Аритмил

Инструкция по применению

Аритміл

(ARYTMIL)

Состав

действующее вещество: амиодарону гидрохлорид;

1 таблетка содержит 200 мг амиодарону гидрохлорида(в перечислении на сухое 100 % вещество);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кальцию стеарат, повидон, лактозы моногидрат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, белого или почти белого цвета, с плоской поверхностью со скошенными краями и черточкой.

Фармакотерапевтична группа.

Кардиологические препараты. Антиаритмичные препараты III класса. Код АТХ С01B D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Антиаритмичный препарат III класса. Антиаритмичное действие предопределено увеличением 3 фазы потенциала действия, главным образом, за счет блокады калиевых каналов мембран кардиомиоцитов, а также кальциевых каналов, замедлением проводимости по AV- узлу и снижениям автоматизма синусового узла. Незначительной мерой блокирует открытые и инактивированные натриевые каналы и замедляет быстрый входной натриевый поток. Препарат неконкурентно блокирует альфа- и адренорецепторы беты преимущественно миокарда, который также способствует замедлению синоатриальной, предсердной и AV- проводимости, не влияя на внутрижелудочковую проводимость. Амиодарон увеличивает рефрактерный период и уменьшает возбудимость миокарда. Замедляет проведение возбуждения и продлевает рефрактерный период дополнительных предсердно-желудочковых путей. Антиангінальна действие амиодарону предопределено снижением потребления кислорода миокардом за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и снижения общего периферического сопротивления сосудов. Амиодарон не вызывает значительного негативного инотропного эффекта.

Фармакокинетика.

Амиодарон имеет большой объем распределения. В первые дни назначения препарат накапливается практически во всех тканях, особенно в жировых включениях, печенке, селезенке, легких. Через несколько дней происходит выведение амиодарону из организма. Стабильная концентрация достигается в пределах от 1 до несколько месяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Амиодарон выводится с желчью и калом. Почечная экскреция незначительная. Период полувыведения представляет 20-100 сутки. После прекращения лечения амиодароном его выведения из организма продолжается в течение нескольких месяцев. Амиодарон содержит йод, потому при метаболизме в печенке происходит отщепление йода и выделение его с мочой в виде солей. Основная часть амиодарону и его метаболитив выделяются через кишечник свыше 30 суток. Потом отмены препарата его эффективное действие длится в течение нескольких дней или даже недель.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика рецидивов :

· желудочковой тахикардии, которая представляет угрозу для жизни больной, : лечение необходимо начинать в условиях стационара при наличии постоянного контроля за состоянием пациента;

· симптоматической желудочковой тахикардии(документально подтвержденной), которая приводит к неработоспособности;

· суправентрикулярной тахикардии(документально подтвержденной), которая нуждается лечения, и в тех случаях, когда другие препараты не имеют терапевтического эффекта или противопоказанные;

· фибрилляции желудочков.

Лечение суправентрикулярной тахикардии : замедление или уменьшение фибрилляции или трепетание передсердь.

Ишемическая болезнь сердца та/або нарушения функции левого желудочка(см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

· Гиперчувствительность к йоду та/або амиодарону, к другим компонентам препарата;

· синусовая брадикардия(< 50-55 сокращения/хв), синоатриальна блокада, синдром слабости синусового узла при отсутствии искусственного водителя ритма(опасность остановки синусового узла);

· тяжелые нарушения проводимости(AV- блокада II и III степени, бифасцикулярна или трифасцикулярна блокада) при отсутствии искусственного водителя ритма;

· нарушение функции щитовидной железы(гипотиреоз, гипертиреоз). К началу лечения функцию щитовидной железы следует проверять всем пациентам;

· одновременное приложение с препаратами, которые могут повлечь полиморфную желудочковую тахикардию типа "torsade de pointes", :

- антиаритмичные препараты IА класса(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные препараты III класса(соталол, дофетилид, ибутилид);

- другие препараты, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, дифеманил, доласетрон(внутривенно), эритромицин(внутривенно), мизоластин, моксифлоксацин, спирамицин(внутривенно), винкамин(внутривенно), торемифен, некоторые нейролептики(детально в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарону возможность взаимодействия существует не только при сопутствующей терапии с другими лекарственными средствами в процессе лечения, но и в течение нескольких месяцев потом отмены амиодарону.

Амиодарон является ингибитором CYP3A, потому препараты или вещества, которые являются субстратами, ингибиторами, индукторами CYP3A, могут иметь взаимодействия из амиодароном. Это особенно важно для препаратов, применение которых связано с риском развития серьезных токсичных эффектов, таких как, например, другие антиаритмичные средства.

Наиболее значимыми являются взаимодействия амиодарону с пероральными антикоагулянтами, дигоксином, фенитоином, препаратами, которые продлевают интервал QT.

· Антиаритмичные препараты.

Увеличивается миокардиальная депрессия при совместимом применении нескольких антиаритмичных препаратов.

· Пероральные антикоагулянты.

Амиодарон повышает плазменные концентрации пероральных антикоагулянтов(в т.о. варфарину) за счет ингибування CYP2C9. Усиление эффекта пероральных антикоагулянтов с повышением риска кровотечения диктует необходимость более частого контроля уровня протромбина в крови и коррекции доз антикоагулянтов в период лечения амиодароном и еще в течение 8 дней потом отмены препарата.

· Фенитоин(фосфенитоин).

Возможное увеличение плазменного уровня фенитоину(за счет ингибування CYP2C9) с развитием симптомов передозировки(в частности, неврологического характера). Необходимый клинический мониторинг и снижение дозы фенитоину при появлении признаков передозировки; при возможности - определение уровня фенитоину в плазме крови.

· Сердечные гликозиды(препараты наперстянки).

Возможные нарушения автоматизма(выраженная брадикардия) и атриовентрикулярной проводимости(синергизм действия); возможное увеличение концентрации дигоксина в плазме крови(через снижение его клиренса) и повышения риска токсичности дигоксина.

Необходим клинический, электрокардиографический и лабораторный контроль(при возможности определения уровня дигоксина в плазме крови) для раннего выявления признаков гликозидной интоксикации; может возникнуть необходимость снижения дозы дигоксина вдвое.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждый из которых способствует возникновению желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes", обычно противопоказанное.

Однако метадон и некоторые противопаразитарные препараты(галофантрин, люмефантрин, пентамидин) является исключением из этого правила и лишь не рекомендованные к применению вместе с другими средствами, которые способствуют возникновению желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes".

Комбинированная терапия со следующими препаратами в связи с пролонгацией интервала QT и повышением риска развития полиморфной пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт"("torsade de pointes") противопоказанная

· Антиаритмичные препараты класса IA, например, хинидин, гидрохинидин, прокаинамид, дизопирамид;

· антиаритмичные препараты класса III, например, дофетилид, ибутилид, соталол, бретилий;

· другие препараты, которые не имеют антиаритмичной активности, включая макролидни антибиотики(эритромицин для внутривенного введения, спирамицин), ко-тримоксазол для парентерального введения, винкамин(внутривенно), цизаприд, бепридил, соединения мышьяка, дифеманил, доласетрон(внутривенно);

· некоторые антипсихотические средства(хлорпромазин, циамемазин, левопромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, амисульприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сультоприд, тразодон, зуклопентиксол);

· препараты лития и трициклични антидепрессанты, например, доксепин, мапротилин, амитриптилин;

· некоторые антигистаминные препараты, например, лоратадин, терфенадин, астемизол, мизоластин;

· противомалярийные препараты, например, хинин, мефлохин, хлорохин;

· моксифлоксацин, спарфлоксацин, торемифен.

Фторхінолони

Сообщалось о случаях удлинения интервала QT из/без развития "torsade de pointes" при приеме амиодарону из фторхинолонами. Одновременного применения амиодарону из фторхинолонами следует избегать(комбинация из моксифлоксацином, спарфлоксацином, противопоказанная, см. выше). Если такая комбинация неминуема, необходим тщательный предыдущий контроль интервала QT и постоянный Экг-контроль.

Комбинированная терапия со следующими препаратами не рекомендуется

· Бета-адреноблокатори, кроме соталолу(противопоказанная комбинация) и есмололу(комбинация нуждается предостережений при применении), и некоторые ингибиторы кальциевых каналов, которые снижают ЧСС(дилтиазем, верапамил), : возможное потенцирование негативных хронотропных эффектов и замедление проводимости с развитием выраженной брадикардии, AV- блокады, увеличение риска желудочковых аритмий, особенно "torsade de pointes". Если такая комбинация неминуема, необходим тщательный предыдущий контроль интервала QT и постоянный Экг-контроль в процессе лечения;

· стимулирующее слабительное, которое может привести к гипокалиемии, увеличивая тем же риск "torsade de pointes"; следует применять другие виды слабительного;

· ингибиторы ВИЧ-протеазы : амиодарон метаболизуеться изоферментами цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2C8, потому возможные взаимодействия с ингибиторами этих ферментов, в частности с ингибиторами CYP3A4, такими как ингибиторы ВИЧ-протеазы. Комбинация может привести к торможению метаболизма амиодарону, увеличения его концентрации и повышения риска серьезных побочных эффектов(например, аритмии). Такой комбинации следует избегать. Если такая комбинация необходима, состояние пациента следует тщательным образом контролировать;

· метадон: повышенный риск желудочковых аритмий, в частности типа "torsade de pointes". Необходимый контроль ЭКГ и клинический контроль.

Комбинированная терапия со следующими препаратами нуждается мер пресечений

· Другие лекарственные средства, которые могут повлечь гипокалиемию и тем же повысить риск пароксизмальной тахикардии типа "torsade de pointes", :

- диуретики, изолировано или в комбинации;

- системные глюкокортикоиды и минералокортикоиды, тетракозактид;

- амфотерицин В(внутривенно).

Следует предотвращать возникновение гипокалиемии и за необходимостью корректировать ее, контролировать уровень электролитов в крови, интервал QT и появление волн U на ЭКГ. Допустимо увеличение интервала QT до 450 мс или не больше чем на 25 % от начальной величины.

В случае возникновения пароксизмальной тахикардии типа "torsade de pointes" не следует применять антиаритмичные препараты, а следует проводить желудочковую кардиостимуляцию, направленную на снижение частоты сердечных сокращений, возможно внутривенное введение препаратов магния.

· Общая анестезия или высокие дозы кислородной терапии

- Описанные случаи тяжелых осложнений у пациентов при проведении общей анестезии : брадикардия, которая не корректируется атропином, артериальная гипотензия, нарушение проводимости, снижения сердечных выбросов;

- жидкие случаи тяжелых респираторных осложнений, иногда с летальным следствием(острый респираторный дистрес-синдром взрослых), наблюдались обычно в ранний послеоперационный период, возможно, через взаимодействие с высокой концентрацией кислорода во время принудительной вентиляции.

· Есмолол

Возможное нарушение автоматизма, проводимости и сократительного свойства сердца в результате притеснения симпатичных компенсаторных механизмов. Необходим клинический и электрокардиографический контроль состояния пациента.

· Другие препараты, которые вызывают брадикардию

Кроме отмеченных выше блокаторов беты, кроме соталолу(противопоказанная комбинация), блокаторов кальциевых каналов, сердечных гликозидов, амиодарон взаимодействует из клонидином, гуанфацином, ингибиторами холинестерази(донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбемоний, пиридостигмин, неостигмин), пилокарпином с повышением риска развития чрезмерной брадикардии(адитивни эффекты), желудочковых нарушений ритма, особенно пароксизмальной тахикардии типа "torsade de pointes". Рекомендуется клинический и электрокардиографический контроль состояния пациента.

· Субстраты Р-глікопротеїну, в т.ч. дабигатран: поскольку амиодарон является ингибитором Р-глікопротеїну, при одновременном приложении возможное увеличение концентрации субстратов Р-глікопротеїну в крови и риске их побочных реакций. С повышением концентрации дабигатрану в плазме крови растет риск кровотечений, потому необходим клинический мониторинг и корректировка дозы дабигатрану(не выше 150 мг/сутки).

· Препараты, которые метаболизуються системой цитохрома Р450 3А4

Возможное повышение концентрации этих препаратов в плазме крови через притеснение их метаболизма в печенке и, как следствие, возможное усиление их фармакодинамичних эффектов та/або токсичности, которая может требовать снижения их доз, :

- циклоспорин: возможное повышение уровня циклоспорина в плазме крови в 2 разы; необходимая коррекция дозы для поддержания терапевтической концентрации препарата в плазме крови;

- фентанил: амиодарон может потенцировать эффекты фентанила, увеличивая тем же риск его токсичности;

- теофиллин: повышение концентрации теофиллина в крови с повышением риска развития его побочных реакций;

- бупивакаин, левобупивакаин, прилокаин, ропивакаин, лидокаин: специфические исследования взаимодействия местных анестетикив с антиаритмичными препаратами класса ІІІ(например, амиодароном) не проводились, но рекомендуется соблюдать осторожность при такой комбинации - следует тщательным образом контролировать состояние пациента, ЭКГ, поскольку повышается риск миокардиальной депрессии;

- макролиды(например, кларитромицин, азитромицин, рокситромицин) : такая комбинация должна основываться на тщательной оценке потенциальных рисков и пользы для каждого пациента через повышенный риск развития желудочковой аритмии, в частности желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes"; необходимый контроль ЭКГ и клинический мониторинг пациента в течение одновременного применения этих препаратов;

- орлистат: возможное снижение уровня амиодарону и его активных метаболитив в плазме крови. Необходимый клинический контроль, контроль ЭКГ; может возникнуть необходимость коррекции дозы амиодарону;

- статини, какие метаболизуються с помощью CYPЗА4(в т.о. симвастатин, аторвастатин, ловастатин) : дозозависимое повышение риска рабдомиолизу. В случае применения симвастатину доза его не должно превышать 20 мг на сутки. Если при применении препарата в такой дозе не удается достичь терапевтического эффекта, необходимо назначить другой статин, который не взаимодействует из амиодароном;

- другие препараты, какие метаболизуються CYP3A4 : такролимус(риск нефротоксичности), силденафил(риск усиления его побочных эффектов), триазолам, мидазолам(риск развития психомоторных эффектов), дигидроэрготамин, ерготамин, колхицин; необходимая коррекция дозы.

· Антагонисты H2- гистаминових рецепторов(циметидин), азольни противогрибковые препараты(кетоконазол, итраконазол), телитромицин ингибують CYP3A и могут увеличивать уровни амиодарону в крови, повышая риск вентрикулярных аритмий.

· Клопідогрель: поскольку клопидогрель метаболизуеться CYP3A4 в печенке к своей активной форме, сопутствующее применение амиодарону может привести к неэффективности торможения агрегации тромбоцитов.

· Грейпфрутовый сок ингибуе цитохром Р450 3А4, что может привести к повышению концентрации амиодарону в плазме крови. Следует избегать его употребления во время лечения амиодароном.

· Флекаїнід: возможное увеличение уровня флекаиниду в плазме крови в результате ингибиции амиодароном цитохрома CYP 2D6; необходимая коррекция дозы.

· Взаимодействие с другими субстратами изоферментов цитохрома Р450 : в исследованиях іn vitro показано, что амиодарон также является ингибитором CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 2D6 через его основной метаболит. Амиодарон может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизм которых зависит от CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 2D6, например, декстрометорфан, метопролол.

Особенности применения

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат через содержимое в нем лактозы.

Амиодарон может повлечь серьезные побочные реакции со стороны органов зрения, сердца, легких, печенки, щитовидной железы, кожи, периферической нервной системы. Поскольку возникновение этих реакций может быть отсрочено во времени, состояние пациентов при длительном лечении следует тщательным образом контролировать. Учитывая, что нежелательные проявления являются дозозависимыми, при пидтримуючий терапии следует применять минимальные эффективные дозы.

Сердечные эффекты и нарушения электролитного баланса

Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста, пациентам, которые получают сердечные гликозиды, через риск развития тяжелой брадикардии, тяжелых нарушений проводимости с возможным возникновением идиовентрикулярного ритма, особенно при применении высоких доз. При возникновении таких состояний лечения препаратом следует прекратить, возможное применение бета-адреномиметикив или глюкагону, при необходимости - кардиостимуляция. Учитывая длительный период полувыведения амиодарону, при тяжелой брадикардии целесообразно рассмотреть возможность подключения искусственного водителя ритма.

Применение таблетированной формы амиодарону не противопоказано при латентной или манифестирующей сердечной недостаточности, однако следует проявлять осторожность, поскольку существующая сердечная недостаточность может усилиться. В таких случаях Аритміл следует применять в комплексе с соответствующими препаратами.

На фоне лечения амиодароном возможные изменения ЭКГ : удлинение интервала QТ(в связи с пролонгацией реполяризации) с появлением зубца U и деформацией зубца Т. Эти изменения не являются проявлением токсичности препарата.

У пациентов пожилого возраста возможно значительное уменьшение частоты сердечных сокращений.

Лечение препаратом необходимо прекратить в случае возникновения AV- блокады ІІ или ІІІ степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады.

Амиодарон имеет низкий проаритмичний эффект, который проявляется в основном при применении с препаратами, которые продлевают период реполяризации желудочков или при нарушениях электролитного баланса(особенно при гипокалиемии). Сообщалось о случаях возникновения новой или обострения существующей аритмии при лечении амиодароном, иногда с летальным следствием; важно принимать во внимание ситуации, что могут ассоциироваться с гипокалиемией. Невзирая на то, что амиодарон может вызывать удлинение интервала QT, его способность провоцировать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа "torsade de pointes" незначительная.

Перед началом лечения каждому пациенту необходимо провести ЭКГ, определить уровень калия в плазме крови. Гипокалиемию и другие нарушения электролитного баланса необходимо откорректировать к началу приема амиодарону и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержимого электролитов в крови и клинический мониторинг состояния пациента в течение применения препарата.

Амиодарон может повысить порог дефибриляции та/або порог электрокардиостимуляции у пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибриляторами или кардиостимуляторами, что может негативно повлиять на эффективность устройства. Рекомендовано проводить регулярные тесты для обеспечения надлежащего функционирования устройства после начала лечения препаратом или изменения дозирования.

Эндокринные эффекты

Применение амиодарону может повлечь развитие гипертиреоза/гипотиреоза, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе(в т.ч. в семейном), у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует проводить тщательную клиническую и лабораторную оценку функции щитовидной железы к началу лечения, во время лечения(каждые 6 месяцы) и в течение нескольких месяцев по завершению лечения, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с историей узловых образований, зоба или других дисфункций щитовидной железы.

При подозрении на дисфункцию щитовидной железы следует проводить измерение уровня ТТГ в сыворотке крови.

Амиодарон содержит йод(в 200 мг препарата содержится приблизительно 75 мг йода), потому он может влиять на результаты тестов накопления радиоактивного йода в щитовидной железе, однако интерпретация результатов функциональных тестов щитовидной железы(уровень гормонов fТ3, fТ4, ТТГ) остается возможной.

Амиодарон ингибуе в периферических тканях превращения тироксина(Т4) в трийодтиронин(Т3) и может привести к изолированным биохимическим изменениям(увеличение уровня fТ4, незначительное снижение/норма уровня fT3 в сыворотке крови) в клинически еутиреоидних пациентов. В таких случаях нет причин прекращать лечение амиодароном, если нет никаких клинических или дальнейших лабораторных(TТГ) свидетельств заболевания щитовидной железы.

Гипотиреоз следует заподозрить при наличии следующих клинических признаков: увеличение веса, непереносимость холода, снижения активности, чрезмерная брадикардия. Диагноз подтверждается увеличением в сыворотке крови уровня ТТГ, проведением функциональной пробы с тиреотропин-рилизинг гормоном. Уровни Т3 и Т4 могут быть низкими.

Еутиреоїдний состояние, как правило, возобновляется через 1-3 месяцы после прекращения лечения амиодароном.

В ситуациях, которые угрожают жизни, при возникновении гипотиреоза лечения амиодароном может быть продолжено в сочетании с левотироксином, дозы которого корректируются в соответствии с уровнями гормонов щитовидной железы.

Гипертиреоз может возникнуть в ходе лечения амиодароном или через несколько месяцев после его прекращения. О появлении клинических признаков, таких как беспричинная потеря веса, астения, обеспокоенность, увеличение частоты сердечных сокращений, развитие аритмии, стенокардии, сердечной недостаточности, следует немедленно сообщить врачу. Также возможна недостаточная эффективность антиангинальних та/або антиаритмичных лекарственных средств, в пациентов пожилого возраста - развитие психических симптомов, даже тиреотоксикозу. Диагноз подтверждается значительным снижением уровня ТТГ, пидвищеням T3 в сыворотке крови и сниженной продукцией ТТГ при проведении функциональной пробы с тиреотропин-рилизинг гормоном. Повышение уровня обратного Т3 в сыворотке крови также возможно. В случаях подтвержденного гипертиреоза терапию амиодароном следует обязательно прекратить. Клиническое выздоровление обычно происходит в течение нескольких месяцев и предшествует нормализации показателей функции щитовидной железы. Сообщалось о случаях летального хода гипертиреоза.

В случаях тяжелой тиреоидной гиперактивности необходимо рассмотреть целесообразность применения антитиреоидных препаратов(на начальном этапе возможны высокие дозы), при неэффективности - в сочетании с высокими дозами кортикостероидов(например, 1 мг/кг преднизолону) в течение нескольких недель.

Нарушение со стороны органов зрения

В случае ухудшения четкости зрения или снижения остроты зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая обследование глазного дна. Необходимо прекратить прием амиодарону в случае появления нейропатии та/або неврита зрительного нерва, вызванных амиодароном, поскольку существует риск их прогресса до полной слепоты. В дальнейшем рекомендуется ежегодное офтальмологическое обследование таких пациентов.

Гепатобіліарні эффекты

Прием амиодарону может повлечь разные эффекты со стороны печенки, включая цирроз, гепатит, желтуху и печеночную недостаточность, иногда с летальным следствием(в основном при долгосрочной терапии, иногда в начале лечения, особенно после внутривенного введения амиодарону). Поэтому к началу лечения, во время лечения Аритмілом рекомендуется регулярно(каждые 6 месяцы) проверять функцию печенки(активность трансаминаз) для раннего выявления ее поражения.

В начале лечения возможно изолированное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, обычно умеренное(в 1,5-3 разы выше нормы). Нормализация этих показателей происходит при снижении дозы или даже спонтанно.

Возможные случаи острых повреждений печенки с повышением уровня сывороточных трансаминаз та/або желтухой; в таких случаях лечения следует прекратить.

Сообщалось о случаях хронического поражения печенки при длительном лечении амиодароном. При лечении амиодароном свыше 6 месяцев при изменении лабораторных показателей, которые могут быть умеренными(повышение в 1,5-5 разы уровня сывороточных трансаминаз), та/або появлению клинических признаков(возможная гепатомегалия) следует заподозрить возможность хронического поражения печенки. Клинические и лабораторные аномалии обычно регрессируют потом отмены препарата, однако в одиночных случаях сообщалось о летальном следствии. Гистологические признаки могут отвечать псевдоалкогольному гепатиту или циррозу печенки.

Не желательно употреблять алкоголь во время лечения Аритмілом, хотя сообщений о потенцировании негативного влияния на печенку не было.

Нарушение со стороны нервной системы

Амиодарон при длительном приложении может повлечь развитие периферической сенсомоторной нейропатии та/або миопатии, обычно обратных потом отмены препарата. Однако возобновление может быть неполным, очень медленным и случиться лишь через несколько месяцев потом отмены препарата.

Легочные эффекты

Возникновение одышки та/або непродуктивного кашля должно рассматриваться как возможный признак развития легочной токсичности препарата(гиперчувствительный пневмонит, альвеолярный/интерстициальный пневмонит или фиброз, плеврит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией). Обычно ухудшение состояния происходит постепенно, но возможен быстрый прогресс. Большинство случаев были зарегистрированы при долгосрочной терапии, лишь некоторые из них развились вскоре после начала лечения. Приходили сообщения о летальных случаях проявлений легочной токсичности.

Легочные нарушения в основном обратны при ранней отмене амиодарону как при применении кортикостероидов, так и без них. Клинические симптомы обычно исчезают в течение нескольких недель со следующим более медленным возобновлением рентгенологической картины и функции легких(в течение нескольких месяцев). Состояние некоторых пациентов может ухудшаться, невзирая на отмену препарата.

В отдельных случаях может наблюдаться плеврит, связанный с интерстициальной пневмонией.

У пациентов с тяжелыми респираторными нарушениями, особенно с бронхиальной астмой, в отдельных случаях может возникать бронхоспазм.

Анестезия

Перед хирургической операцией необходимо обязательно предупредить анестезиолога, что пациент получал/получает амиодарон.

При лечении амиодароном сообщалось об одиночных случаях острого респираторного дистрес-синдрому, иногда с летальным следствием, обычно в период непосредственно после хирургической операции. Его развитие может быть вызвано взаимодействием с высокими концентрациями кислорода. Во время принудительной вентиляции легких рекомендуется тщательный надзор за такими пациентами.

Также длительное применение амиодарону может повысить риск гемодинамических побочных эффектов, связанных с общей или местной анестезией, таких как брадикардия, артериальная гипотензия, снижение минутного объема сердечных выбросов и нарушения проводимости.

Дерматологические эффекты

Пациентов следует проинформировать о необходимости избегать действия прямых солнечных лучей, УФ-випромінювання и пользоваться солнцезащитными средствами во время терапии, поскольку кожа может стать излишне чувствительной к солнечному свету. Этот эффект может храниться в течение нескольких месяцев потом отмены препарата. В большинстве случаев симптомы ограничиваются поколюванням, печинням и эритемой открытых участков кожи, но возможны тяжелые фототоксичные реакции с образованием пузырей.

Врачебные взаимодействия(детально в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")

Для предотвращения нежелательных эффектов необходимо тщательным образом назначать сопутствующую терапию, учитывая клинически значимые взаимодействия амиодарону.

Не рекомендуется применять амиодарон с блокаторами беты, некоторыми блокаторами кальциевых каналов, которые снижают частоту сердечных сокращений(верапамил, дилтиазем), слабительным, которое стимулирует моторику кишечнику и могут повлечь гипокалиемию, фторхинолонами и ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Также при одновременном применении амиодарону из флекаинидом необходимо, учитывая повышение плазменного уровня последнего, соответственно уменьшать дозу флекаиниду и тщательным образом мониторувати состояние пациента.

Во время лечения амиодароном не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок(риск повышения концентрации амиодарону в крови).

Отмена препарата

После прекращения лечения терапевтическая концентрация амиодарону может храниться в крови в течение нескольких недель через длительный период полувыведения. Следует принимать к сведению, что после дальнейшего снижения уровня амиодарону в крови аритмии могут повторяться. Состояние пациентов следует регулярно контролировать и после прекращения лечения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Поскольку амиодарон действует на щитовидную железу плода, применение препарата в период беременности противопоказано, за исключением случаев, когда польза от его назначения преобладает риски, связанные с ним.

Если, учитывая длительный период полувыведения амиодарону, принимается решение об отмене препарата к запланированному зачатию, следует взвесить соотношение реального риска повторения угрожающих для жизни аритмий и возможных рисков для плода.

Амиодарон проникает в грудное молоко в значительном количестве, потому кормление груддю в течение лечения препаратом противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат может негативно влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, особенно у пациентов с аміодарон-індукованими расстройствами со стороны органов зрения и нервной системы.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Доза насыщения.

Лечение обычно следует начинать с 200 мг(1 таблетка) 3 разы на сутки в течение 8-10 дней, уменьшая дозу до 200 мг 2 разы на сутки в течение следующей недели.

В некоторых случаях в начале лечения могут применяться высшие дозы(4-5 таблетки на сутки), которые принимают всегда в течение короткого периода времени и под электрокардиографическим контролем.

Підтримуюча доза.

Следует применять минимальные эффективные дозы в зависимости от реакции пациента на препарат. После периода насыщения дозу можно уменьшить к ½ таблетке(100 мг) на сутки или 1 таблетки(200 мг) каждые 2 дни. Изредка пациент может нуждаться высшую пидтримуючу дозу(до 2 таблеток на сутки). Підтримуючу дозу следует регулярно пересматривать.

Слишком высокие дозы во время пидтримуючеи терапии могут вызывать побочные эффекты, которые, как считается, связанные с высокими уровнями амиодарону и его метаболитив в тканях организма.

Таблетированную форму препарата применяют для стабилизации состояния и длительного лечения. Режим приема препарата определяется врачом индивидуально.

Пациенты пожилого возраста.

Как и для всех пациентов, очень важно применять минимальные эффективные дозы. Пациенты пожилого возраста могут проявлять повышенную чувствительность к действию Аритмілу даже при назначении обычных доз препарата. Особенное внимание следует уделить мониторингу функции щитовидной железы.

Деть.

Безопасность и эффективность амиодарону для детей на данное время не оценивались, потому применение его детям не рекомендуется.

Передозировка

Описано несколько случаев синусовой брадикардии, остановки сердца, нападений желудочковой тахикардии, пароксизмальной тахикардии "torsade de pointes", сосудистой недостаточности, поражения печенки.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. В случае брадикардии могут быть применены бета-адреномиметики, препараты атропина или глюкагон, при необходимости - кардиостимуляция. В случае пароксизмальной тахикардии "torsade de pointes" - внутривенное введение солей магния, кардиостимуляция, направленная на снижение частоты сердечных сокращений.

Принимая к сведению фармакокинетичний профиль амиодарону, рекомендуется контролировать состояние пациента(особенно сердечную деятельность) в течение длительного времени.

Амиодарон и его метаболити не удаляются при диализе.

Побочные реакции

Кровь и лимфатическая система.

· Гемолитическая анемия, апластична анемия, тромбоцитопения;

· у пациентов, которые принимали амиодарон, имели место случаи развития гранулем костного мозга. Клиническое значение этого неизвестно.

Сердечно-сосудистая система.

· Брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая;

· развитие или усиление аритмий(в т.о. типа "torsade de pointes"), иногда с дальнейшей остановкой сердца, нарушения проводимости(синоатриальна блокада, AV- блокада разной степени) - в основном при применении вместе с препаратами, которые продлевают период реполяризации желудочков сердца или при нарушениях электролитного баланса;

· в некоторых случаях - выраженная брадикардия, в исключительных случаях - остановка синусового узла, который требует отмены лечения, особенно у пациентов с дисфункцией синусового узла та/або у пациентов пожилого возраста;

· васкулиты.

Эндокринная система(см. раздел "Особенности применения").

· Гіпотиреоїдизм, гипертиреоидизм, иногда с летальным следствием;

· синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(SIADH), особенно если препарат применять одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуктировать гипонатриемию.

Органы зрения.

· Микроотложение в эпителии роговицы, обычно в участке под зрачком, какие заметные, как правило, лишь при обследовании щелевой лампой и проявляются цветным ореолом в ослепительном свете или нечеткостью зрения. Микроотложения на роговице состоят из комплекса липидных наслоений, исчезают потом отмены препарата и не нуждаются прекращения лечения;

· невропатия/неврит зрительного нерва, который может привести к слепоте(см. раздел "Особенности применения").

Пищеварительный тракт.

· Гастроінтестинальні расстройства(тошнота, блюет, дисгевзия), которые обычно возникают в период насыщения препаратом и исчезают при уменьшении дозы.

Гепатобіліарна система(см. раздел "Особенности применения").

· Изолированное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови в начале лечения, обычно умеренное(в 1,5-3 разы выше нормы). Нормализация этих показателей происходит при снижении дозы или даже спонтанно;

· острое поражение печенки с высоким уровнем активности трансаминаз в сыворотке крови та/або желтухой, в т.ч. острая печеночная недостаточность, иногда с летальным следствием;

· хронические заболевания печенки(псевдоалкогольные гепатиты, цирроз), иногда с летальным следствием.

Иммунная система.

· Ангионевротический отек;

· реакции гиперчувствительности к любому компоненту препарата.

Нервная система.

· Экстрапирамидный тремор(появление которого может нуждаться уменьшения дозы или отмены препарата), кошмарные сновидения, нарушения сна;

· периферические сенсомоторни нейропатии та/або миопатии, обычно обратные потом отмены препарата(см. раздел "Особенности применения");

· мозочкова атаксия(регрессирует после уменьшения дозы или отмены препарата), доброкачественная внутричерепная гипертензия(псевдоопухоль мозга), головная боль, вертиго.

Репродуктивная система.

· Эпидидимиты, орхиты, импотенция.

Сечовидільна система.

· Поражение почек.

Дыхательная система.

· Проявления токсичного влияния на легочную ткань(гиперсенситивный пневмонит, альвеолярный/интерстициальный пневмонит или фиброз, плеврит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией), иногда с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения"). Пациентам при появлении диспноэ(может быть тяжелым и не объясняться действующим сердечным статусом) или непродуктивного кашля как изолировано, так и с ухудшением общего положения(усталость, уменьшение массы тела, повышения температуры), следует провести рентгенографию грудной клетки, функциональные дыхательные тесты. Следует рассмотреть в таких случаях необходимость отмены амиодарону и целесообразность назначения глюкокортикостероидив. Такие пневмопатии могут приводить к фиброзу легких;

· тяжелые респираторные осложнения(острый респираторный дистрес-синдром), возможно, при взаимодействии с высоким содержанием кислорода, иногда с летальным следствием;

· бронхоспазм у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, прежде всего у пациентов с бронхиальной астмой.

Сообщалось о случаях легочного кровотечения, которые в некоторых случаях могут манифестировать кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциируют с пневмопатией, индуктируемой амиодароном.

Кожа и подкожная клетчатка.

· Фотосенсибилизация(см. раздел "Особенности применения");

· сероватая или голубоватая пигментация открытых участков кожи, особенно лицо, в случаях длительного лечения высокими дозами препарата; после прекращения лечения эта пигментация медленно исчезает(в течение 10-24 месяцев);

· эритема во время радиотерапии; высыпания, обычно неспецифические, ексфолиативний дерматит(причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата на сегодняшний день четко не установлена); аллопеция, крапивница.

Лабораторные исследования.

· Повышение уровня креатинина в крови; гипонатриемия(может свидетельствовать о развитии SIADH).

Побочные реакции препарата обычно зависят от дозы, потому нужно с осторожностью определять минимальную эффективную пидтримуючу дозу, чтобы предотвратить или снизить к минимуму риск возникновения нежелательных эффектов.

Срок пригодности. 4 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, указанного на упаковке!

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 2, 3 или 5 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Публичное акционерное общество "Научно-производственный центр "Борщагівський химико-фармацевтический завод".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Аритмил

(ARYTMIL)

Состав

действующее вещество: амиодарона гидрохлорид;

1 таблетка содержит 200 мг амиодарона гидрохлорида(в пересчете на сухое 100 % вещество);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция стеарат, повидон, лактозы моногидрат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, белого или свиты белого цвета, с плоской поверхностью со скошенными краями и риской.

Фармакотерапевтическая группа.

Кардиологические препараты. Антиаритмические препараты III класса.

Код АТХ С01B D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антиаритмический препарат III класса. Антиаритмическое действие обусловлено увеличением 3 фазы потенциала действия, в основном, за счет блокады калиевых каналов мембран кардиомиоцитов, а также кальциевых каналов, замедлением проводимости по AV- узлу и снижением автоматизма синусового узла. В незначительной степени блокирует открытые и инактивированные натриевые каналы и замедляет быстрый входной натриевый поток. Препарат неконкурентно блокирует альфа- и бета- адренорецепторы в основном миокарда, что также способствует замедлению синоатриальной, предсердной и AV- проводимости, не влияя на внутрижелудочковую проводимость. Амиодарон увеличивает рефракторный период и уменьшает возбудимость миокарда. Замедляет проведение возбуждения и удлиняет рефрактерный период дополнительных предсердно- желудочковых путей. Антиангинальное действие амиодарона обусловлено снижением потребления кислорода миокардом за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и снижения общего периферического сопротивления сосудов. Амиодарон не вызывает значительного отрицательного инотропного эффекта.

Фармакокинетика.

Амиодарон имеет большой объем распределения. В первые дни назначения препарат накапливается практически во всех тканях, особенно в жировых включениях, печени, селезенке, легких. Через несколько дней происходит выведение амиодарона из организма. Стабильная концентрация достигается в пределах вот 1 к нескольких месяцев, в зависимости вот индивидуальных особенностей пациента. Амиодарон выводится с желчью и калом. Почечная экскреция незначительна. Период полувыведения составляет 20-100 суток. После прекращения лечения амиодароном эго выведение из организма продолжается в течение нескольких месяцев. Амиодарон содержит йод, поэтому при метаболизме в печени происходит отщепление йода и выделение эго с мочей у виде солей. Основная часть амиодарона и эго метаболитов выделяются через кишечник более 30 суток. После отмены препарата эго эффективное действие продолжается в течение нескольких дней или даже недель.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика рецидивов :

· желудочковой тахикардии, которая представляет угрозу для жизни больного: лечение необходимо начинать в условиях стационара при наличии постоянного контроля за состоянием пациента;

· симптоматической желудочковой тахикардии(документально подтвержденной), которая приводит к нетрудоспособности;

· суправентрикулярной тахикардии(документально подтвержденной), которая требует лечения, и в тех случаях, когда другие препараты не имеют терапевтического эффекта или противопоказаны;

· фибрилляции желудочков.

Лечение суправентрикулярной тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции или трепетания предсердий.

Ишемическая болезнь сердца и/или нарушения функции левого желудочка(см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказания

· Гиперчувствительность к йода и/или амиодарону, к вторым компонентам препарата;

· синусовая брадикардия(< 50-55 сокращений/мин), синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла при отсутствии искусственного водителя ритма(опасность остановки синусового узла);

· тяжелые нарушения проводимости(AV- блокада II и III степени, бифасцикулярная или трифасцикулярная блокада) при отсутствии искусственного водителя ритма;

· нарушения функции щитовидной железы(гипотиреоз, гипертиреоз). К началу лечения функцию щитовидной железы следует проверять всем пациентам;

· одновременное применение с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "torsade de pointes" :

- антиаритмические препараты IА класса(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические препараты III класса(соталол, дофетилид, ибутилид);

- другие препараты, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, дифеманил, доласетрон(внутривенно), эритромицин(внутривенно), мизоластин, моксифлоксацин, спирамицин(внутривенно), винкамин(внутривенно), торемифен, некоторые нейролептики(подробно в разделе "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона возможность взаимодействия существует не только при сопутствующей терапии со вторыми лекарственными средствами в процессе лечения, но и в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона.

Амиодарон является ингибитором CYP3A, поэтому препараты или вещества, являющиеся субстратами, ингибиторами, индукторами CYP3A, могут иметь взаимодействия с амиодароном. Это особенно важно для препаратов, применение которых связано с риском развития серьезных токсических эффектов, таких как, например, другие антиаритмические средства.

Наиболее значимыми являются взаимодействия амиодарона с пероральными антикоагулянтами, дигоксином, фенитоином, препаратами, удлиняющими интервал QT.

· Антиаритмические препараты.

Увеличивается миокардиальная депрессия при совместном применении нескольких антиаритмических препаратов.

· Пероральные антикоагулянты.

Амиодарон повышает плазменные концентрации пероральных антикоагулянтов(в т.ч. варфарина) за счет ингибирования CYP2C9. Усиление эффекта пероральных антикоагулянтов с повышением черточка кровотечения диктует необходимость более частого контроля уровня протромбина в крови и коррекции доз антикоагулянтов в период лечения амиодароном и еще в течение 8 дней после отмены препарата.

· Фенитоин(фосфенитоин).

Возможно увеличение плазменного уровня фенитоина(за счет ингибирования CYP2C9) с развитием симптомов передозировки(в частности, неврологического характера). Необходим клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при появлении признаков передозировки; по возможности - определение уровня фенитоина в плазме крови.

· Сердечные гликозиды(препараты наперстянки).

Возможны нарушения автоматизма(выраженная брадикардия) и атриовентрикулярной проводимости(синергизм действия); возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови(из-за снижения эго клиренса) и повышение черточка токсичности дигоксина. Необходим клинический, электрокардиографический и лабораторный контроль(по возможности определение уровня дигоксина в плазме крови) для раннего выявления признаков гликозидной интоксикации; может возникнуть необходимость снижения дозы дигоксина вдвое.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждый из которых способствует возникновению желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes", обычно противопоказано.

Однако метадон и некоторые противопаразитарные препараты(галофантрин, люмефантрин, пентамидин) являются исключением из этого правила и только не рекомендованы к применению вместе со вторыми средствами, способствующими возникновению желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes".

Комбинированная терапия со следующими препаратами в связи с пролонгацией интервала QT и повышением черточка развития полиморфной пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт"("torsade de pointes") противопоказана

· Антиаритмические препараты класса IА, например, хинидин, гидрохинидин, прокаинамид, дизопирамид;

· антиаритмические препараты класса III, например, дофетилид, ибутилид, соталол, бретилий;

· другие препараты, не имеющие антиаритмической активности, включая макролидные антибиотики(эритромицин для внутривенного введения, спирамицин), ко-тримоксазол для парентерального введения, винкамин(внутривенно), цизаприд, бепридил, соединения мышьяка, дифеманил, доласетрон(внутривенно);

· некоторые антипсихотические средства(хлорпромазин, циамемазин, левопромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, амисульприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сультоприд, тразодон, зуклопентиксол);

· препараты лития и трициклические антидепрессанты, например, доксепин, мапротилин, амитриптилин;

· некоторые антигистаминные препараты, например, лоратадин, терфенадин, астемизол, мизоластин;

· противомалярийные препараты, например, хинин, мефлохин, хлорохин;

· моксифлоксацин, спарфлоксацин, торемифен.

Фторхинолоны

Сообщалось о случаях удлинения интервала QT с/без развития "torsade de pointes" при приеме амиодарона с фторхинолонами. Одновременного применения амиодарона с фторхинолонами следует избегать(комбинация с моксифлоксацином, спарфлоксацином противопоказана, см. выше). Если такая комбинация неизбежна, необходим тщательный предварительный контроль интервала QT и постоянный ЭКГ- контроль.

Комбинированная терапия со следующими препаратами не рекомендуется

· Бета- адреноблокаторы, кроме соталола(противопоказанная комбинация) и эсмолола(комбинация требует осторожности при применении), и некоторые ингибиторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС(дилтиазем, верапамил) : возможно потенцирование негативных хронотропных эффектов и замедление проводимости с развитием выраженной брадикардии, AV - блокады, увеличение черточка желудочковых аритмий, особенно "torsade de pointes". Если такая комбинация неизбежна, необходим тщательный предварительный контроль интервала QT и постоянный ЭКГ- контроль в процессе лечения;

· стимулирующие слабительные, которые могут привести к гипокалиемии, увеличивая тем самым риск "torsade de pointes"; следует применять другие виды слабительных;

· ингибиторы ВИЧ- протеазы : амиодарон метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2C8, поэтому возможны взаимодействия с ингибиторами этих ферментов, в частности с ингибиторами CYP3A4, такими как ингибиторы ВИЧ- протеазы. Комбинация может привести к торможению метаболизма амиодарона, увеличению эго концентрации и повышению черточка серьезных побочных эффектов(например, аритмии). Такую комбинацию следует избегать. Если такая комбинация необходима, состояние пациента следует тщательно контролировать;

· метадон: повышенный риск желудочковых аритмий, у частности типа "torsade de pointes". Необходим контроль ЭКГ и клинический контроль.

Комбинированная терапия со следующими препаратами требует мэр предосторожности

· Другие лекарственные средства, которые могут вызвать гипокалиемию и тем самым повысить риск пароксизмальной тахикардии типа "torsade de pointes" :

- диуретики, изолировано или в комбинации;

- системные глюкокортикоиды и минералокортикоиды, тетракозактид;

- амфотерицин В(внутривенно).

Следует предупреждать возникновение гипокалиемии и по необходимости коррегировать ее; контролировать уровень электролитов в крови, интервал QT и появление волн U на ЭКГ. Допустимо увеличение интервала QT до 450 мс или не более чем на 25 % вот первоначальной величины.

В случае возникновения пароксизмальной тахикардии типа "torsade de pointes" не следует применять антиаритмические препараты, а следует проводит желудочковую кардиостимуляцию, направленную на снижение частоты сердечных сокращений, возможно внутривенное введение препаратов магния.

· Общая анестезия или высокие дозы кислородной терапии

- Описаны случаи тяжелых осложнений в пациентов при проведении общей анестезии: брадикардия, не коррегируемая атропином, артериальная гипотензия, нарушение проводимости, снижение сердечного выброса;

- редкие случаи тяжелых респираторных осложнений, иногда с летальным исходом(острый респираторный дистресс-синдром взрослых), наблюдались обычно в ранний послеоперационный период, возможно, из-за взаимодействия с высокой концентрацией кислорода во время принудительной вентиляции.

· Эсмолол

Возможно нарушение автоматизма, проводимости и сократительной способности сердца вследствие угнетения симпатических компенсаторных механизмов. Необходим клинический и электрокардиографический контроль состояния пациента.

· Другие препараты, вызывающие брадикардию

Кроме указанных выше бета-блокаторов, кроме соталола(противопоказанная комбинация), блокаторов кальциевых каналов, сердечных гликозидов, амиодарон взаимодействует с клонидином, гуанфацином, ингибиторами холинэстеразы(донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбемоний, пиридостигмин, неостигмин), пилокарпином с повышением черточка развития чрезмерной брадикардии(аддитивные эффекты), желудочковых нарушений ритма, особенно пароксизмальной тахикардии типа "torsade de pointes". Рекомендуется клинический и электрокардиографический контроль состояния пациента.

· Субстраты Р-гликопротеина, в т.ч. дабигатран: поскольку амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина, при одновременном применении возможно увеличение концентрации субстратов Р-гликопротеина в крови и черточка их побочных реакций. С повышением концентрации дабигатрана в плазме крови возрастает риск кровотечений, поэтому необходим клинический мониторинг и коррекция дозы дабигатрана(не выше 150 мг/сут).

· Препараты, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 3А4

Возможно повышение концентрации этих препаратов в плазме крови из-за угнетения их метаболизма в печени и, как следствие, возможно усиление их фармакодинамических эффектов и/или токсичности, что может требовать снижения их доз :

- циклоспорин: возможно повышение уровня циклоспорина в плазме крови в 2 раза; необходима коррекция дозы для поддержания терапевтической концентрации препарата в плазме крови;

- фентанил: амиодарон может потенцировать эффекты фентанила, увеличивая тем самым риск эго токсичности;

- теофиллин: повышение концентрации теофиллина в крови с повышением черточка развития эго побочных реакций;

- бупивакаин, левобупивакаин, прилокаин, ропивакаин, лидокаин: специфические исследования взаимодействия местных анестетиков с антиаритмическими препаратами класса III(например, амиодароном) не проводились, но рекомендуется соблюдать осторожность при такой комбинации - следует тщательно контролировать состояние пациента, ЭКГ, поскольку повышается риск миокардиальной депрессии;

- макролиды(например, кларитромицин, азитромицин, рокситромицин) : такая комбинация должна основываться на тщательной оценке потенциальных рисков и пользы для каждого пациента из-за повышенного черточка развития желудочковой аритмии, в частности желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes"; необходим контроль ЭКГ и клинический мониторинг пациента в течение одновременного применения этих препаратов;

- орлистат: возможно снижения уровня амиодарона и эго активных метаболитов в плазме крови. Необходим клинический контроль, контроль ЭКГ; может возникнуть необходимость коррекции дозы амиодарона;

- статины, которые метаболизируются с помощью CYPЗА4(в т.ч. симвастатин, аторвастатин, ловастатин) : дозозависимое повышение черточка рабдомиолиза. В случае применения симвастатина доза эго не должна превышать 20 мг в сутки. Если при применении препарата в такой дозе не удается достичь терапевтического эффекта, необходимо назначит другой статин, который не взаимодействует с амиодароном;

- другие препараты, метаболизирующиеся CYP3A4 : такролимус(риск нефротоксичности), силденафил(риск усиления эго побочных эффектов), триазолам, мидазолам(риск развития психомоторных эффектов), дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин; необходима коррекция дозы.

· Антагонисты H2 - гистаминовых рецепторов(циметидин), азольные противогрибковые препараты(кетоконазол, итраконазол), телитромицин ингибируют CYP3A и могут увеличивать уровни амиодарона в крови, повышая риск вентрикулярных аритмий.

· Клопидогрел: поскольку клопидогрел метаболизируется CYP3A4 в печени к своей активной формы, сопутствующее применение амиодарона может привести к неэффективности торможения агрегации тромбоцитов.

· Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром Р450 3А4, что может привести к повышению концентрации амиодарона в плазме крови. Следует избегать эго применения при лечении амиодароном.

· Флекаинид: возможно увеличение уровня флекаинида в плазме крови вследствие ингибиции амиодароном цитохрома CYP 2D6; необходима коррекция дозы.

· Взаимодействие со вторыми субстратами изоферментов цитохрома Р450 : в исследованиях in vitro показано, что амиодарон также является ингибитором CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 2D6 посредством эго основного метаболита. Амиодарон может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизм которых зависит вот CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 2D6, например, декстрометорфан, метопролол.

Особенности применения

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат из-за содержания в нем лактозы.

Амиодарон может вызывать серьезные побочные реакции со стороны органов зрения, сердца, легких, печени, щитовидной железы, кожи, периферической нервной системы. Поскольку возникновение этих реакций может быть отсрочено во времени, состояние пациентов при длительном лечении следует тщательно контролировать. Учитывая, что нежелательные проявления являются дозозависимыми, при поддерживающей терапии следует применять минимальные эффективные дозы.

Сердечные эффекты и нарушения электролитного баланса

Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста, пациентам, получающим сердечные гликозиды, из-за черточка развития тяжелой брадикардии, тяжелых нарушений проводимости с возможным возникновением идиовентрикулярного ритма, особенно при применении высоких доз. При возникновении таких состояний лечение препаратом следует прекратить, возможно применение бета-адреномиметиков или глюкагона, при необходимости - кардиостимуляция. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, при тяжелой брадикардии целесообразно рассмотреть возможность подключения искусственного водителя ритма.

Применение таблетированной формы амиодарона не противопоказано при латентной или манифестирующей сердечной недостаточности, однако следует проявят осторожность, поскольку существующая сердечная недостаточность может усилится. В таких случаях Аритмил следует применять в комплексе с соответствующими препаратами.

На фоне лечения амиодароном возможны изменения ЭКГ: удлинение интервала QT(в связи с пролонгацией реполяризации) с появлением зубца U и деформацией зубца Т. Эти изменения не являются проявлением токсичности препарата.

В пациентов пожилого возраста возможно значительное уменьшение частоты сердечных сокращений.

Лечение препаратом необходимо прекратить в случае возникновения AV - блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады.

Амиодарон имеет низкий проаритмический эффект, который проявляется в основном при применении с препаратами, удлиняющими период реполяризации желудочков или при нарушениях электролитного баланса(особенно при гипокалиемии). Сообщалось о случаях возникновения новой или обострения существующей аритмии при лечении амиодароном, иногда с летальным исходом; важно принимать во внимание ситуации, которые могут ассоциироваться с гипокалиемией. Несмотря на то, что амиодарон может вызывать удлинение интервала QT, эго способность провоцировать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа "torsade de pointes" незначительна.

Перед началом лечения каждому пациенту необходимо провести ЭКГ, определить уровень калия в плазме крови. Гипокалиемию и другие нарушения электролитного баланса необходимо скорректировать к началу приема амиодарона и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержания электролитов в крови и клинический мониторинг состояния пациента в течение применения препарата.

Амиодарон может повысить порог дефибрилляции и/или порог электрокардиостимуляции в пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами или кардиостимуляторами, что может негативно повлиять на эффективность устройства. Рекомендовано проводит регулярные тесты для обеспечения надлежащего функционирования устройства после начала лечения препаратом или изменения дозировки.

Эндокринные эффекты

Применение амиодарона может вызвать развитие гипертиреоза/гипотиреоза, особенно в пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе(в т.ч. в семейном), в пациентов пожилого возраста. Поэтому следует проводит тщательную клиническую и лабораторную оценку функции щитовидной железы к началу лечения, во время лечения(каждые 6 месяцев) и в течение нескольких месяцев после завершения лечения, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с историей узловых образований, зоба или вторых дисфункций щитовидной железы.

При подозрении на дисфункцию щитовидной железы следует проводит измерение уровня ТТГ в сыворотке крови.

Амиодарон содержит йод(в 200 мг препарата содержится приблизительно 75 мг йода), поэтому вон может влиять на результаты тестов накопления радиоактивного йода в щитовидной железе, однако интерпретация результатов функциональных тестов щитовидной железы(уровень гормонов fТ3, fТ4, ТТГ) остается возможной.

Амиодарон ингибирует в периферических тканях превращение тироксина(Т4) в трийодтиронин(Т3) и может привести к изолированным биохимическим изменениям(увеличение уровня fТ4, незначительное снижение/норма уровня fT3 в сыворотке крови) в клинически эутиреоидных пациентов. В таких случаях нет причин прекращать лечение амиодароном, если нет никаких клинических или последующих лабораторных(TТГ) свидетельств заболевания щитовидной железы.

Гипотиреоз следует заподозрить при наличии следующих клинических признаков: увеличение веса, непереносимость холода, снижение активности, чрезмерная брадикардия. Диагноз подтверждается увеличением в сыворотке крови уровня ТТГ, проведением функциональной пробы с тиреотропин-рилизинг гормоном. Уровни Т3 и Т4 могут быть низкими.

Эутиреоидное состояние, как правило, восстанавливается через 1-3 месяца после прекращения лечения амиодароном.

В ситуациях, угрожающих жизни, при возникновении гипотиреоза лечение амиодароном может быть продолжено в сочетании с левотироксином, дозы которого корректируются в соответствии с уровнями гормонов щитовидной железы.

Гипертиреоз может возникнуть в ходе лечения амиодароном или через несколько месяцев после эго прекращения. О появлении клинических признаков, таких как безпричинная потеря веса, астения, беспокойство, увеличение частоты сердечных сокращений, развитие аритмии, стенокардии, сердечной недостаточности следует немедленно сообщить врачу. Также возможна недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических лекарственных средств, в пациентов пожилого возраста - развитие психических симптомов, даже тиреотоксикоза. Диагноз подтверждается значительным снижением уровня ТТГ, повышением T3 в сыворотке крови и пониженной продукцией ТТГ при проведении функциональной пробы с тиреотропин-рилизинг гормоном. Повышение уровня обратного Т3 в сыворотке крови также возможно. В случаях подтвержденного гипертиреоза терапию амиодароном следует обязательно прекратить. Клиническое выздоровление обычно происходит в течение нескольких месяцев и предшествует нормализации показателей функции щитовидной железы. Сообщалось о случаях летального течения гипертиреоза.

В случаях тяжелой тиреоидной гиперактивности необходимо рассмотреть целесообразность применения антитиреоидных препаратов(на начальном этапе возможны высокие дозы), при неэффективности - в сочетании с высокими дозами кортикостероидов(например, 1 мг/кг преднизолона ) в течение нескольких недель.

Нарушения со стороны органов зрения

В случае ухудшения четкости зрения или снижения остроты зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая обследование глазного дна. Необходимо прекратить прием амиодарона в случае появления нейропатии и/или неврита зрительного нерва, вызванных амиодароном, поскольку существует риск их прогрессирования к полной слепоты. В дальнейшем рекомендуется ежегодное офтальмологическое обследование таких пациентов.

Гепатобилиарные эффекты

Прием амиодарона может вызывать различные эффекты со стороны печени, включая цирроз, гепатит, желтуху и печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом(в основном при долгосрочной терапии, иногда в начале лечения, особенно после внутривенного введения амиодарона). Поэтому к началу лечения, во время лечения Аритмилом рекомендуется регулярно(каждые 6 месяцев) проверять функцию печени(активность трансаминаз) для раннего выявления ее поражения.

В начале лечения возможно изолированное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, обычно умеренное(в 1,5-3 раза выше нормы). Нормализация этих показателей происходит при снижении дозы или даже спонтанно.

Возможны случаи острых повреждений печени с повышением уровня сывороточных трансаминаз и/или желтухой; в таких случаях лечение следует прекратить.

Сообщалось о случаях хронического повреждения печени при длительном лечении амиодароном. При лечении амиодароном более 6 месяцев при изменении лабораторных показателей, которые могут быть умеренными(повышение в 1,5-5 раз уровня сывороточных трансаминаз), и/или появлении клинических признаков(возможна гепатомегалия) следует заподозрить возможность хронического поражения печени. Клинические и лабораторные аномалии обычно регрессируют после отмены препарата, однако в единичных случаях сообщалось о летальном исходе. Гистологические признаки могут соответствовать псевдоалкогольному гепатиту или циррозу печени.

Нежелательно употреблять алкоголь во время лечения Аритмилом, хотя сообщений о потенцировании негативного влияния на пекут не было.

Нарушения со стороны нервной системы

Амиодарон при длительном применении может вызвать развитие периферической сенсомоторной нейропатии и/или миопатии, обычно обратимых после отмены препарата. Однако восстановление может быть неполным, очень медленным и появится лишь через несколько месяцев после отмены препарата.

Легочные эффекты

Возникновение одышки и/или непродуктивного кашля должно рассматриваться как возможный признак развития легочной токсичности препарата(гиперчувствительный пневмонит, альвеолярный/интерстициальный пневмонит или фиброз, плеврит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией). Обычно ухудшение состояния происходит постепенно, но возможно быстрое прогрессирование. Большинство случаев было зарегистрировано при долгосрочной терапии, только некоторые из них развились вскоре после начала лечения. Поступали сообщения о летальных случаях проявлен легочной токсичности.

Легочные нарушения в основном обратимые при ранней отмене амиодарона как при применении кортикостероидов, так и без них. Клинические симптомы обычно исчезают в течение нескольких недель с последующим более медленным восстановлением рентгенологической картины и функции легких(в течение нескольких месяцев). Состояние некоторых пациентов может ухудшаться, несмотря на отмену препарата.

В отдельных случаях может наблюдаться плеврит, связанный с интерстициальной пневмонией.

В пациентов с тяжелыми респираторными нарушениями, особенно с бронхиальной астмой, в отдельных случаях может возникать бронхоспазм.

Анестезия

Перед хирургической операцией необходимо обязательно предупредить анестезиолога, что пациент получал/получает амиодарон.

При лечении амиодароном сообщалось о единичных случаях острого респираторного дистресс-синдрома, иногда с летальным исходом, обычно в период непосредственно после хирургической операции. Эго развитие может быть вызвано взаимодействием с высокими концентрациями кислорода. Во время принудительной вентиляции легких рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами.

Также длительное применение амиодарона может повысить риск гемодинамических побочных эффектов, связанных с общей или местной анестезией, таких как брадикардия, артериальная гипотензия, снижение минутного объема сердечного выброса и нарушение проводимости.

Дерматологические эффекты

Пациентов следует проинформировать о необходимости избегать воздействия прямых солнечных лучей, УФ-излучения и пользоваться солнцезащитными средствами во время терапии, так как кожа может пол чрезмерно чувствительной к солнечному свету. Этот эффект может сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены препарата. В большинстве случаев симптомы ограничиваются покалыванием, жжением и эритемой открытых участков кожи, но возможны тяжелые фототоксические реакции с образованием пузырей.

Лекарственные взаимодействия(детально в разделе "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")

Для предотвращения нежелательных эффектов необходимо тщательно назначат сопутствующую терапию, учитывая клинически значимые взаимодействия амиодарона.

Не рекомендуется применять амиодарон с блокаторами беты, некоторыми блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений(верапамил, дилтиазем), слабительными, стимулирующими моторику кишечника и которые могут вызвать гипокалиемию, фторхинолонами и ингибиторами ВИЧ- протеазы.

Также при одновременном применении амиодарона с флекаинидом необходимо, учитывая повышение плазменного уровня последнего, соответственно уменьшать дозу флекаинида и тщательно мониторировать состояние пациента.

Во время лечения амиодароном не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок(риск повышения концентрации амиодарона в крови).

Отмена препарата

После прекращения лечения терапевтическая концентрация амиодарона может сохраняться в крови в течение нескольких недель из-за длительного периода полувыведения. Следует принимать во внимание, что после дальнейшего снижения уровня амиодарона в крови аритмии могут повторятся. Состояние пациентов следует регулярно контролировать и после прекращения лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Поскольку амиодарон действует на щитовидную железу плода, применение препарата в период беременности противопоказано, за исключением случаев, когда польза вот эго назначения превышает черточки, связанные с им.

Если, учитывая длительный период полувыведения амиодарона, принимается решение об отмене препарата к запланированного зачатия, следует взвесить соотношение реального черточка повторения угрожающих жизни аритмий и возможных рисков для плода.

Амиодарон проникает в грудное молоко в значительном количестве, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Препарат может отрицательно влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами, особенно в пациентов с амиодарон- индуцированными расстройствами со стороны органов зрения и нервной системы.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Доза насыщения.

Лечение обычно следует начинать с 200 мг(1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 8-10 дней, уменьшая дозу до 200 мг 2 раза в сутки в течение следующей недели.

В некоторых случаях в начале лечения могут применяться более высокие дозы(4-5 таблетки в сутки), которые принимают всегда в течение короткого периода времени и под электрокардиографическим контролем.

Поддерживающая доза.

Следует применять минимальные эффективные дозы в зависимости вот реакции пациента на препарат. После периода насыщения дозу можно уменьшить к ½ таблетке(100 мг) в сутки или 1 таблетки(200 мг) каждые 2 дня. Изредка пациенту может требоваться более высокая поддерживающая доза(до 2 таблеток в сутки). Поддерживающую дозу следует регулярно пересматривать.

Слишком высокие дозы во время поддерживающей терапии могут вызывать побочные эффекты, которые, как считается, связаны с высокими уровнями амиодарона и эго метаболитов в тканях организма.

Таблетированную форму препарата применяют для стабилизации состояния и длительного лечения. Режим приема препарата определяется врачем индивидуально.

Пациенты пожилого возраста.

Как и для всех пациентов, очень важно применять минимальные эффективные дозы. Пациенты пожилого возраста могут проявят повышенную чувствительность к воздействию Аритмила даже при назначении обычных доз препарата. Особое внимание следует уделить мониторингу функции щитовидной железы.

Дети.

Безопасность и эффективность амиодарона для детей на данное время не оценивались, поэтому применение эго детям не рекомендуется.

Передозировка

Описано несколько случаев синусовой брадикардии, остановки сердца, приступов желудочковой тахикардии, пароксизмальной тахикардии "torsade de pointes", сосудистой недостаточности, повреждения печени.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. В случае брадикардии могут быть применены бета-адреномиметики, препараты атропина или глюкагон, при необходимости - кардиостимуляция. В случае пароксизмальной тахикардии "torsade de pointes" - внутривенное введение солей магния, кардиостимуляция, направленная на снижение частоты сердечных сокращений.

Принимая во внимание фармакокинетический профиль амиодарона, рекомендуется контролировать состояние пациента(особенно сердечную деятельность) в течение длительного времени.

Амиодарон и эго метаболиты не выводятся при диализе.

Побочные реакции

Кровь и лимфатическая система.

· Гемолитическая анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения;

· в пациентов, принимавших амиодарон, имели место случаи развития гранулем костного мозга. Клиническое значение этого неизвестно.

Сердечно-сосудистая система.

· Брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая;

· развитие или усиление аритмий(в т.ч. типа "torsade de pointes"), иногда с дальнейшей остановкой сердца; нарушение проводимости(синоатриальная блокада, AV- блокада разной степени) - в основном при применении вместе с препаратами, удлиняющими период реполяризации желудочков сердца или при нарушениях электролитного баланса;

· в некоторых случаях - выраженная брадикардия, в исключительных случаях - остановка синусового узла, требующая отмены лечения, особенно в пациентов с дисфункцией синусового узла и/или в пациентов пожилого возраста;

· васкулиты.

Эндокринная система(см. раздел "Особенности применения").

· Гипотиреоидизм, гипертиреоидизм, иногда с летальным исходом;

· синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(SIADH), особенно если препарат применять одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию.

Органы зрения.

· Микроотложения в эпителии роговицы, обычно на участке под зрачком, которые заметны, как правило, лишь при обследовании щелевой лампой и проявляются цветным ореолом в ослепительном свете или нечеткостью зрения. Микроотложения на роговице состоят из комплекса липидных наслоений, исчезают после отмены препарата и не требуют прекращения лечения;

· невропатия/неврит зрительного нерва, что может привести к слепоте(см. раздел "Особенности применения").

Пищеварительный тракт.

· Гастроинтестинальные расстройства(тошнота, рвота, дисгевзия), обычно возникающие в период насыщения препаратом и исчезают при уменьшении дозы.

Гепатобилиарная система(см. раздел "Особенности применения").

· Изолированное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови в начале лечения, обычно умеренное(в 1,5-3 раза выше нормы). Нормализация этих показателей происходит при снижении дозы или даже спонтанно;

· острые повреждения печени с высоким уровнем активности трансаминаз в сыворотке крови и/или с желтухой, в т.ч. острая печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом;

· хронические заболевания печени(псевдоалкогольные гепатиты, цирроз), иногда с летальным исходом.

Иммунная система.

· Ангионевротический отек;

· реакции гиперчувствительности к дорогому компоненту препарата.

Нервная система.

· Экстрапирамидный тремор(появление которого может потребовать уменьшения дозы или отмену препарата), кошмарные сновидения, нарушения сна;

· периферические сенсомоторные нейропатии и/или миопатии, обычно обратимые после отмены препарата(см. раздел "Особенности применения");

· мозжечковая атаксия(регрессирует после уменьшения дозы или отмены препарата), доброкачественная внутричерепная гипертензия(псевдоопухоль мозга), головная боль, вертиго.

Репродуктивная система.

· Эпидидимиты, орхиты, импотенция.

Мочевыделительная система.

· Поражение почек.

Дыхательная система.

· Проявления токсического воздействия на легочную ткачества(гиперсенситивный пневмонит, альвеолярный/интерстициальный пневмонит или фиброз, плеврит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией), иногда с летальным исходом(см. раздел "Особенности применения"). Пациентам при появлении диспноэ(может быть тяжелым и не объясняться существующим сердечным статусом) или непродуктивного кашеля как изолированно, так и с ухудшением общего состояния(усталость, уменьшение массы тела, повышение температуры), следует провести рентгенографию грудной клетки, функциональные дыхательные тесты. Следует рассмотреть в таких случаях необходимость отмены амиодарона и целесообразность назначения глюкокортикостероидов. Такие пневмопатии могут приводит к фиброзу легких;

· тяжелые респираторные осложнения(острый респираторный дистресс-синдром), возможно, при взаимодействии с высоким содержанием кислорода, иногда с летальным исходом;

· бронхоспазм в пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, прежде всего в пациентов с бронхиальной астмой.

Сообщалось о случаях легочного кровотечения, которые в некоторых случаях могут манифестировать кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.

Кожа и подкожная клетчатка.

· Фотосенсибилизация(см. раздел "Особенности применения");

· сероватая или голубоватая пигментация открытых участков кожи, особенно лица, в случаях длительного лечения высокими дозами препарата; после прекращения лечения эта пигментация медленно исчезает(в течение 10-24 месяцев);

· эритема во время радиотерапии; высыпания, обычно неспецифические, эксфолиативный дерматит(причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата на сегодняшний день четко не установлена); алопеция, крапивница.

Лабораторные исследования.

· Повышение уровня креатинина в крови; гипонатриемия(может свидетельствовать о развитии SIADH).

Побочные реакции препарата обычно зависят вот дозы, поэтому необходимо с осторожностью определять минимальную эффективную поддерживающую дозу, чтобы предотвратить или снизить к минимума риск возникновения нежелательных эффектов.

Срок годности. 4 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке!

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 2, 3 или 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Публичное акционерное общество "Научно - производственный центр "Борщаговский химико-фармацевтический завод".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.