Аллопуринол Сандоз®

Инструкция по применению

АЛЛОПУРИНОЛ САНДОЗ®

(ALLOPURINOL SANDOZ®)

Состав

действующее вещество: аллопуринол;

1 таблетка содержит аллопуринолу 100 мг или 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза порошкообразна, повидон, макрогол 4000, кросповидон, тальк, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг - белые круглые, двояковыпуклые таблетки с черточкой с одной стороны;

таблетки по 300 мг - белые или почти белые вытянутые, двояковыпуклые таблетки с черточкой из двух сторон и невредимой поверхностью.

Фармакотерапевтична группа.

Препараты, которые подавляют образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Аллопуринол и его основной метаболит оксипуринол нарушают синтез мочевой кислоты, имеют уростатични свойства, которые базируются преимущественно на способности подавлять фермент ксантиноксидазу, что катализирует окисает гипоксантина к ксантину и ксантину к мочевой кислоте, которая приводит к уменьшению концентрации мочевой кислоты и способствует растворению уратов.

Фармакокинетика.

Аллопуринол быстро всасывается в верхних отделах пищеварительного тракта. После перорального приложения аллопуринол оказывается в плазме крови через 30-60 минуты. Биодоступность препарата представляет 67-90 %.

Пиковые концентрации аллопуринола и его метаболиту оксипуринолу в плазме крови достигаются соответственно через 1,5 часы и через 3-5 часы после приема. Аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови. Объем его распределения представляет приблизительно 1,3 л/кг.

Аллопуринол быстро(период полувыведения из плазмы крови представляет 1-2 часы) окиснюеться через ксантиноксидазу и альдегидоксидазу к оксипуринолу, который также является мощным ингибитором ксантиноксидази, однако период полувыведения метаболиту может длиться от 13 до 30 часов. С учетом длительного периода полувыведения оксипуринолу в начале терапии может иметь место его постепенное накопление к достижению равновесной концентрации в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек средняя концентрация оксипуринолу в плазме крови обычно представляет 5-10 мг/л после приема одноразовой дозы 300 мг аллопуринола.

Аллопуринол выводится главным образом почками, причем менее 10 % препарата выводится в неизмененном состоянии. Приблизительно 20 % аллопуринолу выводится с калом. Оксипуринол выводится с мочой в неизмененном состоянии потом тубулярной реабсорбции.

Нарушение функции почек приводит к удлинению периода полувыведения оксипуринолу, потому пациентам с почечной недостаточностью необходимо придерживаться рекомендаций относительно дозирования.

Клинические характеристики

Показание

Лечение заболеваний, вызванных повышением уровня мочевой кислоты в крови и образованием уратних/оксалатных камней(например, подагра, острая уратна нефропатия и уратна мочекаменная болезнь), а также для лечения злокачественных новообразований, которые потенциально приводят к обострению всех форм гиперурикемии, а именно при разных гемобластозах(остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме), уратний нефропатии, которая возникла в результате лечения лейкемии.

Врожденная ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша-Ніхана(частичный или полный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферази) и дефицит аденин-фосфорибозилтрансферази.

Лечение заболеваний, вызванных недостаточной активностью аденин-фосфорибозилтрансферази и образованием 2,8-дигидроксиаденинових каменив в почках.

Лечение заболеваний, вызванных образованием смешанных кальций-оксалатних каменив в почках при гиперурикозурии, которые не контролируются диетой.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к аллопуринолу или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

6-Меркаптопурин и азатиоприн. При одновременном приеме аллопуринола из 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует снижать до 25 %, поскольку метаболизм этих препаратов замедляется в связи с ингибуванням ксантиноксидази, а их эффект пролонгируется.

Відарабін(аденину арабинозид). При одновременном применении аллопуринола из видарабином пролонгируется период полувыведения последнего из плазмы крови, потому эту комбинацию следует применять с осторожностью для избежания возможного усиления токсичных эффектов.

Салицилаты и препараты, которые способствуют выведению мочевой кислоты. Эффективность аллопуринола может снижаться при совместимом приложении с препаратами, которые способны выводить мочевую кислоту(сульфинпиразоном, пробенецидом, бензбромароном или салицилатами).

Оксипуринол, основной метаболит аллопуринолу, с самостоятельной терапевтической активностью, выводится почками подобно выведению солей мочевой кислоты. Соответственно препараты, которые способствуют выведению мочевой кислоты, такие как пробенецид или салицилаты, в больших дозах могут убыстрять экскрецию оксипуринолу. Вследствие этого возможное снижение терапевтической активности аллопуринола, однако значимость этого фактора нуждается оценки в каждом отдельном случае.

Аллопуринол замедляет выведение пробенециду.

Хлорпропамид. При нарушении функции почек, особенно при одновременном приложении с аллопуринолом, может пролонгироваться гипогликемический эффект хлорпропамиду, что нуждается снижения дозы.

Антикоагулянты(производные кумарина). Может усилиться эффект варфарину и других антикоагулянтов - производных кумарина, потому нужен более частый контроль коагуляции крови, а также снижение дозы антикоагулянтов.

Фенитоин. Аллопуринол может подавлять метаболизм фенитоину в печенке, однако клиническое значение этого взаимодействия не доказано.

Теофиллин, кофеин. В высоких дозах аллопуринол ингибуе метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофиллина, кофеина. В начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы необходимо контролировать уровни теофиллина в плазме крови.

Ампициллин/амоксицилин. При одновременном применении аллопуринола с ампициллином или амоксицилином есть достоверность возникновения кожных аллергических реакций(екзантема), потому пациентам, которые принимают аллопуринол, следует применять другие антибиотики.

Цитостатики. При применении аллопуринола с цитостатиками(циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин) наблюдалось усиленное подавление функции костного мозга, потому у таких пациентов показатели крови следует контролировать через короткие интервалы времени.

Циклоспорин. При применении с аллопуринолом может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови и увеличиваться его токсичность.

Диданозин. Не рекомендуется одновременное приложение с аллопуринолом, поскольку наблюдалось почти двойное увеличение Cmax и показателей AUC для диданозину.

Каптоприл. Одновременное применение аллопуринола и каптоприлу может повысить риск кожных реакций, особенно при хронических заболеваниях почек.

Диуретики.

Одновременное применение аллопуринола и фуросемида может повысить концентрацию уратов и оксипуринолу в плазме крови. Сообщалось о повышенном риске возникновения гиперчувствительности при применении аллопуринола с диуретиками, в частности из тиазидами, особенно при нарушении функции почек.

Ингибиторы АПФ.

Сообщалось о повышенном риске возникновения гиперчувствительности при применении аллопуринола с ингибиторами АПФ, особенно при нарушении функции почек.

Гидроксид алюминия.

При одновременном приложении с гидроксидом алюминия эффект аллопуринола может ослабляться. Между приемом обоих лекарственных средств следует придерживаться интервала не менее 3 часов.

Особенности применения

При появлении реакций гиперчувствительности(известен как DRESS- синдром), включая синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, макулопапулезну екзантему, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать его повторно. Кортикостероиды могут помочь в преодолении кожных реакций гиперчувствительности.

Наличие у пациентов, которые лечатся аллопуринолом, алели HLA - B*5801(генетический маркер) ассоциируется с риском развития реакций гиперчувствительности. Частота присутствия этого генетического маркера в разных этнических группах значительно отличается(он имеется у 20 % этнической группы Китая, ханьцив, в 8-15 % тайцив, у 12 % населения Кореи, у 1-2 % японцев и представителей европеоидной расы). Если известно, что пациент имеет алель HLA - B*5801, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только тогда, когда ожидаемая польза от лечения преобладает возможные риски.

Такие пациенты должны быть проинформированы о необходимости прекращения лечения при появлении первых симптомов синдрома гиперчувствительности.

Аллопуринол не рекомендуется применять, если уровень мочевой кислоты в плазме крови ниже 535 мкмоль/л(9 мг/100 мл), при соблюдении рекомендаций относительно диеты и отсутствия поражения почек. Не употреблять продукты с высоким содержанием пурина(например, субпродукты: почки, мозг, печенка, сердце и язык; мясные навары и алкоголь, особенно пиво).

При возникновении реакций повышенной чувствительности(например, экземы) применения аллопуринола следует немедленно прекратить.

При нарушении функции почек и печенки или ранее установленных нарушениях гемопоэза нужен особенно тщательный надзор врача. Для пациентов с нарушениями функции почек или печенки необходимо учитывать соответствующие рекомендации относительно доз. Пациентам, которые страдают на артериальную гипертензию или сердечную недостаточность и получают ингибиторы АПФ или диуретики, следует с особенной осторожностью применять аллопуринол.

При лечении подагры и мочекаменной болезни объем мочи, которая выделяется, должен быть не менее 2 л на сутки.

Для предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови или мочи, которая может происходить при радиотерапии или химиотерапии новообразований, а также при синдроме Леша-Ніхана, кроме применения аллопуринола следует принимать большое количество жидкости для поддержания достаточного диуреза. Кроме того, для улучшения выведения мочевой кислоты можно делать пидлужування мочи, которая приводит к растворению уратов/мочевой кислоты.

Если уратна нефропатия или другие патологические изменения уже повлекли нарушение функции почек, дозу следует откорректировать согласно показателям функции почек.

При наличии нападений острой подагры лечения аллопуринолом не следует начинать к их полному исчезновению. В начале лечения аллопуринолом острые нападения подагры могут усиливаться в результате мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому в течение первых 4 недель лечения необходимо одновременное применение аналгетиков или колхицина.

При наличии в почечных мисках больших камней мочевой кислоты нельзя исключать, что при лечении аллопуринолом часть камней может раствориться и попасть в мочевой пузырь, который может в дальнейшем повлечь закупорку мочеточника.

При длительной терапии аллопуринолом у пациентов(5,8 %) наблюдались расстройства функции щитовидной железы, а именно увеличение количества тиреотропного гормона(ТТГ) (>5,5 µIU/ml). Необходимая осторожность при применении аллопуринола пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет достаточных данных относительно применения аллопуринола в период беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пурина, а потенциальный риск для человека неизвестен, аллопуринол не рекомендуется применять в период беременности.

Аллопуринол проникает в грудное молоко, потому препарат не следует принимать в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

До выяснения индивидуальной реакции на аллопуринол необходимо быть осторожными при управлении автотранспортом или другими механизмами через возможность возникновения головокружения, сонливости и атаксии.

Способ применения и дозы

Взрослые. Суточная доза определяется индивидуально в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Для уменьшения риску возникновения побочных реакций лечения следует начинать с приема 100 мг аллопуринола 1 раз в сутки и повышать дозирование только в случае, если уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижается недостаточно.

Рекомендуются следующие режимы дозирования :

при легких состояниях - от 100 мг до 200 мг на сутки;

при умеренно тяжелых состояниях - от 300 мг до 600 мг на сутки;

при тяжелых состояниях: от 700 мг до 900 мг на сутки.

При расчете дозы препарата на массу тела пациента применять дозы 2-10 мг/кг массы тела на сутки.

Деть. Детям в возрасте от 15 лет суточная доза аллопуринола представляет 10-20 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза - 400 мг. Детям редко назначают аллопуринол, за исключением злокачественных состояний(особенно лейкозив) и некоторых ферментных нарушений, таких как синдром Леша-Ніхана.

Пациенты пожилого возраста. Из-за отсутствия специальных данных относительно применения аллопуринола этой категории пациентов рекомендуется использовать самые низкие терапевтически обоснованные дозы. Следует учитывать возможность нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку аллопуринол и его метаболити выводятся почками, при нарушении их функции возможная передозировка, если доза не была подобрана должным образом.

При тяжелом нарушении функции почек максимальная суточная доза представляет 100 мг. Возможное применение одноразовой дозы по 100 мг с интервалом более суток(каждые 2-3 дни).

При необходимости повышения дозы следует контролировать сывороточный уровень оксипуринолу, который не должен превышать 15,2 мкг/мл.

При гемодиализе после каждого сеанса(2-3 разы на неделю) применять 300-400 мг аллопуринола.

Необходимо проводить мониторинг концентрации уратов в сыворотке крови и уровень мочевой кислоты в моче в отмеченные промежутки времени для корректировки дозы аллопуринола.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Пациентам с нарушением функции печенки следует назначать низшие дозы. В начале лечения рекомендуется осуществлять периодический контроль показателей функциональных проб печенки.

Таблетку по 300 мг не следует назначать этим пациентам через высокое содержание действующего вещества.

Таблетки следует принимать после еды, не розжовуючи, вместе с большим количеством жидкости.

Длительность лечения зависит от течения основного заболевания. С целью предупреждения образования оксалатных и уратних камней и при первичной гиперурикемии и подагре в большинстве случаев необходимое применение долговременной терапии. При вторичной гиперурикемии рекомендуется проведение краткосрочного лечения в соответствии с длительностью повышения уровня мочевой кислоты.

Деть.

Деть в возрасте от 15 лет. Детям редко назначают аллопуринол, за исключением злокачественных состояний(особенно лейкозив) и некоторых ферментных нарушений, таких как синдром Леша-Ніхана.

Передозировка

Симптомы. После приема одноразовой дозы 20 г у одного пациента наблюдались такие симптомы как тошнота, блюет, диарея и головокружение. У другого пациента доза 22,5 г аллопуринола не повлекла нежелательных эффектов. После длительного приема 200-400 мг аллопуринола на сутки пациентами с нарушениями функции почек описаны тяжелые симптомы интоксикации(кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострение почечной недостаточности). При передозировке аллопуринолом существенно подавляется активность ксантиноксидази, однако только в случае одновременного приложения из 6-меркаптопурином и азатиоприном действие препарата сопровождается значительным косвенным действием.

При подозрении на передозировку, особенно при одновременном приеме 6-меркаптопурину и азатиоприну, можно промыть желудок, вызывать блюет или принять активированный уголь и фосфат натрия, если после приема препарата прошло не больше 1 часа.

Лечение. Терапия симптоматическая. В случае необходимости - гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции

Оценка нежелательных эффектов базируется на информации об их частоте: очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100, < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко распространенные(< 1/10000), не установленные(нельзя оценить из доступных данных).

В начале лечения аллопуринолом могут возникать реактивные нападения подагры.

Проявления побочных реакций чаще всего при наличии почечной та/або печеночной недостаточности или при одновременном приложении с ампициллином или амоксицилином.

Со стороны системы крови : редко распространены - тяжелое повреждение костного мозга(тромбоцитопенія1, агранулоцитоз1, апластична анемія1), особенно у пациентов с почечной недостаточностью; очень редко распространены - изменения показателей крови(лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитоз и эозинофилия), истинная эритроцитарная аплазия .

Со стороны иммунной системы: редко распространены - реакции гиперчувствительности замедленного типу2, что сопровождаются лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфадонопатиею, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, отклонением от нормы показателей функциональных проб печенки(оборотное повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы); острый холангит и ксантиновые камни; очень редко распространены - анафилактический шок, ангиоимунобластна Т-клітинна лімфома3.

Со стороны пищеварительного тракта: редко распространены - нудота4, блювання4, диарея; очень редко распространены - гематемезис, стеаторея, стоматит, нарушение опорожнения.

Со стороны печенки: редко распространены - нарушение функции печінки5 от асимптоматичного повышения показателей функции печенки до гепатита (включая некроз печенки и грануломатозний гепатит) 5.

Со стороны кожи: очень редко распространены - высыпание, включая синдром Стівенса-Джонсона(ССД) /токсичный эпидермальный некролиз(ТЕН) 6; аллопеция, фурункулез, отек Квінке7, обесцвечение волос, дерматит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень редко распространены - стенокардия.

Со стороны нервной системы: очень редко распространены - атаксия, периферический неврит, нарушение вкусовых ощущений, запятая, головная боль, нейропатия, паралич, головокружение, сонливость, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко распространены - брадикардия, артериальная гипертензия.

Метаболические нарушения: очень редко распространены - сахарный диабет, гиперлипидемия.

Со стороны психики: очень редко распространены - депрессия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко распространены - гинекомастия, импотенция, бесплодие.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко распространены - гематурия, уремия, азотемия.

Со стороны органов зрения : очень редко распространены - катаракта, дегенерация сетчатки, нарушения зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко распространены - мышечная боль.

Общие нарушения: очень редко распространены - общее недомогание, астения, отеки, пірексія8.

Со стороны органов слуха : головокружение.

Исследование: повышение уровня ТТГ в крови.

_______________________

1 Очень редко сообщалось о возникновении тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластичной анемии, особенно у лиц с нарушениями функции почек та/або печенки, которая нуждается более тщательного внимания к таким пациентам.

2 Реакции гиперчувствительности замедленного типа(известны как DRESS- синдром) с лихорадкой, сыпями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, еозинофильной гепатомегалией, нарушением функции печенки, включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков, могут возникать в разных комбинациях. Также могут быть поражены другие органы(например, печенка, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард и толстая кишка). Если возникают такие реакции, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать его повторно. При возникновении реакций гиперчувствительности, включая ССД/ТЕН, не следует назначать повторно аллопуринол. Для преодоления кожных реакций гиперчувствительности можно использовать кортикостероиды. При возникновении генерализуемых реакций гиперчувствительности обычно имеются почечные та/або печеночные расстройства, особенно в случае летальных случаев.

3 Сообщалось очень редко об ангиоимунобластну Т-клітинну лимфому после биопсии генерализуемой лимфаденопатии. Это заболевание оказалось обратным при отмене аллопуринола.

4 В ранних клинических исследованиях сообщалось о тошноте и блюет при лечении аллопуринолом. Этой проблемы можно избежать, принимая аллопуринол после еды.

5 Сообщалось о дисфункции печенки без возникновения генерализуемой реакции гиперчувствительности.

6 Кожные реакции являются самыми распространенными и могут возникать в любое время при лечении. Эти реакции могут проявляться в виде пурпуроподибного, макулопапулезного, скваматозного или ексфолиативного высыпание(ССД/ТЕН). Наибольший риск возникновения ССД/ТЕН или других серьезных реакций гиперчувствительности существует в первые недели лечения. Ранняя диагностика и немедленное прекращение применения любого подозреваемого препарата позволяет избежать более серьезных наслидкив. Если такие реакции возникают, аллопуринол следует немедленно отменить. После возобновления применения аллопуринола лечения желательно начинать с небольшой дозе(например, 50 мг/сутки) и постепенно ее повышать. Показано, что алель HLA - B*5801 связана с риском развития реакций гиперчувствительности и возникновения ССД/ТЕН при применении аллопуринола. Однако использования генотипування как средства скрининга для принятия решения относительно лечения аллопуринолом не установлено. Если при лечении аллопуринолом сыпи возникают повторно, препарат следует немедленно отменить, поскольку может развиться более серьезная гиперчувствительность. Если развития ССД/ТЕН или других серьезных реакций гиперчувствительности нельзя исключить, не нужно повторно применять аллопуринол, поскольку это может привести к серьезным или даже летальным реакциям. Клинический диагноз ССД/ТЕН остается основным для принятия решений. Если такие реакции возникают во время лечения, то применение аллопуринола следует немедленно прекратить.

7 Сообщалось о возникновении ангионевротического отека из/без признаков и симптомов генерализуемой реакции гиперчувствительности.

8 Сообщалось о возникновении лихорадки из/без признаков и симптомов генерализуемой реакции гиперчувствительности.

9 Выявление повышенного уровня ТТГ в соответствующих исследованиях не свидетельствует о любом влиянии на уровень свободного Т4, или этот уровень ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 5(10 ´ 5) блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Салютас Фарма ГмбХ, Германия/Salutas Pharma GmbH, Germany(разрешение на выпуск серии).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179 Барлебен, Германия/

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.

Или

Производитель

Лек Фармацевтическая компания д.д./ Lek Pharmaceuticals d.d. (разрешение на выпуск серии).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Трімліні, 2Д, 9220 Лендава, Словения/

Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.