - противоопухолевое средство, которое действует через разрушение системы микротрубочек в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует агрегации тубулина в микротрубочках, одновременно подавляя их дезагрегацию. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которой является торможение клеточных функций митозу и интерфазы.

Фармакодинамічний эффект. Кабазитаксел показал широкий спектр противоопухолевой активности относительно пересаженных мышам человеческих опухолей поздних стадий, включая человеческую глиобластому. Кабазитаксел активный в случае чувствительных к доцетакселу опухолям. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал активность относительно моделей опухолей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичний анализ популяции проводили с участием 170 пациенты, включая пациентов с поздними стадиями солидных опухолей(n =3D 69), метастатическим раком молочной железы(n =3D 34) и метастатическим раком предстательной железы(n =3D 67). Эти пациенты получали кабазитаксел в дозе от 10 до 30 мг/м2 1 раз в неделю или 1 раз на 3 недели.

Абсорбция. После внутривенного введения в течение 1 часа 25 мг/м2 кабазитакселу у пациентов из гормонорезистентним метастатическим раком предстательной железы(n =3D 67) Cmax представляла 226 нг/мл(коэффициент вариаций(КВ) : 107 %) и достигалась в конце одинчасовой инфузии(Tmax). Средняя AUC представляла 991 нг*год/мл(КВ: 34 %).

Значительных отклонений от пропорциональности доз при диапазоне дозирования от 10 до 30 мг/м2 у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей(n =3D 126) не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения(Vss) представлял 4870 л(2640 л/м2 для пациентов с медианным значением площади поверхности тела 1,84 м2) в стабильном состоянии.

In vitro связывания кабазитакселу с белками человеческой сыворотки крови представляло 89-92 % и не было насыщаемым к концентрации 50000 нг/мл, которая охватывает максимальную концентрацию, зафиксированную во время клинических исследований. Кабазитаксел связывается преимущественно с альбумином человеческой сыворотки крови(82 %) и липопротеидами(87,9 % для ЛВЩ, 69,8 % для ЛНЩ и 55,8 % для ЛДНЩ). In vitro соотношения концентраций в крови и плазме в человеческой крови колебалось от 0,9 до 0,99, указывая, что кабазитаксел был равномерно распределен между кровью и плазмой.

Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизуеться в печенке(>95 %), преимущественно с участием изоферменту CYO3A4(от 80 % до 90 %). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в человеческой плазме. В плазме было выявлено 7 метаболитив(включая 3 активных метаболити, полученные в итоге О-деметилювання), из которых один основной представляет 5 % введенного начального вещества. Около 20 метаболитив кабазитакселу выводятся с мочой и калом.

Исходя из данных in vitro исследований, кабазитаксел в клинически значимых концентрациях потенциально может делать пригничувальну действую на лекарственные средства, которые преимущественно являются субстратами CYP3A4. При этом отсутствует потенциальный риск притеснения лекарственных средств, которые являются субстратами других ферментов CYP(1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 и 2D6), так же, как и потенциальный риск индукции кабазитакселом препаратов, которые являются субстратами CYP1A, CYP2C9 и CYP3A. Кабазитаксел не ингибував in vitro большинство путей биотрансформации варфарину в 7-гидроксиварфарин, которая происходит с участием CYP2C9. Таким образом, не ожидается фармакокинетичной взаимодействию между кабазитакселом и варфарином in vivo. На кабазитаксел могут влиять мощные индукторы или ингибиторы CYP3A, поскольку кабазитаксел метаболизуеться преимущественно с участием CYP3A. преднизон или преднизолон, которые вводили по 10 мг 1 раз в сутки, не влияли на фармакокинетику кабазитакселу.

In vitro кабазитаксел не подавлял белку мультимедикаментозной резистентности(MRP [Multidrug - Resistent Protein]) : MRP1 и MRP2.

Кабазитаксел подавлял транспортировку Р-глікопротеїну(PgP) (дигоксин, винбластин) и белки резистентности рака молочной железы(BRCP [Breast - Cancer - Resistant - Proteins]) в концентрациях, которые по крайней мере в 38 разы превышали те, которые наблюдались в клинических условиях. Таким образом, риск взаимодействия с субстратами MRP, PgP и BCRP in vivo при дозе 25 мг/м2 являются маловероятными.

In vitro кабазитаксел не ингибував белки врачебной полирезистентности(Multidrag - Resistant Proteins - MRP) MRP1 и MRP2 или транспортер органических катионов(Organic Cation Transporter - OCT1). Кабазитаксел вызывал ингибування транспорту Р-глікопротеїну(PgP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности рака молочной железы(Breast Cancer Resistant Proteins - BCRP) (метотрексат) и полипептиду-транспортеру органических анионов ОАТР1В3(ССК8) при применении препарата в концентрациях, которые не меньше чем в 15 разы превышали те, которые используются в клинических условиях; в то же время препарат ингибував транспортировки ОАТР1В1(естрадиол- 17β-глюкуронид) при применении в концентрациях, что лишь в 5 разы превышали использованные в клинических условиях. Таким образом, риск in vivo взаимодействия с субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP и OATP1B3 является маловероятным при применении препарата в дозе 25 мг/м3. Риск взаимодействия с транспортным белком ОАТР1В1 возможен, особенно во время инфузии(длительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение. После одинчасовой внутривенной инфузии 25 мг/м2 [14C]-кабазитакселу около 80 % введенной дозы выводилось в течение 2 недель. Кабазитаксел выводится преимущественно с калом в виде численных метаболитив(76 % дозы); при этом выведение почками кабазитакселу и метаболитив представляет меньше чем 4 % дозы(2,3 % неизмененного лекарственного средства в моче).

Кабазитакселу свойственный высокий плазматический клиренс, который представляет 48,5 л/год(26,4 л/год/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м2), и длительный конечный период полувыведения, который представляет 95 часы.

Особенные популяции. Пожилой возраст. В популяции фармакокинетичного анализа в 70 пациентов в возрасте от 65 лет(57 пациенты в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациенты возрастом свыше 75 лет) не выявлено влиянию возраста на фармакокинетику кабазитакселу.

Деть. Беспечность и эффективность препарата Жевтана® для детей и подростков(в возрасте до 18 лет) не установлены.

Печеночная недостаточность. Кабазитаксел выводится из организма преимущественно за счет метаболизма в печенке.

Специальное исследование, в котором участвовали 43 онкопациенти с печеночной дисфункцией, продемонстрировало отсутствие влияния легкой(общее содержимое билирубина от >1 до ≤1,5 * ВМН или уровень АСТ >1,5 * ВМН) или умеренной(общее содержимое билирубина от >1,5 до ≤3,0 x ВМН) печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитакселу. Максимальная переносимая доза(МПД) препарата при этом представляла 20 и 15 мг/м2 соответственно.

У трех пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией(общее содержимое билирубина >3 ВМН) наблюдалось снижение клиренса препарата на 39 % сравнительно с таким у пациентов с легкой печеночной дисфункцией, которая свидетельствует о некотором влиянии тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитакселу. МПД кабазитакселу у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией не установлена.

Учитывая данные из беспечности и переносимости у пациентов с легкой печеночной дисфункцией дозу кабазитакселу следует уменьшать(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Препарат Жевтана® противопоказан для пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией(см. раздел "Противопоказания").

Почечная недостаточность. Кабазитаксел минимально выводится через почки(2,3 % от введенной дозы). Популяционный фармакокинетичний анализ, который был проведен среди 170 пациентов, в том числе 14 пациенты с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина в пределах от 30 до 50 мл/хв) и 59 пациенты с легким нарушением функции почек(клиренс креатинина в пределах от 50 до 80 мл/хв), показал, что легкое и умеренное нарушение функции почек не имело значимого влияния на фармакокинетику кабазитакселу. Это было подтверждено специальным сравнительным фармакокинетичним исследованием с участием пациентов с солидными злокачественными опухолями, в которых наблюдалась нормальная функция почек(8 пациенты), умеренная почечная дисфункция(8 пациенты) и тяжелая почечная дисфункция(9 пациенты) и которые получили несколько циклов кабазитакселу в виде разовых внутривенных инфузий в дозах до 25 мг/м2.

Оценивание риска для окружающей среды. Результаты исследований из оценивания риска для окружающей среды показали, что применение препарата Жевтана® не вызывает значительного риска для водной среды(см. раздел "Особенности применения", где приведена информация относительно утилизации неиспользованного препарата).

Клинические характеристики

Показание

В комбинации из преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов из гормонорезистентним метастатическим раком предстательной железы, которые раньше получали лечение по схеме с использованием доцетакселу.

Противопоказание

Реакции гиперчувствительности к кабазитакселу и к другим таксанив, любого из вспомогательных веществ или других лекарственных средств с содержимым полисорбату 80 в анамнезе.

- Количество нейтрофилов менее 1500/мм3.

- Тяжелая печеночная недостаточность(общее содержимое билирубина >3 * ВМН).

- Сопутствующая прививка вакциной против желтой лихорадки(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследованиях in vitro показали, что кабазитаксел метаболизуеться преимущественно с участием CYP3A(от 80 % до 90 %) и является ингибитором CYP3A.

Ингибиторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитакселу из кетоконазолом(дозирования последнего - 400 мг на сутки), который является мощным ингибитором CYP3A, приводит к снижению клиренса кабазитакселу на 20% и, соответственно, повышает на 17% AUC. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A(например кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) будет приводить к повышению концентрации кабазитакселу. Таким образом, нужно избегать одновременного назначения кабазитакселу с мощными ингибиторами CYP3A. Следует с осторожностью назначать кабазитаксел одновременно с ингибиторами CYP3A умеренной силы(см. раздел "Фармакологические свойства").

Одновременное применение препарата из апрепитатом, умеренным ингибитором CYP3A, не влияет на клиренс кабазитакселу.

Индукторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитакселу из рифампицином(дозирования последнего - 600 мг на сутки), который является мощным индуктором CYP3A, приводит к повышению клиренса кабазитакселу на 21% и, соответственно, снижает на 17% AUC. Одновременное применение препарата с мощными индукторами CYP3A(например фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом) будет приводить к снижению концентрации кабазитакселу. Таким образом, нужно избегать одновременного назначения кабазитакселу с мощными индукторами CYP3A(см. раздел "Фармакологические свойства"). Кроме того, пациентам также нужно воздержаться от приема препаратов зверобоя обычного.

ОАТР1В1. Было также доказано, что in vitro кабазитаксел ингибуе транспортные белки - органические анионные транспортные полипептиды ОАТР1В1. Существует риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1(например из статинами, валсартаном, репаглинидом), в частности во время инфузии(длительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии. Рекомендуется выдерживать 12-часовой интервал времени к инфузии и не менее 3 часов после окончания инфузии перед введением субстратов ОАТР1В1.

Вакцинации. Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен приемом химиотерапевтических препаратов, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Пациентам, которые принимают кабазитаксел, следует воздержаться от прививки живыми атенуйованими вакцинами. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть слабее.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности. Всем пациентам перед началом инфузии препарата Жевтана® следует проводить премедикацию(см. раздел "Способ применения и дозы").

Во время первой и второй инфузий за пациентами нужно тщательным образом наблюдать с целью выявление реакций гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности могут появляться в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Жевтана®, потому средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть наготове. Возможные тяжелые реакции, которые включают генерализуемое высыпание/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности нуждаются немедленного прекращения введения препарата Жевтана® и соответствующей терапии. Пациентам, которые имеют тяжелые реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить лечение препаратом Жевтана® (см. раздел "Противопоказания").

Притеснение костного мозга. Притеснение костного мозга проявляется как нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения(см. ниже).

Нейтропения. Пациентам, которые получают препарат Жевтана®, можно с профилактической целью принимать Г-КСФ в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии(ASCO) та/або действующих рекомендаций лечебного учреждения, чтобы уменьшить риск нейтропенических осложнений(фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции) или для их лечения.

Целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для пациентов с клиническими характеристиками, которые предопределяют принадлежность этих пациентов к группе высокого риска(возраст от 65 лет, плохой функциональный статус, предыдущие эпизоды фебрильной нейтропении, наличие обширных участков облучения в прошлом, плохой алиментарный статус или другие серьезные сопутствующие заболевания) и их повышенную склонность к возникновению осложнений в результате пролонгированной нейтропении. Доказано, что использование Г-КСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении.

Нейтропения - самая частая побочная реакция на прием препарата Жевтана® (см. раздел "Побочные реакции"). Обязательным является еженедельный контроль развернутого анализа крови в течение 1 цикла и перед каждым лечебным циклом, в случае необходимости дозу можно откорректировать. Необходимое снижение дозы в случае фебрильной нейтропении или длительной нейтропении, которые наблюдаются, невзирая на соответствующее лечение(см. раздел "Способ применения и дозы"). Возобновление лечения следует рассматривать только в случае возвращения количества нейтрофилов до уровня ≥1 500/мм3(см. раздел "Противопоказания").

Желудочно-кишечные расстройства. Такие симптомы как боли в животе и болезненность живота при пальпации, повышения температуры тела, стойкий запор, диарея как на фоне нейтропении, так и без нее могут быть ранними проявлениями серьезных реакций желудочно-кишечной токсичности, потому их следует своевременно обнаруживать и лечить. Может возникнуть необходимость временно отложить лечение кабазитакселом или отменить его.

Риск возникновения диареи, тошноты, блюет, дегидратации. Если у пациентов после введения препарата Жевтана® развивается диарея, можно применить обычные противодиарейные средства. Следует также принять соответствующие меры с целью регидратации пациентов. Диарея может возникать чаще у пациентов, которые раньше получали облучение абдоминально-тазового участка. Обезвоживание более частое наблюдается у пациентов старше 65 годы. Следует принять надлежащие меры для регидратации пациентов, а также для мониторинга и корректировки сывороточных уровней электролитов, в частности калию. При диарее ≥ ІІІ степени может быть необходимым отсрочки лечения или уменьшения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы"). Если у пациентов появляется тошнота или блюет, можно применить обычно употребляемые протиблювальни средства.

Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, которые получали лечение кабазитакселом, регистрировались случаи кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта(ЖКТ), кишечной непроходимости, колита, в том числе с летальными последствиями(см. раздел "Побочные реакции"). Рекомендовано соблюдать осторожность при лечении пациентов, в которых наблюдается наивысший риск развития желудочно-кишечных осложнений, : пациентов с нейтропенией, пациентов пожилого возраста, при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП), антитромбоцитарных средств или антикоагулянтов, а также пациентов с лучевой терапией органов малого таза в анамнезе или раньше перенесенными желудочно-кишечными поражениями, например, язвами или кровотечениями ЖКТ.

Периферическая нейропатия. У пациентов, которые принимали кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии - периферической сенсорной нейропатии(например парестезии, дизестезии) и периферической проворной нейропатии. Если у пациентов, которые принимают кабазитаксел, возникают такие симптомы нейропатии как боль, ощущение печиння, поколювання, онемения или общая слабость, то рекомендуется сообщить об этих симптомах врачу перед тем, как продолжать лечение. Врачи должны обследовать пациентов на наличие симптомов нейропатии или их усиления перед каждым циклом лечения. Лечение следует откладывать к уменьшению симптомов. В случае стойкой периферической нейропатии ≥ ІІ степени нужно уменьшить дозу кабазитакселу из 25 мг/м2 до 20 мг/м2(см. раздел "Способ применения и дозы").

Анемия. У пациентов, которые получали кабазитаксел, наблюдалась анемия(см. раздел "Побочные реакции"). Необходимо проверять уровень гемоглобина и гематокрита перед началом терапии кабазитакселом и в случае наличия у пациента признаков или симптомов анемии или потери крови. Для пациентов с уровнем гемоглобина <10 г/дл рекомендуется применять данное лекарственное средство с осторожностью и при наличии клинических показаний принять надлежащие меры.

Риск возникновения почечной недостаточности. Были сообщения о расстройствах со стороны почек в связи с сепсисом, выраженной дегидратацией, вызванной диареей, блюет и обструктивными заболеваниями мочевыводящих путей. Наблюдались случаи почечной недостаточности, включая случаи с летальным следствием. Если случаются расстройства со стороны почек, следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов.

На протяжении всего периода лечения кабазитакселом следует обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов. Больные должны немедленно сообщать о любых существенных изменениях суточного объема мочи. Перед началом лечения, при каждом анализе крови и каждый раз, когда пациент сообщает об изменении объема выделенной мочи, нужно измерять сывороточные уровни креатинина. Лечение кабазитакселом нужно прекратить в случае любого ухудшения функции почек к почечной недостаточности ≥ ІІІ степени за CTCAE(Общими терминологическими критериями оценки нежелательных явлений) 4.0.

Со стороны респираторной системы. Могут наблюдаться интерстициальная пневмония/пневмонит и интерстициальне заболевания легких, которые могут иметь летальное следствие(см. раздел "Побочные реакции").

В случае развития или усиления легочных симптомов следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. Прерывание лечения кабазитакселом рекомендуется к установлению диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента. Целесообразность возобновления лечения кабазитакселом нужно быть тщательным образом оценить.

Риск возникновения сердечных аритмий. Сообщалось о случаях сердечных аритмий, среди которых чаще всего наблюдались тахикардия и мигающая аритмия(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста(возрастом ≥ 65 годы) вероятность развития определенных побочных реакций, включая нейтропению и фебрильну нейтропению, может быть выше(см. раздел "Побочные реакции")

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Жевтана® противопоказан для пациентов с тяжелой дисфункцией печенки(общее содержимое билирубина >3 x ВМН) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика"). Необходимо уменьшить дозу препарата в случае легкой(общее содержимое билирубина от >1 до ≤1,5 x ВМН или уровень АСТ >1,5 * ВМН) дисфункции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Взаимодействия. Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к повышению плазменных концентраций кабазитакселу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными индукторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к снижению плазменных концентраций кабазитакселу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вспомогательные вещества. Флакон со смесью растворителя концентрата содержит 573,3 мг 96 % этанола, что эквивалентно 14 мл пива или 6 мл вина.

Вредно для лиц, которые страдают на алкогольную зависимость.

Следует учитывать при применении в группах высокого риска, в частности пациентам с заболеваниями печенки или больным эпилепсией.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Даны относительно применения кабазитакселу беременным женщинам отсутствуют. В ходе исследований на животных было показано наличие токсичного влияния на репродуктивную систему при применении препарата в дозах, токсичных для материнского организма, а также выявлено, что кабазитаксел проникает через плацентный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, при введении беременным женщинам кабазитаксел может обнаруживать вредное влияние на плод.

Не рекомендуется применять кабазитаксел в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют противозачаточные средства.

Кормление груддю. Имеются фармакокинетични даны, полученные в ходе исследований на животных, свидетельствуют об экскреции кабазитакселу и его метаболитив в молоко. Нельзя исключить риск для младенцев, которых находятся на грудном выкармливании. Кабазитаксел не следует применять в период кормления груддю.

Фертильность. В ходе исследований на животных было показано наличие влияния кабазитакселу на репродуктивную систему крыс и собак мужского пола. Таким образом, учитывая фармакологический эффект таксанив, их генотоксичний потенциал и тяжелые эффекты при взаимодействии лекарственных средств данного класса, который имеет влияние на фертильность в исследованиях на животных, невозможно исключить влияние на фертильность мужского пола у людей. Учитывая потенциальное влияние на мужские половые клетки и на вероятную экспозицию через семенную жидкость, мужчинам, которые получают лечение кабазитакселом, следует применять эффективные противозачаточные средства на протяжении всего периода лечения, а также рекомендуется продолжать их приложение в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитакселу. Принимая во внимание потенциальную экспозицию через семенную жидкость, мужчинам, которые получают лечение кабазитакселом, следует предотвращать контакт другого лица из еякулятом на протяжении всего периода лечения. Мужчинам, которым назначенное лечение кабазитакселом, рекомендуется обратиться за консультацией по поводу консервирования спермы к началу лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая данные из профиля беспечности, препарат Жевтана® может обнаруживать умеренное влияние на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку может повлечь повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами, если во время лечения у них наблюдаются эти побочные реакции.

Способ применения и дозы

Применение препарата Жевтана® возможно только в специализированных заведениях, где проводят лечение цитотоксическими препаратами, а его введения осуществляют исключительно под надзором врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Нужно обеспечить наличие средств и оборудования для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности, например артериальной гипотензии и бронхоспазма(см. раздел "Особенности применения").

Премедикация. Чтобы уменьшить риск реакций гиперчувствительности и их тяжесть, следует применять премедикацию, вводя внутривенно такие лекарственные препараты по крайней мере за 30 минуты перед каждым применением препарата Жевтана®:

- антигистаминные препараты(дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг, или эквивалент);

- кортикостероиды(дексаметазон 8 мг или эквивалент);

- антагонисты Н2-рецепторів(ранитидин или эквивалент) (см. раздел "Особенности применения").

В случае необходимости рекомендуется профилактическое пероральное или внутривенное введение протиблювальних средств.

На протяжении всего лечения следует обеспечить надлежащую гидратацию пациентов, чтобы предотвратить осложнением, в частности почечной недостаточности.

Дозирование. Рекомендованная доза препарата Жевтана® для взрослых представляет 25 мг/м2, которую вводить в виде одинчасовой внутривенной инфузии 1 раз на 3 недели у комбинации с пероральным приемом преднизону или преднизолона по 10 мг ежедневно на протяжении периода лечения препаратом.

Коррекция дозы. Дозирование следует изменить, если у пациента развиваются побочные реакции(см. таблицу 1).

Таблица 1

Рекомендованная коррекция доз при развитии побочных реакций у пациентов, которые получают препарат

Прекратить лечение препаратом Жевтана®, если у пациента продолжают наблюдаться любые из определенных реакций при дозе 20 мг/м2.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Кабазитаксел в значительной степени метаболизуеться в печенке. У пациентов с легкой дисфункцией печенки(общее содержимое билирубина превышает верхний предел нормы(ВМН) от >1 до ≤1,5 раза или уровень АСТ >1,5 * ВМН) необходимо уменьшить дозу кабазитакселу до 20 мг/м2. Применение кабазитакселу пациентам с легкой дисфункцией печенки требует осторожности и тщательного контроля показателей безопасности.

У пациентов с умеренной дисфункцией печенки(общее содержимое билирубина от >1,5 до ≤3,0 * ВМН) максимальная переносимая доза(МПД) препарата представляла 15 мг/м2. Если предусмотренное лечение препаратом у пациентов с умеренной дисфункцией печенки, доза кабазитакселу должна не превышать 15 мг/м2. Однако теперь доступные ограничены данные из эффективности лечения на фоне применения такой дозы препарата.

Кабазитаксел не позволяется применять пациентам с тяжелой дисфункцией печенки(общее содержимое билирубина > 3 * ВМН) (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек. Кабазитаксел минимально выводится через почки. У пациентов с нарушением функции почек, которые не нуждаются гемодиализа, корректировка дозы препарата не показана. У пациентов в терминальной стадии заболевания почек(клиренс креатинина(CLCR) < 15 мл/хв/1,73 м2), учитывая их состояние и ограниченный объем доступных данных, необходимо применять препарат с осторожностью и осуществлять тщательный контроль во время лечения(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации относительно специальной коррекции дозы препарата Жевтана® для пациентов пожилого возраста отсутствуют(см. также разделы "Побочные реакции", "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Одновременное применение лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые являются мощными индукторами или ингибиторами CYP3A(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть. Беспечность и эффективность применения препарата Жевтана® детям и подросткам не установлены.

Способ применения.

Меры предосторожностей, которых следует употребить перед манипуляциями с лекарственным средством или его введением. С препаратом Жевтана® должен работать только персонал, специально наученный работе с цитотоксическими средствами. Беременных работников не следует допускать к манипуляциям с ним. Особенные меры предосторожностей относительно манипуляций с препаратом Жевтана® описаны в подразделении "Особенные меры предосторожностей при утилизации и другие манипуляции с препаратом".

Инструкции из приготовления препарата и его введения поданы в подразделении "Особенные меры предосторожностей при утилизации и другие манипуляции с препаратом".

Особенные меры предосторожностей при утилизации и другие манипуляции с препаратом. Как и с любым другим противоопухолевым средством, следует быть осторожным во время работы и приготовления растворов Жевтана®, применять герметизирующие устройства, индивидуальное защитное снаряжение(например перчатки) и осуществлять подготовительные манипуляции. В случае контакта с кожей на любом этапе работы следует немедленно тщательным образом промыть ее водой с мылом. В случае попадания препарата на слизистые оболочки следует немедленно тщательным образом промыть их водой.

Любой неиспользованный препарат или остаточный материал следует утилизировать в соответствии с существующими требованиями.

Двухшаговый процесс растворения нужно проводить с соблюдением правил асептики при приготовлении раствора для инфузий.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий всегда следует разводить полным содержимым флакону с растворителем, который поставляется в комплекте, прежде чем добавлять препарат к инфузионному раствору.

Перед началом смешивания и разведения препарата внимательно и ПОЛНОСТЬЮ следует прочитать этот раздел. Для получения готового к применению раствора препарата Жевтана® необходимо выполнить его разведение в ДВА этапа. Следует придерживаться инструкций из приготовления раствора, нижеприведенных.

Примечание. И флакон с концентратом препарата Жевтана® 60 мг/1,5 мл(объем наполнения : 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл), и флакон с растворителем(объем наполнения : 5,67 мл) содержат излишки жидкостей, что необходимо для компенсации потери этих жидкостей в процессе приготовления раствора. Такой избыточный объем наполнения позволяет после добавления ВСЕГО содержимого флакона с растворителем, который поставляется в комплекте, получить раствор, который содержит 10 мг/мл кабазитакселу.

Для приготовления раствора для инфузий необходимо в асептических условиях выполнить разведение за два этапа согласно нижеприведенным указаниям.

Этап 1 Первое разведение концентрата для приготовления раствора для инфузий с помощью растворителя, который поставляется в комплекте

Этап 1 1 Флакон с концентратом и флакон с растворителем, который поставляется в комплекте, осматривают визуально Концентрированный раствор должен быть прозрачным

Этап 1.2. В асептических условиях с помощью шприца с иглой отобрать все содержимое флакона с растворителем, частично наклонив флакон.

Этап 1 3 Ввести весь объем растворителя в соответствующий флакон с концентратом При введении растворителя следует по возможности возвести к минимуму пенообразование Для этого растворитель следует вводить медленно, направляя струю на внутреннюю стенку флакона с концентратом После разведения полученный раствор содержит 10 мг/мл кабазитакселу

Этап 1 4 Вытянуть шприц с иглой и осторожно перемешать содержимое флакона, переворачивая его в руках к получению прозрачного однородного раствора Это может занять приблизительно 45 секунды

Этап 1 5 Раствору даты постоять около 5 минут, после чего следует убедиться, что он является однородным и прозрачным Пена может храниться даже после этого периода времени, это полностью нормально

Эта полученная смесь растворителя концентрата содержит 10 мг/мл кабазитакселу(по крайней мере 6 мл объема, который можно изъять). Сразу после этого(не позже чем через 1 час) необходимо выполнить второе разведение согласно указаниям раздела "Этап 2".

Для приготовления назначенной пациенту дозы может понадобиться больше чем один флакон смеси концентрата с растворителем.

Этап 2 Второе(финальное) разведение для получения готового к применению раствора для инфузий

Этап 2.1. В асептических условиях отобрать необходимое количество смеси концентрата с растворителем(10 мг/мл кабазитакселу) с помощью градуированного шприца с иглой. Например, для приготовления дозы 45 мг препарата Жевтана® понадобится 4,5 мл смеси концентрата с растворителем, подготовленной согласно указаниям раздела "Этап 1".

После приготовления предварительно разведенного раствора, как это описано в разделе "Этап 1", на стенках флакона может оставаться пена, потому при отбирании из него раствора желательно окунать иглу шприца глубоко в раствор.

Этап 2 2 Вводить препарат в стерильный инфузионный контейнер, который не содержит поливинилхлорида(ПВХ), в котором находится или 5 % раствор глюкозы для инфузий, или раствор хлорида натрия для инфузий 9 мг/мл(0,9 %) Концентрация раствора для инфузий должна представлять от 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл

Этап 2 3 Отделить шприц и перемешать содержимое инфузионного пакета или флакона, покачивая его в руках

Этап 2 4 Перед применением этого раствора для инфузий, как и всех парентеральных лекарственных средств, необходимо осмотреть его визуально Раствор, в котором был выявленный осадок, применять не следует

Каждый флакон концентрата содержит 60 мг кабазитакселу в 1,5 мл номинального объема(фактический объем наполнения : 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке препарата Жевтана® для того, чтобы компенсировать потерю жидкости в процессе приготовления премикса. Этот избыточный объем позволяет после разведения полным содержимым флакона с растворителем для препарата Жевтана®, что поставляется в комплекте, получить минимальный объем премикса, который изымается, 6 мл, в котором будет содержаться 10 мг/мл препарата Жевтана®, что отвечает заявленному количеству - 60 мг в одном флаконе.

Номинальный объем каждого флакона растворителя - 4,5 мл(фактический объем наполнения - 5,67 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке формы выпуска этого лекарственного средства, и этот избыточный объем позволяет после добавления всего содержимого флакона с растворителем к содержимому флакона с концентратом для приготовления раствора препарата Жевтана® получить премикс из концентрацию 10 мг/мл препарата Жевтана®.

Раствор для инфузий должен быть использован сразу. Однако при соблюдении условий хранения, описанных в разделе "Срок пригодности", раствор является пригодным к применению в течение еще некоторого периода времени. Перед применением готового раствора для инфузий, как и всех парентеральных лекарственных средств, необходимо осмотреть его визуально. Поскольку данный раствор является перенасыщенным, со временем он может кристаллизоваться. Такой раствор не пригоден к применению и должен быть утилизируемым.

Во время выполнения инфузии рекомендуется использовать встроенный фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм(какой также могут указывать как 0,2 мкм).

Не следует использовать инфузионные контейнеры, которые содержат ПВХ, или инфузионные системы, которые содержат полиуретан, для приготовления и введения препарата Жевтана®.

Не следует смешивать препарат Жевтана® с любыми другими лекарственными средствами, кроме отмеченных выше.

Весь неиспользованный объем лекарственного средства и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть.

Беспечность и эффективность препарата Жевтана® детям в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка

Известных антидотов к препарату Жевтана® нет. Ожидаемые осложнения передозировки могут включать обострение побочных реакций в виде притеснения костного мозга и желудочно-кишечных расстройств. В случае передозировки пациента следует госпитализировать в специализированный стационар и оставить под тщательным надзором. Как можно быстрее после выявления передозировки пациенту следует начать терапию с применением Г-КСФ. Необходимо также принять другие соответствующие симптоматические меры.

Побочные реакции

Короткое описание профиля безопасности.

Беспечность применения препарата Жевтана® в сочетании с преднизоном или преднизолоном оценивалась в 371 пациента из гормонорезистентним метастатическим раком предстательной железы, которые получали 25 мг/м2 препарата Жевтана® 1 раз на 3 недели в ходе рандомизированного открытого контролируемого исследования фазы ІІІ. Пациенты получили в среднем по 6 курсы препарата Жевтана®.

К самым частым(≥ 10 %) побочным реакциям всех степеней принадлежали анемия(97,3 %), лейкопения(95,7 %), нейтропения(93,5 %), тромбоцитопения(47,4 %) и диарея(46,6 %). Самыми частыми(≥ 5 %) побочными реакциями ≥ ІІІ степени в группе пациентов, которые принимали препарат Жевтана®, были нейтропения(81,7 %), лейкопения(68,2 %), анемия(10,5 %), фебрильна нейтропения(7,5 %), диарея(6,2 %).

68 пациенты(18,3 %), которые принимали препарат Жевтана®, прекратили лечение через побочные реакции. Самой частой побочной реакцией, которая привела к прекращению приема препарата Жевтана®, была нейтропения.

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные реакции поданы в таблице 2 в соответствии с классами систем органов MedDRA и частоты их возникновения. Выраженность побочных реакций определялась согласно CTCAE 4,0(степень ≥ ІІІ =3D G≥ 3). Частоту определенно таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 − <1/10), нечасто(≥ 1/1000 − <1/100), редкие(≥ 1/10000 − <1/1000), очень редкие(<1/10000), неизвестно(невозможно определить, исходя из доступных данных).

Таблица 2

Зафиксированные побочные реакции и нарушения со стороны крови при применении препарата Жевтана® в комбинации из преднизоном или преднизолоном в исследовании TROPIC(n=3D371)

a По результатам оценки лабораторных показателей.

* См. детальное описание ниже.

Нейтропения и сопутствующие клинические проявления. Частота нейтропении ≥ ІІІ степени на основе лабораторных данных представляла 81,7 %. Частота побочных реакций нейтропении с клиническими проявлениями и фебрильной нейтропении представляла соответственно 21,3 % и 7,5 %. Нейтропения была самой частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению приема лекарственного средства(2,4 %). Нейтропенические осложнения включали нейтропенические инфекции(0,5 %), нейтропенический сепсис(0,8 %) и септический шок(1,1 %), которые в некоторых случаях приводили к летальным последствиям. Доказано, что применение гранулоцитарного колониестимулюючего фактора(Г-КСФ) уменьшает частоту и тяжесть нейтропении(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Расстройства со стороны сердца и аритмии. Среди расстройств со стороны сердца у пациентов, которые принимали кабазитаксел, чаще наблюдались случаи всех степеней тяжести. Из этих случаев в 6 пациентов(1,6 %) возникали сердечные аритмии ≥ ІІІ степени. Частота тахикардии в группе лечения кабазитакселом представляла 1,6 %, при этом не зарегистрировано ни одного случая тахикардии ≥ ІІІ степени. Частота возникновения мигающей аритмии в группе лечения кабазитакселом представляла 1,1 %. В группе лечения кабазитакселом чаще наблюдались случаи сердечной недостаточности, при этом о сроке развития этого осложнения сообщалось у 2 пациентов(0,5 %). Один пациент в группе кабазитакселу умер через сердечную недостаточность. Сообщалось о летальной фибрилляции желудочков в одного пациента(0,3 %) и остановку сердца у 2 пациентов(0,5 %). Ни один из случаев не был отнесен врачом-исследователем к таким, которые связаны с приемом кабазитакселу.

Другие отклонения от нормы лабораторных показателей. Частота анемии ≥ ІІІ степени, повышения уровней АСТ, АЛТ и билирубину, исходя из анализа отклонений от нормы лабораторных показателей, представляли соответственно 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % и 0,6 %.

Желудочно-кишечные расстройства. Сообщалось о случаях развития колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита. Также наблюдались случаи развития желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, паралитической и механической кишечной непроходимости(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны респираторной системы. Были зарегистрированные случаи интерстициальной пневмонии/пневмонита и интерстициального заболевания легких, которые могут иметь летальное следствие, частота возникновения неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Деть(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты пожилого возраста. Из 371 пациента, которые принимали препарат Жевтана® в ходе исследования рака предстательной железы, век 240 пациенты был 65 годы и старше, включая 70 пациентов возрастом старше 75 годы.

Сообщения о нижеозначенных побочных реакциях были на 5% и больше более частыми среди пациентов возрастом старше65 лет сравнительно с младшими пациентами: повышенная утомляемость(40,4 % сравнительно с 29,8 %), нейтропения(24,2 % сравнительно с 17,6 %), астения(23,8 % сравнительно с 14,5 %), гипертермия(14,6 % сравнительно с 7,6 %), головокружение(10,0 % сравнительно с 4,6 %), инфекции мочевыводящих путей(9,6 % сравнительно с 3,1 %) и дегидратация(6,7 % сравнительно с 1,5 %).

У пациентов возрастом ≥ 65 годы сравнительно с младшими пациентами была выше частота таких побочных реакций за степенью тяжести ≥ ІІІ : нейтропения, определенная на основе отклонения от нормы лабораторных показателей(86,3 % сравнительно с 73,3 %), нейтропения с клиническими проявлениями(23,8 % сравнительно с 16,8 %) и фебрильна нейтропения(8,3 % сравнительно с 6,1 %) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Срок пригодности

Нераспакованные флаконы - 3 годы.

После открытия. Флаконы с концентратом и растворителем следует использовать немедленно после открытия. Если препарат не использовали сразу же после открытия, то ответственность за длительность и условия хранения открытых флаконов несет пользователь.

После начального разведения концентрата растворителем. Показано, что раствор после начального разведения оставался химически и физически стабильным в течение 1 часа при условии хранения при температуре окружающей среды 15-30 °C. С точки зрения микробиологии разведенный растворителем концентрат следует использовать немедленно. Если его не использовали немедленно после приготовления, то ответственность за длительность и условия хранения несет пользователь. Обычно разведенный растворителем концентрат можно хранить в течение не больше 24 часов при температуре +2-+8 °C, кроме случаев, когда разведение происходило в контролируемых и валидованих асептических условиях.

После окончательного разведения в пакете/флаконе для инфузий. Показано, что инфузионный раствор оставался химически и физически стабильным на протяжении 8 часов(включая 1 час инфузии) при условии хранения при температуре окружающей среды и на протяжении 48 часов при хранении инфузионного раствора охлажденным.

С точки зрения микробиологии инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если инфузионный раствор не использовали немедленно после приготовления, то ответственность за длительность и условия хранения несет пользователь. Обычно инфузионный раствор можно хранить в течение не больше 24 часов при температуре +2-+8 °C, кроме случаев, когда разведение происходило в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Не замораживать.

Условия хранения после разведения - см. раздел "Срок пригодности".

Несовместимость. Всегда следует разбавлять препарат Жевтана® предоставленным в комплекте растворителем перед добавлением его к инфузионному раствору. Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе "Особенности применения".

Не использовать поливинилхлоридные инфузионные контейнеры и полиуретановые инфузионные наборы для приготовления и введения инфузионного раствора.

Упаковка.

По 1,5 мл концентрата в флаконе из прозрачного стекла с серой хлорбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа "flip-off" свитло-зеленого цвета.

По 4,5 мл растворителя в флаконе из прозрачного стекла с серой хлорбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с бесцветной пластиковой крышкой типа "flip-off"; по 1 флакону концентрата и 1 флакону растворителя в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Індустріпарк Хьохст-Брюнінгштрассе 50, Н500, Н590, Н600, Н785, Н790

Франкфурт-на-Майні, Гессен, 65926, Германия

Заявитель

ООО "Санофі-Авентіс Украина", Украина.