Естрожель

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕСТРОЖЕЛЬ

(OESTROGEL)

Состав:

действующее вещество: эстрадиол(estradiol);

1 г геля содержит 0,6 мг эстрадиола(в виде эстрадиола гемигидрату);

вспомогательные вещества: карбомер 980, триэтаноламин, этанол 96 %, вода очищена.

1 нажим на флакон отвечает 1,25 г геля или 0,75 мг эстрадиола.

Врачебная форма. Гель для местного приложения.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный гель с запахом спирта.

Фармакотерапевтична группа. Естрогени. Простые препараты естественных и полусинтетических естрогенив.

Код АТХ G03C А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Естрожель принадлежит к группе естественного физиологичного эстрогена. Активное вещество является химически и биологически идентичной эндогенному человеческому эстрадиолу. Возможное систематическое применение 17β-естрадиолу путем нанесения на невредимую кожу. Естрожель корректирует дефицит продукции эстрогена у женщин в менопаузе или после овариэктомии и облегчает симптомы менопаузы. Эстроген предотвращает потерю костной ткани, предопределенную менопаузой или овариэктомией.

При взаимодействии со специфическим рецептором эстроген формирует комплекс, который преимущественно стимулирует синтез ДНК и белков на внутриклеточном уровне и делает метаболические эффекты на уровне органив-"мишеней". Наиболее активным эстрогеном на рецепторном уровне является эстрадиол, который в основном синтезируется в фолликулах яичников в период, начиная из менархе и заканчивая менопаузой. Естрожель также имеет эстрогенный эффект относительно основных органив-"мишеней", действуя не только на яичники, эндометрий и молочные железы, но также и на гипоталамус, гипофиз, влагалище, матку и печенку. При этом наблюдается эффект, аналогичный потому, что обычно имеет место в фолликулярную фазу цикла.

Трансдермальне назначения Естрожеля позволяет избежать так называемого эффекта первичного прохождения через печенку, который является причиной усиления синтеза ангиотензиногену, липопротеина ЛНП(триглицеридов) и некоторых факторов свертывания крови.

Информация, полученная по данным клинических исследований

Облегчение симптомов менопаузы :

- облегчение симптомов менопаузы наблюдается с первых недель лечения;

- характер кровотечений отмены или аменореи зависит от индивидуально подобранной схемы дозирования эстрогена и прогестагенив.

Профилактика остеопороза :

- Дефицит эстрогена в менопаузе связан с активацией метаболизма костной ткани и уменьшением костной массы. Эффект эстрогена на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект длится к окончанию лечения. При прекращении применение заместительной гормональной терапии(ЗГТ) наблюдается уменьшение костной массы с такой же скоростью, как у женщин, которые не получают лечения.

- Данные исследования WHI(Women's Health Initiative) и анализу цели свидетельствуют о том, что применение ЗГТ в форме монотерапии эстрогеном или в комбинации из прогестинами у практически здоровых женщин позволяет сократить риск переломов шейки бедра, хребта и других переломов, предопределенных остеопорозом. Применение ЗГТ также может позволить снизить риск переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани та/або с установленным диагнозом остеопороза, однако данные по этому вопросу ограничены.

Фармакокинетика.

На протяжении первых нескольких часов после нанесения геля(на протяжении 2-12 часов) уровни эстрадиола достигают значений, прямо пропорциональных к величине дозы и поверхности нанесения геля.

Сывороточные концентрации эстрадиола при определении в экспериментальных условиях через 24 часы после ежедневного нанесения 2,5 г и 5 г геля на поверхность кожи, ровную 750 см2 в среднем достигали соответственно 75 пг/мл и 98 пг/мл(индивидуальные отличия представляли от минимально 42 пг/мл к максимально 122 пг/мл при нанесении 2,5 г геля и от минимально 67 пг/мл к максимально 160 пг/мл при нанесении 5 г геля). В среднем эти уровни оставались стабильными и сравнимыми на протяжении 72 часов после ежедневного нанесения геля даже при шести последовательных циклах лечения по данным других экспериментальных исследований.

Уровни эстрадиола остаются постоянными у одной и той же пациентки, даже после интервала в несколько месяцев(индивидуальные отличия представляют приблизительно 11 %). Трансдермальне назначения эстрадиола позволяет избежать эффекта первичного прохождения через печенку: сравнительно с физиологичными уровни циркулирующих Е2 и Е1 колеблются от 0,78 до 0,97, таким образом, эти значения похожи с уровнями, которые поддерживаются и сравнены с теми что наблюдаются к менопаузе. После прекращения терапии сывороточные уровни гормонов возвращаются к начальным уровням приблизительно через 76 часы, это относится и к концентрации конъюгованого эстрадиола, который выводится с мочой.

Эстрадиол

При трансдермальному приложении через кожу проникает приблизительно 10 % от дозы эстрадиола, который наносится.

Период полувыведения эстрадиола из плазмы крови представляет приблизительно 1 час. Плазматический "клиренс" этих метаболитив колеблется от 650 до 900 літрів/добу/м2.

Количества эстрадиола, которые попадают в кровообращение на протяжении 24 часов после нанесения геля на кожу при ежедневном приложении в дозе 2,5 г и 5 г, представляют соответственно около 75 мкг/сутки и 100 мкг/сутки.

Эстрадиол в основном метаболизуеться в печенке с образованием эстрона и конъюгатив(глюкуронидив, сульфатов); они являются значительно менее активными и в основном выводятся из организма в форме глюкуронидив и сульфатов. Метаболіти точно также участвуют в ентерогепатичний циркуляции.

Клинические характеристики.

Показание.

- Заместительная гормональная терапия(ЗГТ) для коррекции дефицита эстрогена и симптомов дефицита эстрогена, особенно при вековой или искусственной менопаузе: вазомоторных нарушений(приливы, ночная потливость), трофических расстройств мочеполового тракта(атрофический вульвовагинит, диспареуния, недержание мочи) и психических расстройств(нарушение сна, астения).

- Профилактика постменопаузального остеопороза для женщин с наличием высокого риска переломов, женщинам, которые не переносят другие лекарственные препараты, одобренные для профилактики остеопороза, или которым эти препараты противопоказаны.

- Опыт применения этой терапии женщинам в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказание.

- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

- Рак молочной железы(диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).

- Диагностированные или подозреваемые естрогензалежни злокачественные опухоли(например рак эндометрия).

- Влагалищные кровотечения незъясованой этиологии.

- Нелеченая гиперплазия эндометрия.

- Идиопатические тромбоэмболические заболевания вен имеются или в анамнезе(например тромбоз глубоких вен(ТГВ), эмболия легочной артерии).

- Выявлено повышенное свертывание крови(например дефицит протеина С, протеина S или антитромбину).

- Острая тромбоэмболия артерий имеется или недавно перенесена(например стенокардия, инфаркт миокарда).

- Острые заболевания печенки, имеющиеся или в анамнезе(до нормализации лабораторных показателей функций печенки).

- Тяжелые поражения печенки имеются или нарушение функции печенки при остаточных повышенных уровнях функциональных печеночных тестов в анамнезе.

- Порфірія.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Естрожель не стимулирует чрезмерный синтез белков печенки при его приложении в обычных дозах: он не делает никакого неблагоприятного эффекта на липидный обмен, факторы свертывания крови(фибриноген, активность антитромбина II), на уровне циркулирующего субстрата ренина, на белки, которые связывают половые гормоны; таким образом он не содействует развитию гипертриглицеридемии, сахарного диабета и артериальной гипертензии.

В то же время метаболизм эстрогена может усиливаться при одновременном применении индукторов ферментов, в частности, ферментов цитохрома Р450, таких как противосудорожные препараты(например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, мепробамат и фенилбутазон) или противомикробных препаратов(таких как рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц).

Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, интраконазол и грейпфрутовый сок могут повысить концентрацию естрогенив в плазме крови и повлечь развитие нежелательных реакций.

При применении вместе с циклоспорином возможное уменьшение выведения циклоспорину печенкой и повышение уровня циклоспорина, креатинина и трансаминаз в плазме крови.

Ритонавір и нелфинавир, хотя и известные как мощные ингибиторы ферментов, при одновременном приложении со стероидными гормонами действуют как индукторы.

Растительные препараты, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм естрогенив и прогестагенив.

При трансдермальному приложении препарат проходит эффект "первого прохождения" через печенку, следовательно, трансдермально нанесены естрогени и прогестагени меньшей мерой поддаются влиянию индукторов ферментов, чем гормоны, примененные внутренне.

Клинически повышенный метаболизм естрогенив и прогестагенив может привести к снижению эффекта и изменению характера влагалищных кровотечений.

Особенности применения

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует применять только в случае, если эти симптомы влияют на качество жизни. В любом случае, по крайней мере 1 раз в году необходимо проводить тщательный анализ соотношения риска и пользы. Продолжать применение ЗГТ можно только в случае, если польза преобладает возможный риск.

Клиническое обследование и наблюдение

Перед началом или повторным назначением ЗГТ врачу необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское(включая органы малого таза и декабре железы) обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата. Во время лечения также рекомендуется выполнять регулярное медицинское обследование, частота и вид которого должны подбираться индивидуально для каждой пациентки.

Женщин необходимо проинформировать об изменениях в состоянии молочных желез, о какие они должны сообщать врачу или медсестре(см. представленный ниже раздел "Рак молочной железы"). В процессе лечения следует проводить регулярные обследования, в том числе маммографию. Частота и вид методов, которые входят к нему, определяются для каждой пациентки индивидуально, согласно современным практическим рекомендациям.

Состояния, которые требуют наблюдения

Исследование, включая маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.

Если любое из нижеследующих состояний имеется, встречался раньше и/или заострялся в период беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным надзором врача. Эти состояния, в некоторых случаях, могут рецидивировать или заостряться во время лечения Естрожелем, в частности лейомиома(фибромиома) матки или эндометриоз, предыдущие или имеющиеся факторы риска тромбоэмболических осложнений(см. выше), факторы риска естрогензалежних опухолей(например, И степень наследственности рака молочной железы), артериальная гипертензия, нарушение функции печенки(например аденома печенки), сахарный диабет с поражении сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или тяжелые головные боли, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, наследственный отек Квінке.

При одновременном назначении прогестагенив следует учитывать противопоказание к их приложению: беременность − для прогестагенив с андрогенной активностью, рак молочной железы, яичников и эндометрия - для прогестагенив с эстрогенной активностью.

Следует соблюдать осторожность при наличии факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, коронарных та/або цереброваскулярных осложнений, вероятность развития которых растет при наличии артериальной гипертензии та/або у пациенток, которые жгут.

При изменениях, которые оказываются при пальпации молочных желез, нужное проведение дополнительного гинекологического обследования соответствующего объема на любом этапе лечения. Так же необходимо проконсультироваться с врачом при возникновении нерегулярных влагалищных кровотечений(за исключением менструальноподибних реакций, которые возникают на фоне перерыва применения препарата), головной боли или нарушений зрения, болезненного отека нижних конечностей или боли в животе.

Причины, которые требуют немедленного прекращения лечения

Терапию необходимо немедленно прекратить в случае выявления противопоказаний к ее проведению или при наличии таких состояний: желтуха или тяжелые нарушения функции печенки, значительное повышение артериального давления, возникновения новых эпизодов мигренеподибного головной боли, беременность или подозрение на беременность.

Гиперплазия эндометрия

- Длительное применение эстрадиола без добавления прогестагенних препаратов может повлечь гиперплазию эндометрия, который увеличивает риск развития рака эндометрия. После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение по крайней мере 10 годы.

Таким образом, у пациенток с интактной маткой применения Естрожелю обязательно должен сопровождаться циклическим назначением прогестагенив. Одновременное назначение прогестагенив в течение как минимум 12 дни на протяжении цикла у женщин без предыдущей гистеректомии возводит этот риск практически к нулю.

- В первые месяцы лечения возможное возникновение прорывных кровотечений или кровяных выделений. Если они появляются после некоторое время на фоне лечения и хранятся потом отмены терапии, необходимо проводить поиск причины их возникновения, которое может требовать проведения биопсии эндометрия с целью исключения злокачественной этиологии указанных симптомов.

- Монотерапия эстрогеном может приводить к возникновению передракових процессов и к злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. На данное время у женщин потом гистероектомии, что выполнена по поводу эндометриоза, следует рассматривать вопрос о добавлении прогестагену к заместительной терапии эстрогеном, поскольку известно, что при этом возможное сохранение очагов эндометриоза.

Рак молочной железы

В рандомизированном плацебо контролируемом исследовании Women's Health Initiative(Инициатива ради здоровья женщин), а также в эпидемиологических исследованиях, включая Million Women Study(Исследование миллиона женщин), было показано увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, которые получали терапию эстрогеном, комбинированную терапию эстрогеном и прогестином или тиболоном в рамках ЗГТ при длительном лечении на протяжении нескольких лет(см. раздел "Побочные реакции"). При естроген-прогестагенний комбинации эффект проявляется приблизительно через 3 годы. Для всех видов ЗГТ увеличения риска становится значимым через несколько лет применения и растет пропорционально к длительности лечения; однако этот риск возвращается до начального уровня через несколько лет(максимум 5 годы) после прекращения терапии. В то же время в исследовании WHI риск развития рака молочной железы у женщин, которые перенесли гистеректомию и в которых применяли конъюгований эстроген, был сравним с таким у пациенток, которые получали плацебо. Таким образом при монотерапии естрогенами у женщин, которые перенесли гистеректомию, применение естрогенив для ЗГТ не приводит к повышению риска возникновения рака молочных желез.

В исследовании MWS было показано, что относительный риск развития рака молочной железы, связанный с применением конъюгованих еквин-естрогенив(КЕЕ) и эстрадиолу(Е2), рос при добавлении прогестинив, как при применении терапии в постоянном, так и в последовательном режиме, и не зависел от типа прогестина. Даны об отличии риска при разных методах применения отсутствуют.

При применении ЗГТ, в частности при комбинированном применении эстрогена и прогестагену, наблюдается увеличение плотности молочной железы при маммографии, которая может негативно влиять на точность диагностики рака молочной железы лучевыми методами.

Венозные тромбоэмболические осложнения

Применение ЗГТ ассоциируется с увеличением относительного риска возникновения эпизодов венозных тромбоэмболий(ВТЕ), то есть тромбозов глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. В контролируемом рандомизированном исследовании и нескольких эпидемиологических исследованиях было показано увеличение в 2-3 разы риска развития ВТЕ у женщин, которые получают лечение, сравнительно с женщинами, которым лечения не применяли. Согласно оценкам, у женщин, которые не получают лечения, количество венозных тробоемболичних осложнений за пъяти-ричний период представляет приблизительно 3 случаи на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и 8 случаи на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. У здоровых женщин при лечении на протяжении 5 лет согласно оценкам количество дополнительных случаев ВТЕ за пъяти-ричний период представляет от 2 до 6(в среднем: 4) на 1000 пациенток в возрасте от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев(в среднем: 9) на 1000 пациенток в возрасте от 60 до 69 лет. Развитие ВТЕ более вероятно на протяжении первого года проведения ЗГТ.

Общепризнанными факторами риска ВТЕ являются ВТЕ в личном или семейном анамнезе, выраженное ожирение(ІМТ > 30 кг/м2), системная красная волчанка(СЧВ), прием естрогенив, пожилой возраст, беременность/послеродовой период и рак. Единственная мысль относительно роли варикозного расширения вен для развития венозных тромбозов отсутствует.

Пациенты из ВТЕ в анамнезе и пациенты с тромбофилией представляют группу высокого риска для развития ВТЕ. Применение ЗГТ может увеличивать этот риск. У пациенток с личным или семейным анамнезом тяжелых ВТЕ или при наличии в анамнезе повторных спонтанных выкидышей необходимо проводить обследование для исключения склонности к тромбофилии. Если в анамнезе у пациентки нет венозной тромбоэмболии, но она имеет близких родственников, которые перенесли тромбоэмболию в молодом возрасте, можно предложить скрининг, когда ограничения будут тщательным образом пересмотрены.

До проведения тщательной оценки тромбофиличних факторов и начала антикоагулянтной терапии проведения ЗГТ у этой группы пациентов считается противопоказанным. Женщины, которые уже получают антикоагулянты, требуют особенного внимания и оценки соотношений риска и преимуществ ЗГТ.

Риск ВТЕ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, при тяжелых травмах или больших хирургических вмешательствах. Как и у всех пациентов, в послеоперационном периоде особенное внимание следует уделять профилактике ВТЕ. Поскольку длительная иммобилизация является следствием плановых хирургических вмешательств, особенно на брюшной полости или при ортопедических операциях на нижних конечностях, как одна из профилактических мер следует рассмотреть вопрос о временном прекращении ЗГТ сроком на 4-6 недели перед операцией. Возобновить ЗГТ можно только после полного возобновления подвижности пациентки.

Если ВТЕ развивается после начала лечения, лечения следует прервать. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении возможных симптомов тромбоэмболии(например, болезненного отека ног, внезапной боли в груди или одышки).

Ишемическая болезнь сердца

В контролируемых рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ со стороны сердечно-сосудистой системы при длительном применении комбинированной терапии конъюгованим эстрогеном и медроксипрогестерону ацетатом(МПА). В двух больших клинических исследованиях(WHI и HERS - Heart and Estrogen/Progestin Replаcement Study(Исследование влияния заместительной терапии эстрогеном и прогестинами на сердце)) было показано увеличение риска летальности от сердечно-сосудистых осложнений на протяжении первого года лечения при отсутствии общих преимуществ относительно сердечно-сосудистой системы. Что касается других видов ЗГТ, в настоящее время лишь ограничены данные, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых проводилась оценка влияния на заболеваемость и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний. Точные данные о том, что эти результаты применены к другим видам ЗГТ, отсутствующие.

Церебральные сосудистые осложнения(инсульт)

В большом клиническом рандомизированном исследовании(исследование WHI) в рамках вторичной конечной точки было выявлено увеличение риска ишемических церебральных сосудистых осложнений у здоровых женщин во время применения комбинированной длительной терапии конъюгованим эстрогеном и МПА. У женщин, которые не получали лечения, согласно оценкам, число церебральных сосудистых осложнений за пъяти-ричний период представляет приблизительно 3 случаи на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и 11 случаи на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. Согласно оценкам, у женщин, которые получают лечение конъюгованим эстрогеном и МПА, количество дополнительных случаев представляет от 0 до 3(в среднем =3D 1) на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и от 1 до 9 случаев(в среднем =3D 4) на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. Точных данных, что такое увеличение риска распространяется на другие виды ЗГТ, нет.

Рак яичников

По данным некоторых эпидемиологических исследований длительное применение ЗГТ(минимум на протяжении 5-10 лет), которое включало только монотерапию эстрогеном у женщин потом гистеректомии, ассоциируется с увеличением риска развития рака яичников. Остается неизвестным, или отличается риск развития рака яичников при длительном применении комбинированной заместительной гормональной терапии от риска при применении монотерапии эстрогеном.

Другие состояния

Естрогени могут повлечь задержку жидкости в организме, потому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особенным контролем. Пациентки с конечной стадией почечной недостаточности нуждаются особенно внимательного наблюдения, поскольку следует ожидать повышения уровня действующих веществ Естрожелю в крови.

Изменения толерантности к глюкозе наблюдались у некоторых пациенток, которые принимали эстроген/прогестагенови препараты. Естрожель может повышать чувствительность до инсулина и убыстрять его элиминацию. У больных сахарным диабетом следует внимательно следить за уровнем глюкозы крови в первые месяцы ЗГТ.

Известно о повышении риска возникновения хирургически подтвержденной жовчекамъяной болезни в постменопаузе у женщин, которые принимали естрогени.

Применение естрогенив может изменить результаты некоторых эндокринологических тестов, показателей функций печенки.

Следует тщательным образом наблюдать за пациентками с гипертриглицеридемией, которые применяют монотерапию эстрогеном или заместительную гормональную терапию, учитывая описанные отдельные случаи выраженного повышения уровня триглицеридов, который может приводить к развитию панкреатита.

Естрогени повышают уровень тиреоїд-зв'язуючого глобулина(ТЗГ), который приводит к повышению уровня циркулирующего количества гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью протеин-звъязаного йода, концентрации Т4(колонковый или радиоиммунный метод исследования) или концентрации ТЗ(радиоиммунний метод исследования). Повышение уровня ТЗ снижается, что отображает повышенный ТЗГ, концентрации свободных Т4 и ТЗ не изменяются. Могут повышаться концентрации в сыворотке крови других связывающих протеинов, например, кортикоїд-зв'язуючий глобулин(КЗГ), глобулин, который связывает половые гормоны(ГЗСГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы крови может повышаться(ангиотензин/ренин субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Изредка может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазми в период беременности. Женщинам со склонностью к хлоазми следует возвести к минимуму влияние солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

Убедительные доказательства улучшения когнитивных функций при применении ЗГТ отсутствуют. В исследовании WHI показанная тенденция к возможному увеличению риска деменции у женщин при долговременном применении ЗГТ, которые начинают комбинированную терапию на основе конъюгованого эстрогена и медроксипрогестерону ацетата в возрасте от 65 лет. Остается неизвестным, или применимы эти наблюдения для младших женщин в постменопаузе или при применении других видов ЗГТ.

Необходимый тщательный контроль за состоянием пациенток в таких случаях:

ишемический инсульт при атеросклерозе, кровоизлияние в мозг, окклюзия вен сетчатки, ожирения в связи с риском венозного тромбоза, постельный режим и подготовка к плановой операции(желательно отменить лечение за 1 месяц до операции). Пристального надзора нуждаются пациентки с доброкачественной опухолью кожи, пролактин-секретуючою опухолью гипофиза, отоспонгиозом или зудом в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления груддю

Нельзя применять в период беременности или кормления груддю. Лечение Естрожелем следует немедленно прекратить в случае подтверждения беременности или при подозрении на беременность. Угроза прерывания беременности и притеснения лактации не является показаниями для применения терапии эстрогеном. По данным эпидемиологических исследований не было подтверждено дополнительного риска возникновения врожденных пороков плода в результате применения эстрогена на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования. Вместе с этим следует отметить, что искусственно прекращать беременность женщинам, которые принимали естрогени или естропрогестагени на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования, не нужно. На данное время не было выявлено доказательств тератогенного эффекта или фетотоксичной действия по данным эпидемиологических исследований у беременных женщин при случайном применении терапевтических доз эстрогена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Данные отсутствуют, но следует учитывать возможность развития реакций со стороны нервной системы - головокружение, сонливость.

Способ применения и дозы.

Препарат применять трансдермально.

Дозирование подбирать в зависимости от индивидуальных потребностей.

Для лечения симптомов постменопаузы минимальная эффективная доза представляет 1,25 г геля на сутки(=3D 0,75 миллиграммы эстрадиола), применение рекомендуется на протяжении 21-28 дней на месяц. Доза варьирует в зависимости от потребностей пациентки, при этом средняя доза представляет 2,5 г геля на сутки. В начале или при продолжении лечения симптомов, связанных с менопаузой, следует применять минимальную эффективную дозу по возможности на протяжении кратчайшего периода(см. также раздел "Особенности применения").

Длительное лечение с применением эстрогена без прогестагену не рекомендуется в связи с возможным риском развития нежелательных явлений со стороны эндометрия(железисто-кистозная гиперплазия, дисплазия, при которой увеличивается риск развития рака эндометрия); лечение следует проводить как минимум на протяжении 3 недель подряд, потом следует сделать перерыв на 1 неделю, одновременно перорально назначать прогестагени на протяжении 12-14 дней на месяц. Лечение можно проводить с 1 по 25 день месяца одновременно с пероральным приемом прогестагену. Во время недельного перерыва могут возникнуть кровотечения, предопределенные снижением уровня гормонов. Рекомендуется применение только таких прогестагенив, прием которых разрешен одновременно с эстрогеном.

В то же время длительная терапия эстрогеном может быть показана женщинам потом гистеректомии или при появлении выраженных симптомов недостаточности эстрогена после прекращения лечения. В последнем случае на протяжении первых 12-14 дни ежемесячно можно назначать прогестерон. Только в случаях известного диагноза эндометриоза одновременный прием прогестагену у женщин потом гистеректомии не рекомендуется.

Дозирование при необходимости можно корректировать после 2-3 циклов лечения в зависимости от клинической симптоматики, а именно:

- при появлении симптомов гиперэстрогении, таких как ощущение напряжения в молочных железах, ощущение переповнення в области живота и таза, тревожность, нервозность, агрессивность, дозу следует снизить;

- при симптомах гипоестрогении, таких как приливы, которые хранятся, сухость влагалища, головные боли и нарушения сна, астения, склонность к депрессии дозу следует увеличить.

В случае, если пропущен прием одной дозы, на следующий день не следует применять двойную дозу. Если следующую дозу необходимо применить в течение менее 12 часов, следует дождаться следующего применения дозы. Если следующую дозу следует нанести больше чем через 12 часы, немедленно наносить пропущенную дозу, а следующую дозу наносить в обычное время. При пропусках доз увеличивается риск кровяных выделений и кровотечений.

Способ применения.

Рекомендуется наносить дозу на наибольшие участки кожи, преимущественно на участок предпличчя, плеча та/або надпличчя или на большую поверхность невредимой кожи. Необходимо избегать нанесения на кожу молочной железы и слизистые оболочки вульво-вагінальної участка.

Гель следует наносить пациенткам самостоятельно, вечером или утром, преимущественно после процедур вечернего или утреннего туалета, в одно и то же время ежедневно. Для этого необходимо снять колпачок из флакона и сильно нажать на помпу-дозатор, подставив другую руку для сбора геля. При 1 нажиме на помпу-дозатор высвобождается 1,25 г геля, который равняется половине суточной дозы. Доза, которая высвобождается при первом нажиме, может быть неточной. Ее рекомендуется выбросить. Флакон рассчитан на 64 нажимы. После 64 нажимов количество геля, который высвобождается при одном нажиме, может быть меньше, чем нужно. Поэтому не рекомендуется использовать флакон после 64 нажимов на помпу-дозатор.

Наносить гель следует тонким слоем на поверхность кожи в вышеупомянутых местах. Если после нанесения кожа остается жирной на протяжении больше 3 минут, это значит, что покрытая гелем поверхность кожи была слишком малой. Следует пытаться нанести гель на большую поверхность тела при следующем приложении.

После нанесения геля следует тщательным образом вымыть руки.

Деть. Препарат не применять в педиатрической практике.

Передозировка.

В случае передозировки возможное возникновение головной боли и влагалищного кровотечения и явлений, отмеченных в разделе "Побочные реакции"(признаки преувеличения количества естрогенив). Эти симптомы исчезают при отмене лечения или уменьшении дозы.

Побочные реакции

Ниже приведены все возможные побочные эффекты, особенно побочные эффекты, которые наблюдаются максимум в 10 % пациенток.

Оценка частоты развития побочных реакций проводили по таким критериям: > 1/100

< 1/10 - часто; > 1/1000, < 1/100 - нечасто.

Психические нарушения: часто - нервозность, депрессивные расстройства.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоз глубоких или поверхностных вен, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, желудочные колики, вздутие живота, тошнота, блюет.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - отклонение от нормы функциональных показателей печенки, аденома печенки, холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей : нечасто - кожные высыпания, зуд, хлоазма.

Со стороны репродуктивной системы: часто - дисменорея, меноррагии, кровотечения(кровяные выделения), нарушение менструального цикла, лейкорея; нечасто - доброкачественные опухоли молочных желез, полипы эндометрия, увеличения размеров лейомиомы матки, эндометриоз, мастодиния, прогресс естрогензалежних опухолей.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто - мышечные судороги, боль в конечностях; нечасто - артралгия.

Общие нарушения: нечасто - периферические отеки, задержка натрия, ощущения отека, изменения массы тела.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях

Со стороны нервной системы: беспокойство.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : синусит, ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны гепатобилиарной системы: диарея.

Со стороны репродуктивной системы: боль в молочных железах, метрорагия, вагинит, влагалищное кровотечение, эндометриальные расстройства, изменения теста Папаніколау.

Общие нарушения: инфекции, боль в спине, боль, гриппоподобный синдром, астения.

Побочные реакции получены при проведении клинических испытаний и в писляреестрацийному периоде:

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы) : миома.

Со стороны иммунной системы: обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушение метаболизма и питание : повышение аппетита, гиперхолестеринемия.

Психические нарушения: изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, эйфория, возбуждение.

Со стороны нервной системы: парестезии, тремор.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения, сухость глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное сердцебиение, повышение артериального давления, нарушения мозгового кровообращения, поверхностный флебит, пурпура.

Со стороны респираторной системы, торакальни и медиастинальные расстройства: затрудненное дыхание, насморк.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диспепсия, диарея, ректальные симптомы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печенки и оттока желчи, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей : акнет, облысение, сухость кожи, контактный дерматит

экзема, изменения ногтевой пластины, узловатые изменения кожи, гирсутизм.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : суставные симптомы.

Со стороны почек и сечевидильной системы : увеличение частоты позывов к мочеиспусканию и частоте мочеиспускания, недержания мочи, цистит, обесцвечение мочи, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: чутливість/біль/напруження в молочных железах, влагалищные выделения, вульварни/влагалищные симптомы, увеличения молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные симптомы.

Общие нарушения и реакции в месте введения : раздражение, боль, гипергидроз, повышенная утомляемость, отклонение лабораторных показателей от нормы, астения, гипертермия, гриппозные симптомы, недомогания.

Другие побочные реакции, которые возникали при комбинированной терапии естроген-прогестагенами.

Нарушение работы желчного пузыря, геморрагическая сыпь.

Риск развития рака яичников.

Долговременное применение ЗГТ ассоциирует с незначительным увеличением риска развития рака яичников. Согласно исследованиям, за 5 годы ЗГТ зафиксирован только один дополнительный случай рака на 2500 пациенток.

Риск развития эмболии вен.

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии, например, тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни самый вероятный в первый год ЗГТ.

Риск развития ишемической болезни сердца.

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, которые применяют ЗГТ.

Риск развития ишемического инсульта.

Относительный риск ишемического инсульта растет в 1,5 раза у пациенток, которые применяют как монотерапию естрогенами, так и комбинированную терапию естроген-прогестагенами. Риск геморрагического инсульта на протяжении ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности лечения, однако риск как таковой, очевидно, зависит от возраста, потому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток, которые применяют ЗГТ.

Рак молочной железы.

Как было продемонстрировано в большом количестве эпидемиологических исследований и в исследовании WHI - рандомизированном контролируемом исследовании сравнительно с плацебо, общий риск рака молочной железы у женщин, которые получают или недавно получали препараты ЗГТ, увеличивается пропорционально к длительности лечения.

Согласно оценкам, полученным по результатам суммарного анализа начальных данных из

51 эпидемиологического исследования(среди которых больше чем в 80 % случаи применяли ЗГТ на основе только эстрогену) и по результатам эпидемиологического исследования(MWS), относительный риск(ВР) при применении ЗГТ, которое включает только эстроген, является подобным и представляет соответственно 1,35(ДІ 95 % 1,21-1,49) и 1,30(ДІ 95 % 1,21-1,40).

Во многих эпидемиологических исследованиях сообщается о том, что при применении комбинированной ЗГТ, которое включает эстроген и прогестини, общий риск развития рака молочной железы больше, чем при применении монотерапии эстрогеном.

В исследовании MWS было показано, что сравнительно с женщинами, которые никогда не получали ЗГТ, применение разных типов естроген-прогестиновой ЗГТ ассоциируется с увеличением риска развития рака молочной железы(ВР =3D 2,00, 95 % ДІ: 1,88-2,21) сравнительно с монотерапией эстрогеном(ВР =3D 1,30, 95 % ДІ: 1,21-1,40) или тиболоном(ВР =3D 1,45; 95 % ДІ 1,25-1,68).

По данным исследования WHI относительный риск представляет 1,24(95 % ДІ 1,01-1,54) сравнительно с плацебо при применении ЗГТ, которое включает эстроген и прогестини(КЕЕ + МПА), через в 5,6 году у всех пациентов. У женщин потом гистеректомии этот риск представляет 0,77(95 % ДІ 0,59-1,01) для группы пациенток, которые получали лечение конъюгованими еквин-естрогенами на протяжении 6,8 года, сравнительно с группой плацебо.

Расчетные показатели абсолютного риска по данным исследований MWS и WHI

Согласно оценкам данных исследований MWS, основанных на известной средней частоте развития рака молочной железы в промышленно развитых странах, было показано, что:

- У женщин, которые не применяют ЗГТ, ожидаемый риск развития рака молочной железы представляет приблизительно 32 на каждую 1000 женщины в возрасте от 50 до 64 лет.

- На 1000 женщин, которые применяют или недавно применяли ЗГТ, количество дополнительных случаев развития рака молочной железы для соответствующего возраста будет представлять:

- Для женщин, которые применяют заместительную терапию с применением только эстрогена, :

- от 0 до 3(в среднем 1,5) на протяжении 5 лет терапии;

- от 3 до 7(в среднем 5) для 10 лет терапии.

- Для женщин, которые применяют ЗГТ, что содержит эстроген и прогестини:

- от 5 до 7(в среднем 6) на протяжении 5 лет терапии;

- от 18 до 20(в среднем 19) для 10 лет терапии.

Согласно оценкам, проведенным по данным исследования WHI, было показано, что при наблюдении на протяжении 5,6 года за женщинами в возрасте от 50 до 79 лет с применением ЗГТ, которое содержит эстроген и прогестини(КЕЕ + МПА), связанное развитие 8 дополнительные случаи инвазивного рака молочной железы на 1000 женщин на год.

На основании расчетов, проведенных по результатам исследования, было показано, что:

- на 1000 женщин из группы плацебо - инвазивный рак молочной железы будет диагностирован в 16 женщин на протяжении 5 лет;

- на 1000 женщин из группы, где применяли комбинированную ЗГТ на основе эстрогена и прогестина(КЕЕ + МПА), количество дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы будет представлять - от 0 до 9(в среднем 4) на протяжении 5 лет терапии.

В целом количество дополнительных случаев развития рака молочной железы является приблизительно одинаковым независимо от возраста женщины во время начала применения ЗГТ(см. раздел "Особенности применения").

Рак эндометрия

У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия увеличивается пропорционально к длительности монотерапии эстрогеном. По данным эпидемиологических исследований в среднем риск сравним с таким у женщин, которые не применяют ЗГТ, : можно ожидать, что рак эндометрия будет диагностирован в 5 женщин на 1000 в возрасте от 50 до 65 лет. В зависимости от длительности лечения и дозы эстрогена риск развития рака эндометрия у женщин, которые получают монотерапию эстрогеном, увеличивается в 2-12 разы сравнительно с женщинами, которые не применяют эстроген. Добавление прогестагенив к естрогенотерапии позволяет значительно уменьшить этот риск.

При применении комбинированной терапии эстрогеном и прогестагенами сообщается о развитии следующих побочных эффектов :

- доброкачественные и злокачественные естрогензалежни опухоли, например, рак эндометрия;

- венозные тромбоэмболические осложнения(то есть тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей или тромбоэмболии легочной артерии). Эти осложнения чаще развиваются у женщин, которые получают ЗГТ, сравнительно с женщинами, которые не получают ЗГТ. Дополнительная информация отмечена в разделах "Противопоказания" и "Особенности применения";

- инфаркт миокарда и инсульт;

- инфекции желчевыводящих путей;

- нарушение со стороны кожи и подкожных тканей : хлоазма, полиморфная эритема, узелковая эритема, сосудистая пурпура;

- возможная деменция(см. раздел "Особенности применения").

Ниже приведены побочные явления, которые нуждаются корректировки дозы в зависимости от признаков недостаточности или увеличения количества естрогенив, :

признаки недостаточного количества естрогенив : приливы, частая головная боль, мигрень, сухость влагалища, раздражения глаз при применении контактных линз;

признаки преувеличения количества естрогенив : тошнота, блюет, резь в животе, метеоризм, отек молочных желез, раздраженность, отеки, ощущения тяжести в ногах, усиление секреции из шейки матки;

другие возможные побочные явления: маточные кровотечения(необходимо исключить другие причины, как например, эндометриоз), галакторея(необходимо исключить аденому гипофиза), обострение эпилепсии, хлоазма или меланоз.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в местах, недоступных для детей.

Упаковка.

По 80 г в флаконе с дозирующим устройством; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Безен Меньюфекчурінг Белджіум СА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Грот-Бігарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгия.

Заявитель

Безен Хелскеа СА.

Местонахождение заявителя

Авеню Луїз 287, 1050 Брюссель, Бельгия.