Аллопуринол

Регистрационный номер: UA/7302/01/01

Импортёр: Публичное акционерное общество "Научно-производственный центр "Борщагивський химико-фармацевтический завод"
Страна: Украина
Адреса импортёра: Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17

Форма

таблетки по 100 мг, по 10 таблетки в блистере; по 5 блистеры в пачке

Состав

1 таблетка содержит аллопуринолу(в перечислении на 100 % сухое вещество) - 100 мг

Виробники препарату «Аллопуринол»

Публичное акционерное общество "Научно-производственный центр "Борщагивський химико-фармацевтический завод"(производство за полным циклом)
Страна производителя: Украина
Адрес производителя: Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17
Общество с ограниченной ответственностью "АГРОФАРМ"(производство, упаковка, выпуск серий)
Страна производителя: Украина
Адрес производителя: Украина, 08200, Киевская обл., г. Ирпень, ул. Центральная, 113-А
Общество с ограниченной ответственностью "Натур+" (контроль серий)
Страна производителя: Украина
Адрес производителя: Украина, 08200, Киевская обл., г. Ирпень, ул. Центральная, 113-Б
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АЛЛОПУРИНОЛ

(ALLOPURINOL)

Состав

действующее вещество: аллопуринол;

1 таблетка содержит аллопуринолу(в перечислении на 100 % сухое вещество) - 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, гипромелоза, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, белого или почти белого цвета, с плоской поверхностью, из фаской и черточкой.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются при подагре. Препараты, которые подавляют образование мочевой кислоты. Аллопуринол. Код АТХ М04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аллопуринол - противоподагрический препарат, который подавляет синтез мочевой кислоты и ее солей в организме. Препарат имеет специфическую способность ингибувати фермент ксантиноксидазу, что участвует в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Вследствие этого снижается содержимое уратов в сыворотке крови, которая предотвращает их отложению в тканях и почках.

Аллопуринол в организме превращается в оксипуринол(аллоксантин), который также препятствует образованию мочевой кислоты, но за активностью уступает аллопуринолу.

Фармакокинетика.

После приема внутренне аллопуринол всасывается быстро и полностью. Практически не абсорбируется в желудке, всасывание происходит в двенадцатиперстной кишке и в верхней части тонкого кишечника. В результате метаболизма образуется главный фармакологически активный метаболит оксипуринол. Максимальные уровни оксипуринолу достигаются через 3-4 часы, скорость образования зависит от степени и скорости индивидуального пресистемного метаболизма. Аллопуринол и оксипуринол практически не связываются с белками крови. Период полувыведения аллопуринола из плазмы крови представляет приблизительно 40 минуты, оксипуринолу - 17-21 часы. 80 % аллопуринолу и оксипуринолу выводятся почками, 20 % - через кишечник. При почечной недостаточности период полувыведения оксипуринолу увеличивается.

Клинические характеристики

Показание

Для взрослых:

· гиперурикемия(с уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови 500 мкмоль/л(8,5 мг/100 мл) и выше, которая не контролируется диетой);

· заболевания, вызванные повышением уровня мочевой кислоты в крови, особенно при подагре, уратний нефропатии и уратний мочекаменной болезни;

· вторичная гиперурикемия разной этиологии, в т.ч. при псориазе;

· первичная и вторичная гиперурикемия при разных гемобластозах(остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме);

· цитотоксическая терапия неопластических и миелопролиферативних заболеваний.

Для детей:

· уратна нефропатия в результате лечения лейкемии;

· вторичная гиперурикемия разной этиологии;

· врожденная ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша-Нієна(частичный или полный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферази) и врожденный дефицит аденин-фосфорибозилтрансферази.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к аллопуринолу или к другим компонентам препарата;

· тяжелые нарушения функции печенки или почек(клиренс креатинина менее 2 мл/хв);

· острое нападение подагры.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антикоагулянты кумаринового типа − усиления эффекта варфарину и других кумаринов, потому нужен более частый контроль показателей коагуляции, а также возможное снижение дозы антикоагулянтов.

Азатиоприн, меркаптопурин − поскольку аллопуринол ингибуе ксантиноксидазу, метаболизм этих производных пурина замедляется, эффекты пролонгируются, токсичность повышается, потому их обычную дозу следует снизить на 50-75 % (к ¼ обычной дозе).

Відарабін(аденину арабинозид) − продлевается период полувыведения последнего с риском повышения его токсичности. Эту комбинацию следует применять с осторожностью.

Салицилаты(большие дозы), урикозурични препараты(например, сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон) возможное снижение терапевтической эффективности аллопуринола через ускорение выведения его основного метаболиту оксипуринолу. Также аллопуринол замедляет выведение пробенециду. Следует откорректировать дозы аллопуринола.

Хлорпропамид − при нарушении функции почек повышается риск длительной гипогликемии, поскольку аллопуринол и хлорпропамид могут конкурировать за экскрецию в почечных канальцях, что может нуждаться снижения дозы хлорпропамиду.

Фенитоин − аллопуринол может подавлять метаболизм фенитоину в печенке; клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Теофиллин, кофеин − аллопуринол в высоких дозах подавляет метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофиллина, кофеина. Следует в начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы контролировать уровни теофиллина в плазме крови.

Ампициллин, амоксицилин − повышается частота возникновения аллергических реакций, в т.ч. кожных высыпаний у пациентов, которые получают одновременно аллопуринол, сравнительно с пациентами, которые не получают такую комбинацию. Поэтому пациентам, которые принимают аллопуринол, следует применять другие антибиотики.

Циклоспорин − возможное повышение концентрации циклоспорина в плазме крови и, соответственно, повышение его токсичности, особенно нефротоксичности.

Цитостатики(например, циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин) − повышенный риск миелосупресии у пациентов с неопластическими заболеваниями(кроме лейкемии) при применении с аллопуринолом, чем при отдельном применении этих лекарственных средств, потому показатели крови следует контролировать через короткие интервалы времени. Однако в хорошо контролируемых клинических исследованиях у пациентов, которые получали эти цитостатики, не было показано, что аллопуринол приводил к увеличению токсичности цитостатиков.

Диданозин − аллопуринол повышает риск его токсичности; у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали диданозин, Cmax диданозину в плазмы крови и значения АУК увеличивались приблизительно в два раза при сопутствующей терапии с аллопуринолом(300 мг/сутки), терминальный период полувыведения не изменялся. Одновременное применение этих препаратов обычно не рекомендуется. Если сопутствующее приложение является неминуемым, может понадобиться уменьшение дозы диданозину, состояние пациентов следует тщательным образом контролировать.

Диуретики, в т.ч. тиазидни, и связанные с ними препараты − повышается риск развития реакций гиперчувствительности, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Сообщалось о взаимодействии между аллопуринолом и фуросемидом, что приводила к повышению концентрации уратов в сыворотке крови и оксипуринолу в плазме крови.

Капецитабін − производитель капецитабину рекомендует избегать его совместимого приложения с аллопуринолом.

Ингибиторы АПФ, в т.о. каптоприл − повышенный риск развития гематотоксичних реакций, таких как лейкопения, и реакций гиперчувствительности, в т.ч. кожных реакций, особенно при хронической почечной недостаточности.

Антациды − аллопуринол желательно принимать за 3 часы до приема гидроксида алюминия.

Особенности применения

Гиперчувствительность.

Реакции гиперчувствительности при применении аллопуринола могут проявляться по-разному, в т.ч. макулопапулезним сыпью, опасными для жизни реакциями(синдромом Стівенса-Джонсона(SJS), токсичным эпидермальным некролизом(TEN), гиперсенситивным синдромом, известным как DRESS- синдром(медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями)). Следует НЕМЕДЛЕННО прекратить применение аллопуринола при первых проявлениях кожных высыпаний или при любых других признаках гиперчувствительности(поражение слизистых оболочек глаз, ротовой полости или половых органов, лихорадка, лимфаденопатия, эрозии кожи), чтобы предотвратить развитие более серьезных реакций гиперчувствительности. Если в любое время на протяжении лечения развивается DRESS- синдром или SJS/TEN, аллопуринол следует отменить НАВСЕГДА. Возможное применение кортикостероидов для лечения реакций гиперчувствительности.

Наивысший риск возникновения SJS/TEN наблюдается на протяжении первых недель лечения.

HLA - B*5801 алель.

В ретроспективных фармакогенетичних исследованиях случай-контроль наличие HLA - B*5801 алели была идентифицирована как генетический фактор риска(генетический маркер) для алопуринол-асоцийованих SJS/TEN(и, возможно, для других серьезных реакций гиперчувствительности) для китайцев хань, тайцив, корейцев, японцев и пациентов европейского происхождения. Частота присутствия этого генетического маркера в разных этнических группах значительно отличается(от 20-30 % носителей алели среди китайцев хань, африканцев, индианцев до 12 % в популяции корейцев и до 1-2 % у представителей европеоидной расы, японцев).

Если пациент является известным носителем алели HLA - B*5801, применения аллопуринола не следует начинать. Если нет никаких других приемлемых терапевтических возможностей, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только тогда, когда ожидаемая польза от лечения преобладает возможные риски.

Пациенты с хроническими нарушениями функции почек и сопутствующим применением диуретиков, в частности тиазидив, могут иметь повышенный риск развития алопуринол-асоцийованих реакций гиперчувствительности, включая SJS/TEN.

Необходимая особенная бдительность относительно появления признаков DRESS- синдрома или SJS/TEN. Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного и окончательного прекращения лечения аллопуринолом при первых проявлениях симптомов гиперчувствительности.

Следует с особенной осторожностью применять аллопуринол:

· при нарушении функции почек и печенки − нужен постоянный надзор врача, дозы аллопуринола следует снижать, учитывая соответствующие рекомендации;

· при ранее установленных нарушениях гемопоэза;

· пациентам с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью, которые получают ингибиторы АПФ та/або диуретики, через возможность сопутствующих нарушений функции почек.

Бессимптомная гиперурикемия, как правило, не считается показанием для применения аллопуринола, поскольку обычно достаточно соблюдение соответствующей диеты и адекватного питьевого режима.

Препарат не рекомендуется применять при уровне мочевой кислоты ниже 500 мкмоль/л(отвечает 8,5 мг/100 мл) при соблюдении рекомендаций относительно диеты и отсутствия тяжелого поражения почек. Не следует употреблять продукты с высоким содержанием пуринов(например, субпродукты: почки, мозг, печенка, сердце и язык; мясные навары и алкоголь, особенно пиво).

При лечении аллопуринолом необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 2 л/сутки, при этом реакция мочи должна быть нейтральной или слабколужной, поскольку это предотвращает преципитацию уратов и образование конкрементов. С этой целью аллопуринол можно назначать в сочетании с препаратами, что олужнюють мочу.

Острое нападение подагры : лечения аллопуринолом не следует начинать к его полному купированию, поскольку могут быть спровоцированы дальнейшие нападения.

В начале лечения аллопуринолом, как и другими урикозуричними препаратами, возможны острые нападения подагры в результате мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому желательно на протяжении по крайней мере первых 4 недель с целью профилактики нападений подагры одновременно применять нестероидные противовоспалительные средства(кроме аспирина или салицилатов) или колхицин.

Если острое нападение подагры возникает у пациентов, которые уже принимают аллопуринол, лечение препаратом следует продолжать в той же дозе, а острое нападение лечить соответствующими противовоспалительными средствами.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови следует проверять через регулярные промежутки времени.

Ксантиновые депозиты: в условиях, когда скорость образования уратних формирований значительно растет(например, при радиотерапии или химиотерапии злокачественных заболеваний, при синдроме Леша-Нієна), абсолютная концентрация ксантина в моче в жидких случаях может существенно повыситься и повлечь его отложение в мочевыводящих путях. Этот риск может быть возведен к минимуму путем адекватной гидратации для поддержания достаточного диуреза, для достижения оптимального разведения мочи и путем олужнювання мочи.

Для предотвращения гиперурикемии пациентам с неопластическими заболеваниями, синдромом Леша-Нієна рекомендуется назначать аллопуринол к началу радиотерапии или химиотерапии. В таких случаях следует применять минимальную эффективную дозу.

Адекватная терапия аллопуринолом может повлечь растворение больших уратних каменив в почках и попадание их в мочевыводящие пути(почечная колика) с возможной их закупоркой.

Таблетки аллопуринола содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет достаточных данных относительно применения аллопуринола в период беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пурина, а потенциальный риск для человека неизвестен, аллопуринол протиипоказано применять в период беременности.

Аллопуринол проникает в грудное молоко, потому препарат не следует принимать в период кормления груддю. При необходимости применения препарата грудное выкармливание следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

До выяснения индивидуальной реакции на препарат необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами или другими механизмами через возможность возникновения головокружения или сонливости, атаксии.

Способ применения и дозы

Принимать после еды, не розжовуючи, запивая большим количеством воды.

Взрослым и детям в возрасте от 10 лет суточную дозу определять индивидуально в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Обычно суточная доза представляет 100-300 мг/сутки. Для уменьшения риску побочных реакций лечения следует начинать с приема 100 мг аллопуринола 1 раз в сутки.

При необходимости начальную дозу постепенно повышать на 100 мг каждые 1-3 недели к получению максимального эффекта. Підтримуюча доза обычно представляет 200-600 мг/сутки. В отдельных случаях дозу препарата можно повысить до 600-800 мг/сутки.

Если суточная доза превышает 300 мг, ее следует распределить на 2-4 ровных приемы.

При повышении дозы необходимо проводить контроль уровня оксипуринолу в сыворотке крови, который не должен превышать 15 мкг/мл(100 мкмоль).

Максимальная разовая доза представляет 300 мг, максимальная суточная доза - 800 мг.

Детям в возрасте от 3 до 6 лет назначать в суточной дозе 5 мг/кг массы тела, в возрасте от 6 до 10 лет - 10 мг/кг массы тела. Кратность приема представляет 3 разы на сутки, максимальная суточная доза - 400 мг.

Почечная недостаточность

Лечение следует начинать с суточной дозы 100 мг и повышать только в случае недостаточной эффективности препарата. При подборе дозы следует руководствоваться показателем клиренса креатинина :

Клиренс креатинина

Суточная доза аллопуринола

Больше 20 мл/хв

Стандартная доза 100-300 мг

10-20 мл/хв

100-200 мг

Менее 10 мл/хв

100 мг или высшие дозы с большими интервалами между приемами(через 1-2 или больше дней в зависимости от состояния пациента и функциональной способности почек)

Пациентам, которые находятся на гемодиализе, после каждого сеанса гемодиализа(2-3 разы на неделю) следует применять 300-400 мг аллопуринола.

Для профилактики гиперурикемии при цитотоксической терапии неопластических и миелопролиферативних заболеваний аллопуринол назначать по 400 мг/сутки. Препарат следует принимать за 2-3 дни до начала или одновременно с антибластомной терапией и продолжать прием на протяжении нескольких дней после окончания специфического лечения.

Важно обеспечить адекватную гидратацию для поддержки оптимального диуреза и олужнювати мочу для увеличения растворимости уратов в моче.

Длительность лечения зависит от течения основного заболевания.

Пациенты пожилого возраста

При отсутствии конкретных данных следует применять минимальные эффективные дозы.

При нарушении функции печенки дозу препарата следует уменьшать к минимальной эффективной.

Деть.

Препарат не применять детям в возрасте до 3 лет.

Передозировка

Сообщалось о приеме 22,5 г аллопуринола без дальнейших негативных реакций. После приема 20 г аллопуринола у другого пациента наблюдались такие симптомы как тошнота, блюет, диарея и головокружение. После длительного приема 200-400 мг аллопуринола на сутки пациентами с нарушениями функции почек описаны тяжелые симптомы интоксикации(кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострение почечной недостаточности).

Абсорбция большого количества аллопуринола может приводить к значительному притеснению активности ксантиноксидази, что не должно вызывать никаких нежелательных эффектов. Однако в случае одновременного приложения из аденином арабинозидом, 6-меркаптопурином или азатиоприном повышается токсичность этих препаратов и прием аллопуринола сопровождается значительным косвенным действием.

Симптомы: тошнота, блюет, диарея, головокружение, головная боль, сонливость, абдоминальная боль. В отдельных случаях − почечная недостаточность, гепатит.

Лечение: симптоматическое, следует применять пидтримуючи мероприятия. Адекватная гидратация для поддержания оптимального диуреза способствует экскреции аллопуринола и его метаболитив. При необходимости - гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными реакциями аллопуринола являются кожные сыпи. Частота побочных реакций растет при нарушении функции почек та/або печенки.

Частота развития побочных реакций может зависеть от заболевания, от полученной дозы, а также от взаимодействия с другими лекарственными средствами.

В начале лечения аллопуринолом могут возникать реактивные нападения подагры через мобилизацию мочевой кислоты из подагрических узелков и других депо.

Система крови и лимфатическая система(особенно у пациентов с нарушением функции почек та/або печенки).

· Тяжелое повреждение костного мозга(тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластична анемия);

· лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, нарушение свертывания крови. Сообщалось о случае острой истинной эритроцитарной аплазии, связанной с терапией аллопуринолом.

Иммунная система.

· Реакции гиперчувствительности, в т.о. кожные реакции;

· лимфаденопатия, в т.ч. ангиоимунобластна Т-клітинна лимфома(обычно оборотная при отмене препарата); анафилаксия, в том числе анафилактический шок;

· артралгия.

Серьезные генерализуемые реакции гиперчувствительности, в том числе кожные реакции, ассоциируемые с эксфолиацией, лихорадкой, лимфаденопатией, артралгией та/або эозинофилией возникают редко. Ассоциируют с реакциями гиперчувствительности васкулиты и реакция тканей могут иметь разные проявления, в т.ч. гепатиты, повреждение почек(интерстициальный нефрит) и очень редко - судороги. Эти реакции могут возникнуть в любой момент лечения, при их возникновении аллопуринол следует немедленно отменить.

Сообщалось о развитии гиперсенситивного синдрома замедленного типа(DRESS- синдрома) с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепато-спленомегалією, абнормальными тестами функции печенки и синдромом исчезновения желчных путей(разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных проливов), которые происходят в разных комбинациях. Другие органы также могут быть повреждены(например, печенка, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). При возникновении таких реакций(это может случиться в любое время на протяжении лечения) применения аллопуринола следует упразднить немедленно и навсегда.

Факторами риска серьезных генерализуемых реакций гиперчувствительности является сопутствующая диуретическая терапия, почечная недостаточность, носитель HLA - B*5801 гена.

Кожа и подкожная клетчатка.

· Зуд; сыпь, в т.о. висивкоподибний, пурпуроподибний, макулопапулезний;

· ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз;

· ангиоедема(может возникать из/без симптомов генерализуемой реакции гиперчувствительности), фиксирована медикаментозная эритема, аллопеция, обесцвечение/изменение цвета волос;

· кожные реакции, ассоциируемые с эозинофилией, крапивница.

Кожные реакции являются наиболее распространенными реакциями и могут возникнуть в любой период лечения, при их возникновении прием аллопуринола следует немедленно прекратить. После уменьшения симптомов можно назначать препарат в низких дозах(например, 50 мг/сутки), при необходимости постепенно повышая дозу. При рецидиве кожной сыпи прием препарата следует прекратить навсегда, поскольку могут развиться тяжелые генерализуемые реакции гиперчувствительности.

Инфекции и инвазия.

· Фурункулез.

Метаболические нарушения.

· Сахарный диабет, гиперлипидемия;

· в начале лечения возможны реактивные нападения подагры.

Психические нарушения.

· Депрессия.

Нервная система.

· Головная боль, атаксия, запятая, нейропатии, судороги, периферические невриты, парестезии, параличи, сонливость, искажение вкусовых ощущений;

· головокружение.

Органы зрения.

· Катаракта(особенно у пациентов пожилого возраста, при длительном применении высоких доз), макулопатия, нарушение зрения.

Органы слуха и вестибулярный аппарат.

· Вертиго.

Сердечно-сосудистая система.

· Стенокардия, брадикардия, артериальная гипертензия;

· васкулиты.

Пищеварительный тракт.

· Тошнота, блюет(можно избежать, принимая аллопуринол после еды);

· изменение ритма дефекации, стоматит, стеаторея, гематемезис;

· диарея, абдоминальная боль.

Гепатобіліарна система.

· Бессимптомное повышение показателей печеночных функциональных тестов;

· гепатит(включая гепатонекроз и гранулематозный гепатит), острый холангит.

Дисфункция печенки(обычно оборотная при отмене препарата) может возникать без явных признаков генерализуемых реакций гиперчувствительности.

Сечовидільна система.

· Интерстициальный нефрит, гематурия, уремия;

· нефролитиаз.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез.

· Гинекомастия, импотенция, мужское бесплодие;

· ночная поллюция.

Общие нарушения.

· Астения, лихорадка, ощущение недомогания, отеки, миопатия/миалгия, ксантиновые отложения в тканях, в том числе в мышцах.

Лихорадка может возникать из/без симптомов генерализуемых реакций гиперчувствительности.

Срок пригодности. 5 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 5 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Публичное акционерное общество "Научно-производственный центр "Борщагівський химико-фармацевтический завод".

Общество с ограниченной ответственностью "Агрофарм".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

Украина, 08200, Киевская обл., г. Ирпень, ул. Центральная, 113-А.


ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АЛЛОПУРИНОЛ

(ALLOPURINOL)

Состав

действующее вещество: аллопуринол;

1 таблетка содержит аллопуринола(в пересчете на 100 % сухое вещество) - 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, гипромелоза, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, белого или свиты белого цвета, с плоской поверхностью, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при подагре. Препараты, угнетающие образование мочевой кислоты. Аллопуринол. Код АТХ М04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аллопуринол - противоподагрический препарат, угнетающий синтез мочевой кислоты и ее солей в организме. Препарат обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу, участвующий в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Вследствие этого понижается содержание уратов в сыворотке крови, что предотвращает их отложение в тканях и почках.

Аллопуринол в организме превращается в оксипуринол(аллоксантин), который также препятствует образованию мочевой кислоты, но по активности уступает аллопуринолу.

Фармакокинетика.

После приема внутрь аллопуринол всасывается быстро и полностью. Практически не абсорбируется в желудке, всасывание происходит в двенадцатиперстной кишке и в верхней части тонкого кишечника. В результате метаболизма образуется главный фармакологически активный метаболит оксипуринол. Максимальные уровни оксипуринола достигаются через 3-4 часа, скорость образования зависит вот степени и скорости индивидуального пресистемного метаболизма. Аллопуринол и оксипуринол практически не связываются с белками крови. Период полувыведения аллопуринола из плазмы крови составляет около 40 минут, оксипуринола - 17-21 часа. 80 % аллопуринола и оксипуринола выводятся почками, 20 % - через кишечник. При почечной недостаточности период полувыведения оксипуринола увеличивается.

Клинические характеристики

Показания

Для взрослых:

· гиперурикемия(с уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови 500 мкмоль/л(8,5 мг/100 мл) и выше, которая не контролируется диетой);

· заболевания, вызванные повышением уровня мочевой кислоты в крови, особенно при подагре, уратной нефропатии и уратной мочекаменной болезни;

· вторичная гиперурикемия различной этиологии, в т.ч. при псориазе;

· первичная и вторичная гиперурикемия при различных гемобластозах(остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме);

· цитотоксическая терапия неопластических и миелопролиферативных заболеваний.

Для детей:

· уратная нефропатия в результате лечения лейкемии;

· вторичная гиперурикемия различной этиологии;

· врожденная ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша-Ниена(частичный или полный дефицит гипоксантин-гуанин- фосфорибозилтрансферазы) и врожденный дефицит аденин- фосфорибозилтрансферазы.

Противопоказания

· Гиперчувствительность к аллопуринолу или к вторым компонентам препарата;

· тяжелые нарушения функций печени или почек(клиренс креатинина менее 2 мл/мин);

· острый приступ подагры.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антикоагулянты кумаринового типа - усиление эффекта варфарина и вторых кумаринов, поэтому требуется более частый контроль показателей коагуляции, а также возможно снижение дозы антикоагулянтов.

Азатиоприн, меркаптопурин - поскольку аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, метаболизм этих производных пурина замедляется, эффекты пролонгируются, токсичность повышается, поэтому их обычную дозу следует снизить на 50-75 % (к ¼ обычной дозы).

Видарабин(аденина арабинозид) - удлиняется период полувыведения последнего с риском повышения эго токсичности. Эту комбинацию следует применять с осторожностью.

Салицилаты(большие дозы), урикозурические препараты(например, сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон) - возможно снижение терапевтической эффективности аллопуринола из-за ускорения выведения эго основного метаболита оксипуринола. Также аллопуринол замедляет выведение пробеницида. Следует скорректировать дозы аллопуринола.

Хлорпропамид - при нарушении функции почек повышается риск длительной гипогликемии, поскольку аллопуринол и хлорпропамид могут конкурировать за экскрецию в почечных канальцах, что может потребовать снижения дозы хлорпропамида.

Фенитоин - аллопуринол может угнетать метаболизма фенитоина в печени; клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Теофиллин, кофеин - аллопуринол в высоких дозах угнетает метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофиллина, кофеина. Следует в начале лечения аллопуринолом или при повышении эго дозы контролировать уровень теофиллина в плазме крови.

Ампициллин, амоксициллин - повышается частота возникновения аллергических реакций, в т.ч. кожных высыпаний в пациентов, получающих одновременно аллопуринол, по сравнению с пациентами, которые не получают такую комбинацию. Поэтому пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики.

Циклоспорин - возможно повышение концентрации циклоспорина в плазме крови и, соответственно, повышение эго токсичности, особенно нефротоксичности.

Цитостатики(например, циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин) - повышенный риск миелосупрессии в пациентов с неопластическими заболеваниями(кроме лейкемии) при применении с аллопуринолом, чем при отдельном применении этих лекарственных средств, поэтому показатели крови следует контролировать через короткие интервалы времени. Однако в хороший контролируемых клинических исследованиях в пациентов, получавших эти цитостатики, не было показано, что аллопуринол приводил к увеличению токсичности цитостатиков.

Диданозин - аллопуринол повышает риск эго токсичности; в здоровых добровольцев и ВИЧ- инфицированных пациентов, получавших диданозин, Cmax диданозина в плазме крови и значение АУК увеличивались примерно в два раза при одновременном применении с аллопуринолом(300 мг/сутки), терминальный период полувыведения не менялся. Одновременное применение этих препаратов обычно не рекомендуется. Если одновременное применение является неизбежным, может потребоваться уменьшение дозы диданозина, состояние пациентов следует тщательно контролировать.

Диуретики, в т.ч. тиазидные, и связанные с ими препараты - повышается риск развития реакций гиперчувствительности, особенно в пациентов с нарушениями функции почек. Сообщалось о взаимодействии между аллопуринолом и фуросемидом, приводящем к повышению концентрации уратов в сыворотке крови и оксипуринола в плазме крови.

Капецитабин - производитель капецитабина рекомендует избегать совместного применения эго с аллопуринолом.

Ингибиторы АПФ, в т.ч. каптоприл - повышенный риск развития гематотоксических реакций, таких как лейкопения, и реакций гиперчувствительности, в т.ч. кожных реакций, особенно при хронической почечной недостаточности.

Антациды - аллопуринол желательно принимать за 3 часа к приема гидроксида алюминия.

Особенности применения

Гиперчувствительность.

Реакции гиперчувствительности при применении аллопуринола могут проявятся по-разному, в т.ч. макулопапулезной сыпью, опасными для жизни реакциями(синдромом Стивенса-Джонсона(SJS), токсическим эпидермальным некролизом(TEN), гиперсенситивным синдромом, известным как DRESS- синдром(медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями)). Следует НЕМЕДЛЕННО прекратить применение аллопуринола при первых проявлениях кожной сыпи или при любых вторых признаках гиперчувствительности(поражение слизистых оболочек глаз, полости рта или половых органов, лихорадка, лимфаденопатия, эрозии кожи), чтобы предотвратить развитие более серьезных реакций гиперчувствительности. Если в любое время в течение лечения развивается DRESS- синдром или SJS/TEN, аллопуринол следует отменить НАВСЕГДА. Возможно применение кортикостероидов для лечения реакций гиперчувствительности.

Самый высокий риск возникновения SJS/TEN наблюдается в течение первых недель лечения.

HLA - B*5801 аллель.

В ретроспективных фармакогенетических исследованиях случай-контроль наличие HLA - B*5801 аллели было идентифицировано как генетический фактор черточка(генетический маркер) для аллопуринол- ассоциированных SJS/TEN(и, возможно, для вторых серьезных реакций гиперчувствительности) для китайцев хань, тайцев, корейцев, японцев и пациентов европейского происхождения. Частота присутствия этого генетического маркера в различных этнических группах значительно отличается(вот 20-30 % носителей аллеля среди китайцев хань, африканцев, индейцев до 12 % в популяции корейцев и до 1-2 % в представителей европеоидной расы, японцев).

Если пациент является известным носителем аллеля HLA - B*5801, применение аллопуринола не следует начинать. Если нет никаких вторых приемлемых терапевтических возможностей, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только тогда, когда ожидаемая польза вот лечения превышает возможные черточки.

Пациенты с хроническими нарушениями функции почек и сопутствующим применением диуретиков, в частности тиазидов, могут иметь повышенный риск развития аллопуринол- ассоциированных реакций гиперчувствительности, включая SJS/TEN.

Необходима особая бдительность в отношении появления признаков DRESS- синдрома или SJS/TEN. Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного и окончательного прекращения лечения аллопуринолом при первых проявлениях симптомов гиперчувствительности.

Следует с особой осторожностью применять аллопуринол:

· при нарушении функции почек и печени - необходимо постоянное наблюдение врача, дозы аллопуринола следует снижать, учитывая соответствующие рекомендации;

· при ранее установленных нарушениях гемопоэза;

· пациентам с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью, получающих ингибиторы АПФ и/или диуретики, из-за возможного сопутствующего нарушения функции почек.

Бессимптомная гиперурикемия, как правило, не считается показанием для применения аллопуринола, поскольку обычно достаточно соблюдения соответствующей диеты и адекватного питьевого режима.

Препарат не рекомендуется применять при уровне мочевой кислоты нижет 500 мкмоль/л(соответствует 8,5 мг/100 мл) при соблюдении рекомендаций по диете и отсутствии тяжелого поражения почек. Не следует употреблять продукты с высоким содержанием пуринов(например, субпродукты: почки, мозг, пекут, сердце и язык; мясные навары и алкоголь, особенно пиво).

При лечении аллопуринолом необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 2 л/сутки, при этом реакция мочи должна быть нейтральной или слабощелочной, поскольку это предотвращает преципитацию уратов и образование конкрементов. С этой целью аллопуринол можно назначат в сочетании с препаратами, ощелачивающими мочу.

Острый приступ подагры : лечение аллопуринолом не следует начинать к эго полного купирования, поскольку могут быть спровоцированы дальнейшие приступы.

В начале лечения аллопуринолом, как и вторыми урикозурическими препаратами, возможны острые приступы подагры вследствие мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому желательно в течение по крайней мере первых 4 недель с целью профилактики приступов подагры одновременно применять нестероидные противовоспалительные средства(кроме аспирина или салицилатов) или колхицин.

Если острый приступ подагры возникает в пациентов, уже принимающих аллопуринол, лечение следует продолжать в тот же дозе, а острый приступ лечить соответствующими противовоспалительными средствами.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови следует проверять через регулярные промежутки времени.

Ксантиновые депозиты : в условиях, когда скорость образования уратных формирований значительно возрастает(например, при радиотерапии или химиотерапии злокачественных заболеваний, при синдроме Леша-Ниена), абсолютная концентрация ксантина в моче в редких случаях может существенно повыситься и вызвать эго отложение в мочевыводящих путях. Этот риск может быть сведен к минимуму путем адекватной гидратации для поддержания достаточного диуреза, для достижения оптимального разведения мочи и путем ощелачивания мочи.

Для предотвращения гиперурикемии пациентам с неопластическими заболеваниями, синдромом Леша-Ниена рекомендуется назначат аллопуринол к началу радиотерапии или химиотерапии. В таких случаях следует применять минимальную эффективную дозу.

Адекватная терапия аллопуринолом может вызвать растворение крупных уратных камней в почках и попадание их в мочевыводящие пути(почечная колика) с возможной их закупоркой.

Таблетки Аллопуринола содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нэт достаточных данных относительно применения аллопуринола в период беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пурина, а потенциальный риск для человека неизвестен, аллопуринол противопоказано применять в период беременности.

Аллопуринол проникает в грудное молоко, поэтому препарат не следует принимать в период кормления грудью. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

К выяснения индивидуальной реакции на препарат необходимо воздержаться вот управления транспортными средствами и вторыми механизмами из-за возможности возникновения головокружения или сонливости, атаксии.

Способ применения и дозы

Принимать после еды, не разжевывая, запивая большим количеством воды.

Взрослым и детям старше 10 течение суточную дозу определять индивидуально в зависимости вот уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Обычно суточная доза составляет 100-300 мг/сутки. Для уменьшения черточка побочных реакций лечение следует начинать с приема 100 мг аллопуринола 1 раз в сутки.

При необходимости начальную дозу постепенно повышать на 100 мг каждые 1-3 недели к получения максимального эффекта. Поддерживающая доза обычно составляет 200-600 мг/сутки. В отдельных случаях дозу препарата можно повысить до 600-800 мг/сутки.

Если суточная доза превышает 300 мг, ее следует разделить на 2-4 равных приема.

При повышении дозы необходимо проводит контроль уровня оксипуринола в сыворотке крови, который не должен превышать 15 мкг/мл(100 мкмоль).

Максимальная разовая доза составляет 300 мг, максимальная суточная доза - 800 мг.

Детям с 3 до 6 течение назначат в суточной дозе 5 мг/кг массы тела, вот 6 до 10 течение - по 10 мг/кг массы тела. Кратность приема составляет 3 раза в сутки, максимальная суточная доза − 400 мг.

Почечная недостаточность

Лечение следует начинать с суточной дозы 100 мг и повышать только в случае недостаточной эффективности препарата. При подборе дозы следует руководствоваться показателем клиренса креатинина:

Клиренс креатинина

Суточная доза Аллопуринола

Более 20 мл/мин

Стандартная доза 100-300 мг

10-20 мл/мин

100-200 мг

Менее 10 мл/мин

100 мг или более высокие дозы с большими интервалами между приемами(через 1-2 и более дней в зависимости вот состояния пациента и функциональной способности почек)

Пациентам, находящимся на гемодиализе, после каждого сеанса гемодиализа(2-3 раза в неделю) следует применять 300-400 мг Аллопуринола.

Для профилактики гиперурикемии при цитотоксической терапии неопластических и миелопролиферативных заболеваний Аллопуринол назначат по 400 мг/сутки. Препарат следует принимать при 2-3 дне до начала или одновременно с антибластомной терапией и продолжать прием в течение нескольких дней после окончания специфического лечения.

Важно обеспечить адекватную гидратацию для поддержания оптимального диуреза и ощелачивать мочу для увеличения растворимости уратов в моче.

Продолжительность лечения зависит вот течения основного заболевания.

Пациенты пожилого возраста

При отсутствии конкретных данных следует применять минимальные эффективные дозы.

При нарушении функции печени дозу следует снижать к минимальной эффективной.

Дети.

Препарат не применять детям до 3 течение.

Передозировка

Сообщалось о приеме 22,5 г аллопуринола без последующих негативных реакций. После приема 20 г аллопуринола во второго пациента наблюдались такие симптомы как тошнота, рвота, диарея и головокружение. После длительного приема 200-400 мг аллопуринола в сутки пациентами с нарушениями функции почек описаны тяжелые симптомы интоксикации(кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострения почечной недостаточности).

Абсорбция большого количества аллопуринола может приводит к значительному подавлению активности ксантиноксидазы, что не должно вызывать никаких побочных эффектов. Однако в случае одновременного применения с аденином арабинозидом, 6-меркаптопурином или азатиоприном повышается токсичность этих препаратов и прием аллопуринола сопровождается значительным побочным действием.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, головокружение, головная боль, сонливость, абдоминальная боль. В отдельных случаях - почечная недостаточность, гепатит.

Лечение: симптоматическое, следует применять поддерживающие меры. Адекватная гидратация для поддержания оптимального диуреза способствует экскреции аллопуринола и эго метаболитов. При необходимости - гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными реакциями аллопуринола являются кожные высыпания. Частота побочных реакций возрастает при нарушении функции почек и/или печени.

Частота развития побочных реакций может зависеть вот заболевания, вот полученной дозы, а также вот взаимодействия со вторыми лекарственными средствами.

В начале лечения аллопуринолом могут возникать реактивные приступы подагры из-за мобилизации мочевой кислоты из подагрических узелков и вторых депо.

Система крови и лимфатическая система(особенно в пациентов с нарушением функции почек и/или печени).

· Тяжелое повреждение костного мозга(тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия);

· лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, нарушение свертываемости крови. Сообщалось о случае острой истинной эритроцитарной аплазии, связанной с терапией аллопуринолом.

Иммунная система.

· Реакции гиперчувствительности, в т.ч. кожные реакции;

· лимфаденопатия, в т.ч. ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома(обычно обратимая при отмене препарата); анафилаксия, в том числе анафилактический шок;

· артралгия.

Серьезные генерализованные реакции гиперчувствительности, в том числе кожные реакции, ассоциированные с эксфолиацией, лихорадкой, лимфаденопатией, артралгией и/или эозинофилией возникают редко. Ассоциированные с реакциями гиперчувствительности васкулиты и реакция тканей могут иметь различные проявления, в т.ч. гепатиты, поражение почек(интерстициальный нефрит) и очень редко - судороги. Эти реакции могут возникнуть в любой момент лечения, при их возникновении аллопуринол следует немедленно отменить.

Сообщалось о развитии гиперсенситивного синдрома замедленного типа(DRESS- синдрома) с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепато-спленомегалией, абнормальными тестами функции печени и синдромом исчезновения желчных путей(разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), происходящих в различных комбинациях. Другие органы также могут быть повреждены(например, пекут, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). При возникновении таких реакций(это может случиться в любое время в течение лечения) применение аллопуринола следует отменить немедленно и навсегда.

Факторами черточка серьезных генерализованных реакций гиперчувствительности являются сопутствующая диуретическая терапия, почечная недостаточность, носительство HLA - B*5801 гена.

Кожа и подкожная клетчатка

· Зуд; сыпь, в т.ч. отрубевидная, пурпуроподобная, макулопапулезная;

· эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

· ангиоэдема(может возникать с/без симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности), фиксированная медикаментозная эритема, алопеция, обесцвечивание/изменение цвета волос;

· кожные реакции, ассоциированные с эозинофилией, крапивница.

Кожные реакции являются наиболее распространенными реакциями и могут возникнуть в любой период лечения, при их возникновении прием аллопуринола следует немедленно прекратить. После уменьшения симптомов можно назначат препарат в низких дозах(например, 50 мг/сутки), при необходимости постепенно повышая дозу. При рецидиве кожной сыпи прием препарата следует прекратить навсегда, поскольку могут развиться тяжелые генерализованные реакции гиперчувствительности.

Инфекции и инвазии.

· Фурункулез.

Метаболические нарушения.

· Сахарный диабет, гиперлипидемия;

· в начале лечения возможны реактивные приступы подагры.

Психические нарушения.

· Депрессия.

Нервная система.

· Головная боль, атаксия, запятая, нейропатии, судороги, периферические невриты, парестезии, параличи, сонливость, искажение вкусовых ощущений;

· головокружение.

Органы зрения.

· Катаракта(особенно в пациентов пожилого возраста, при длительном применении высоких доз), макулопатия, нарушение зрения.

Органы слуха и вестибулярный аппарат

· Вертиго.

Сердечно-сосудистая система.

· Стенокардия, брадикардия, артериальная гипертензия;

· васкулиты.

Пищеварительный тракт.

· Тошнота, рвота(можно избежать, принимая аллопуринол после еды);

· изменение ритма дефекации, стоматит, стеаторея, гематемезис;

· диарея, абдоминальная боль.

Гепатобилиарная система.

· Бессимптомное повышение показателей печеночных функциональных тестов;

· гепатит(включая гепатонекроз и гранулематозный гепатит), острый холангит.

Дисфункция печени(обычно обратимая при отмене препарата) может возникать без явных признаков генерализованных реакций гиперчувствительности.

Мочевыделительная система.

· Интерстициальный нефрит, гематурия, уремия;

· нефролитиаз.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез.

· Гинекомастия, импотенция, мужское бесплодие;

· ночная поллюция.

Общие нарушения.

· Астения, лихорадка, чувство недомогания, отеки, миопатия/миалгия, ксантиновые отложения в тканях, в том числе в мышцах.

Лихорадка может возникать с/без симптомов генерализованных реакций гиперчувствительности.

Срок годности. 5 течение.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 5 блистеров в пачке.

Производитель

Публичное акционерное общество "Научно - производственный центр "Борщаговский химико-фармацевтический завод".

Общество с ограниченной ответственностью "Агрофарм".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

Украина, 08200, Киевская обл., г. Ирпень, ул. Центральная, 113-А.

Другие медикаменты этого же производителя

АЛЬТАБОР — UA/10229/01/01

Форма: таблетки по 20 мг № 10 в блистерах; № 10х2 в блистерах в пачке; № 20, № 60 в контейнерах с крышкой с контролем первого раскрытия

СОЛОДКИ КОРНЯ ЭКСТРАКТ СУХОЙ — UA/13133/01/01

Форма: сухой экстракт(субстанция) в двойных полиэтиленовых пакетах для фармацевтического приложения

САЛЬБУТАМОЛУ СУЛЬФАТ — UA/4260/01/01

Форма: кристаллический порошок(субстанция) в двойных полиэтиленовых пакетах для фармацевтического приложения

МОНТЕЛУКАСТ — UA/16207/02/01

Форма: таблетки жевательны по 4 мг, in bulk по 42000 таблетки в двойном полиэтиленовом пакете

МЯТЬ ПЕРЕЧНОЙ КОМПЛЕКС ЛИПОФИЛ — UA/13102/01/01

Форма: густой экстракт(субстанция) для фармацевтического приложения в пакетах двойных полиэтиленовых