Еспа-Тибол

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕСПА-ТИБОЛ

Состав:

действующее вещество: тиболон; 1 таблетка содержит тиболону 2,5 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, магнию стеарат, аскорбилпальмитат, лактозы моногидрат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые таблетки.

Фармакотерапевтична группа. Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Естрогени.

Код АТХ G03C X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После перорального приема тиболон быстро метаболизуеться в три компоненты, которые влияют на фармакодинамичний профиль препарата ЕСПА-ТИБОЛ. Два из этих метаболитив(3α- OH- тиболон и 3β- OH- тиболон) обнаруживают естрогеноподибну активность, тогда как третий метаболит(Δ4-изомер тиболону) обнаруживает прогестагеноподибну и андрогеноподибну активность.

ЕСПА-ТИБОЛ замищуе потерю при снижении продуцирования эстрогена у женщин в период постменопаузы и облегчает симптомы, вызванные менопаузой.

Фармакокинетика.

После перорального приема тиболону происходит скорая и экстенсивная абсорбция препарата.

Через быстрый метаболизм уровень тиболону в плазме крови является очень низким. Уровни Δ4-изомера тиболону в плазме крови также очень низкие. Поэтому некоторые фармакокинетични параметры не могут быть определены. Пиковые уровни в плазме крови 3α- OH и 3β- OH - метаболитив высокие, однако кумуляции не происходит.

ОД =3D одноразовая доза; БД =3D многократная доза

Выведение тиболону главным образом происходит в форме конъюгованих(преимущественно сульфатирующих) метаболитив. Часть принятого препарата выделяется с мочой, но большинство - с фекалиями.

Прием еды не оказывает значительного влияния на абсорбцию препарата.

По данным наблюдений, фармакокинетични параметры тиболону и его метаболитив не зависят от функции почек.

Клинические характеристики.

Показание.

Лечение симптомов дефицита эстрогена у женщин в постменопаузе, если менопауза наступила больше чем 1 год назад.

Решение о назначении тиболону должно базироваться на оценке индивидуальных факторов риска; назначая препарат пациентам в возрасте от 60 лет, следует принимать во внимание риск возникновения инсульта.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность и период кормления груддю.

Подозрение на рак молочной железы, его наличие в настоящее время или в анамнезе(препарат повышал риск рецидива рака молочной железы в плацебо-контролируемом исследовании).

Подозреваемые или имеющиеся естрогенозалежни опухоли(например, рак эндометрия).

Влагалищное кровотечение незъясованой этиологии.

Нелеченая гиперплазия эндометрия.

Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время(тромбоз глубоких вен, эмболия легочных сосудов).

Артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе(например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт или транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения).

Острое заболевание печенки или заболевание печенки в анамнезе, к нормализации показателей печеночных проб.

Порфірія.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Поскольку тиболон может повышать фибринолитическую активность крови, это может усиливать эффективность антикоагулянтов. Такой эффект наблюдался при применении варфарину. Следовательно, при одновременном приеме препарата тиболон и антикоагулянтов необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, особенно в начале лечения и при прекращении лечения. При необходимости следует корректировать дозу варфарину.

Информация касательно фармакокинетичной взаимодействию из тиболоном ограничена. Исследование in vivo показало, что при одновременном приложении из тиболоном возможно умеренное влияние на фармакокинетику Р450 цитохрома 3A4 субстрата мидазоламу. На основании этих данных можно ожидать взаимодействия с другими CYP3A4 субстратами.

Вещества, которые стимулируют CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоин и рифампицин, могут усиливать метаболизм тиболону и таким образом влиять на его терапевтическую эффективность.

Растительные препараты, которые содержат зверобоя(Hypericum Perforatum), могут стимулировать метаболизм естрогенив и прогестагенив.

Клинически повышенный метаболизм естрогенив и прогестагенив может привести к снижению эффективности и к изменениям профиля маточного кровотечения.

Особенности применения.

При лечении постклимактерических симптомов тиболон следует применять только для лечения симптомов, которые имеют негативное влияние на качество жизни. Во всех случаях следует осуществлять тщательную оценку рисков и пользы по меньшей мере раз в году. Применение тиболону должно происходить только если польза от него является больше риска.

У каждой женщины следует тщательным образом оценить риски инсульта, рака молочной железы, а у женщин с интактной маткой - риск рака эндометрию.

Перед началом или возобновлением гормонозамисной терапии, в частности терапии с применением тиболону, врачу необходимо ознакомиться с полным личным и семейным анамнезом пациентки, провести физическое обследование(включая органы таза и молочные железы). Во время лечения рекомендуется проведение периодических обследований в соответствии с индивидуальными особенностями отдельной женщины. Женщин следует поинформировать относительно необходимости сообщать врачу об изменениях, связанных с их молочными железами. Исследование, включая маммографию, следует проводить за современными признанными методиками скрининга с учетом клинических потребностей каждой пациентки.

Состояния, которые нуждаются наблюдения

Если имеются или имелись любые из нижеприведенных состояний или заболеваний та/або во время беременности или предыдущей гормональной терапии наблюдалось ухудшение, пациентки нуждаются тщательного наблюдения. Следует считаться с тем, что определенные состояния могут появляться опять или ухудшаться во время лечения тиболоном, в частности:

- лейомиома(фиброма матки) или эндометриоз;

- факторы риска тромбоэмболических нарушений;

- факторы риска естрогенозалежних опухолей, например наследственность 1-й степени для рака

молочной железы;

- гипертония;

- нарушение функции печенки(например, аденома печенки);

- сахарный диабет с сосудистой патологией или без такой;

- желчнокаменная болезнь;

- мигрень или(сильный) головная боль;

- системная красная волчанка;

- гиперплазия эндометрия в анамнезе;

- эпилепсия;

- астма;

- отосклероз.

Причины для немедленного прекращения терапии

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказаний и в таких ситуациях:

- желтуха или ухудшение функции печенки;

- существенное повышение кровяного давления;

- возникновение новых нападений головной боли, подобной мигрени.

Рак эндометрия

Доступные данные, полученные по результатам рандомизированных, контролируемых испытаний, являются противоречивыми. Однако наблюдательные исследования выявили, что у женщин, которым в ходе обычной клинической практики применяли тиболон, был повышенный риск рака эндометрия. Согласно этим исследованиям, риск увеличивался с ростом длительности применения препарата. По данным ультразвукового трансвагинального обследования, тиболон увеличивал толщину стенок эндометрия.

В течение первых месяцев лечения возможно возникновения прорывных кровотечений и кровъянистих выделений. Пациенток необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о любых прорывных кровотечениях или кровъянисти выделениях, если подобные признаки хранятся после 6 месяцев лечения или после его прекращения. Для установления причин пациентка должна пройти гинекологическое обследование, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования эндометрия.

Рак яичников

Рак яичников встречается намного реже, чем рак молочной железы. Долговременное(по меньшей мере в течение 5-10 лет) применение моноэстрогенной гормонозамисной терапии приводило к незначительному повышению риска возникновения рака яичников. Некоторые исследования, например, Инициатива Здоровья Женщин(WHI), дали возможность допустить, что долговременное применение комбинированной гормонозамисной терапии может вызывать подобный или несколько меньший риск. В ходе Исследования Миллиона Женщины были выявлены, что относительный риск возникновения рака яичников, связанный с приемом тиболону, является подобным риску, который ассоциируется с применением других типов гормонозамисной терапии.

Рак молочной железы

Данных относительно риска возникновения рака молочной железы в связи с приемом тиболону недостаточно. В исследовании MWS(исследование миллиона женщин) было выявлено существенное увеличение риска возникновения рака молочной железы в результате применения тиболону в дозе 2,5 мг. Этот риск становится очевидным через несколько лет приема и увеличивается вместе с длительностью применения, возвращаясь до начального уровня на протяжении нескольких лет(в большей мере пяти лет) после прекращения лечения. Эти результаты невозможно было подтвердить в испытании, в котором использовалась Исследовательская терапевтическая база данных(GPRD).

Венозная тромбоэмболия(ВТЕ)

Естрогенова или комбинированная естроген-гестагенна гормонозамисна терапия связывается с повышенным относительным риском венозной тромбоэмболии(ВТЕ), то есть тромбозу глубоких вен или эмболии легочных сосудов. В рандомизированном, контролируемом клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях было выявлено 2-3-разовое повышение риска у женщин, которые проходили лечение. В 1000 женщин, которые не пользовались препаратом в течение 5 лет возникло около 3 случаев ВТЕ в возрастной группе 50-59 годы и 8 случаи в возрастной группе 60-69 годы. В 1000 здоровых женщин, которые в ходе гормонозамисной терапии применяли лекарственное средство в течение 5 лет, возникло дополнительно от 2 до 6 случаев ВТЕ в возрастной группе 50-59 годы и от 5 до 15 случаев в возрастной группе 60-69 годы. В первый год гормонозамисной терапии случаи возникновения ВТЕ были чаще, чем позже. Неизвестно, какой риск возникает при применении тиболону.

К общепризнанным факторам риска ВТЕ принадлежат наличие ВТЕ в личном или семейном анамнезе, значительный лишний вес(индекс веса тела > 30 кг/м2), а также системная красная волчанка. Отсутствующее обоснованное подтверждение возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ.

У пациенток из ВТЕ в анамнезе или с тромбофилией существует повышенный риск ВТЕ. Гормонозамісна терапия повышает этот риск. Для исключения склонности к тромбофилии следует выучить личный и семейный анамнез относительно ВТЕ или повторных спонтанных абортов. До проведения тщательной оценки тромбофиличних факторов или начала антикоагулянтной терапии применения гормонозамисной терапии или тиболона противопоказано. Для женщин, которые уже принимают антикоагулянты, следует тщательным образом взвешивать соотношения пользы и риска гормонозамисной терапии.

Риск ВТЕ повышается при длительной иммобилизации, тяжелой травме или большой операции. Если пациентка, применяет гормонозамисну терапию, следует принимать профилактические меры для предотвращения возникновения ВТЕ после операции. Если после плановой операции, прежде всего в абдоминальном участке или на нижних конечностях, предусматривается длительная иммобилизация, следует рассмотреть возможность временного прекращения гормонозамисной терапии на срок от 4 до 6 недель к вмешательству. Терапия может быть опять начата, только если физическая активность пациентки возобновлена полностью.

Если ВТЕ развивается после начала гормонозамисной терапии, следует прекратить прием препарата. Следует проинформировать пациенток о необходимости сообщать врачу о возникновении потенциальных тромбоэмболических признаков(например, болезненный отек на ноге, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца(ІХС)

По данным рандомизированных контролируемых испытаний отсутствующие подтверждения защитного действия относительно возникновения инфаркта миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без такой, которые получали комбинированную естроген-прогестеронову ГЗТ или только эстроген. По результатам эпидемиологического исследования с использованием Исследовательской терапевтической базы данных(GPRD) отсутствуют любые подтверждения относительно защитного действия относительно возникновения инфаркта миокарда у женщин в период после наступления менопаузы, которые принимали тиболон.

Ишемический инсульт

Тиболон повышает риск ишемического инсульта в течение первого года лечения. Риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, следовательно влияние тиболону увеличивается вместе с увеличением возраста.

Другие условия

Тиболон не предназначается для применения как контрацептивное средство.

Лечение тиболоном приводит к выраженному, зависимому от дозы, снижения липопротеидов высокой плотности(ЛПВЩ) (от - 16,7 % при дозе 1,25 мг к - 21,8 % при дозе 2,5 мг через 2 годы). Общие уровни триглицеридов и липопротеидов также снижаются. Снижение общего холестерина и уровня липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ) не зависит от дозы. Уровни холестерина ЛПНЩ остаются неизменными. Клиническое значение этих результатов до сих пор неизвестно.

Естрогени могут вызывать задержку жидкости, потому пациентам с нарушениями функций сердца и почек необходимо тщательное наблюдение.

Женщинам с гипертриглицеридемией следует обеспечивать наблюдение во время естрогенозамисной или гормонозамисной терапии, поскольку при таких обстоятельствах возникают жидкие случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, которая вызывает панкреатит.

Лечение тиболоном приводит к незначительному снижению тироксинозвъязуючего глобулина(ТЗГ) и общего T4. Уровни общего T3 остаются неизменными. Тиболон снижает уровень глобулина, который связывает половые гормоны(ГЗСГ), при этом не происходит влияния на уровень глобулина, который связывает кортикостероиды(ГЗК), и циркулирующего кортизола.

Гормонозамісна терапия не улучшает когнитивную функцию. Есть сведения относительно повышенного риска развития деменции у женщин, которые начали постоянно применять комбинированную или моноэстрогенную гормонозамисну терапию после достижения 65 годы. Пациенты с такими жидкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы или галактозы, не должны применять этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Тиболон противопоказанный для применения в период беременности. Если беременность наступает в период лечения препаратом тиболон, лечения следует немедленно прекратить. Отсутствующие клинические данные относительно применения в период беременности. Исследования на животных выявили токсичность для репродуктивной системы. Во время исследования на животных была выявлена тератогенность тиболону. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тиболон противопоказанный в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы. Рекомендованная доза представляет 1 таблетку на сутки. Необходимости в коррекции дозы для пациенток пожилого возраста нет. Таблетки необходимо принимать, запивая небольшим количеством воды или другими напитками, желательно в одно и то же время сутки. Для начала и продолжение лечения при симптомах постменопаузы необходимо применять наименьшую эффективную дозу на протяжении кратчайшего периода времени. При лечении препаратом ЕСПА-ТИБОЛ не следует отдельно применять прогестагени. Начало применения препарата ЕСПА-ТИБОЛ.

Женщинам с естественной менопаузой рекомендуется начинать лечение препаратом ЕСПА-ТИБОЛ не раньше как через 12 месяцы после последнего естественного кровотечения. В случае менопаузы, которая наступила после хирургического вмешательства, лечения препаратом ЕСПА-ТИБОЛ можно начинать сразу.

Перед началом приема препарата ЕСПА-ТИБОЛ причину любого нерегулярного/внепланового влагалищного кровотечения, в том числе при применении гормонозамисной терапии(ГЗТ), нужно определить для исключения злокачественного новообразования.

Переход из последовательного или непрерывного применения комбинированного лекарственного препарата ГЗТ.

При переходе из последовательного режима применения ГЗТ применения препарата ЕСПА-ТИБОЛ следует начинать на следующий день по завершению предыдущего режима. Если переход происходит из непрерывного режима применения комбинированного препарата ГЗТ, то лечение препаратом ЕСПА-ТИБОЛ можно начинать в любое время.

Пропущенный прием дозы.

Пропущенную дозу необходимо принять сразу же, как только пациентка о ней вспомнит, если задержка представляет не больше 12 часов. Если задержка в приеме представляет больше чем 12 часы, принимают следующую дозу в обычный для этого время. Пропуск дозы увеличивает вероятность прорывного кровотечения или кровъянистих выделений.

Деть.

Информация относительно применения препарата детям отсутствует.

Передозировка.

Острая токсичность тиболону у животных очень низкая. Поэтому не ожидается возникновение симптомов токсичности, даже при приеме нескольких таблеток одновременно. При острой передозировке у женщины может возникнуть тошнота, блюет и влагалищное кровотечение. Специфического антидота не существует. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Отмечены ниже нежелательные реакции были зарегистрированы во время проведения 21 плацебо-контролируемого исследования(включаячи исследование LIFT), при участии 4079 женщин, которые получали терапевтические дозы тиболону(1,25 или 2,5 мг), а также 3476 женщин, которые получали плацебо. Длительность лечения во время этих исследований колебалась от 2 месяцев до 4,5 года.

В таблице приведены нежелательные реакции, которые возникали во время лечения тиболоном значительно чаще, чем при приеме плацебо.

Нежелательные эффекты тиболону

* В большинстве случаев наблюдались доброкачественные изменения. Частота патологии шейки матки(цервикальна карцинома) не увеличивалась во время применения тиболону сравнительно с применением плацебо.

После выхода препарата на рынок наблюдались другие нежелательные эффекты, такие как головокружение, высыпание, себорейний дерматоз, зуд, расстройства желудочно-кишечного тракта, отеки, головная боль, мигрень, нарушение зрения(включая нечеткость зрения), депрессия, влияние на скелетно-мышечную систему, например артралгия или миальгия, и изменения показателей функций печенки.

Риск рака молочной железы.

Сообщалось о повышении в 2 разы риска развития рака молочной железы у женщин, которые получают комбинированную естроген-прогестагенну терапию в течение больше 5 лет.

Повышенный риск в тех, кто получает моноэстрогенную терапию или тиболон, является значительно ниже, чем риск у лиц, которые принимают естроген-прогестагенни комбинации.

Уровень риска зависит от длительности применения.

По результатам Исследования Миллиону Женщин(MWS) сообщалось, что количество дополнительных случаев рака молочной железы в тех, кто принимал тиболон, были сравнимым с теми, кто применял монотерапию с эстрогеном.

Риск возникновения рака эндометрия

Риск возникновения рака эндометрия существует приблизительно в 5 из 1000 женщин с маткой, которые не применяют ГЗТ или тиболон.

Во время исследования LIFT не было диагностировано ни одного случая рака эндометрия в группе плацебо(n =3D 1,773) через в 2,9 году сравнительно с 4 случаями рака эндометрия в группе приема тиболону(n =3D 1,746). Это согласуется с показателем 0,8 дополнительных випадка рака эндометрия на 1000 женщин, которые применяли тиболон на протяжении одного года в этом исследовании.

Риск ишемического инсульта

В рандомизированном контролируемом испытании через в 2,9 году было выявлено повышение в 2,2 раза риска развития инсульта у женщин(средний возраст 68 годы), которые принимали тиболон в дозе 1,25 мг, сравнительно с теми, которые принимали плацебо(28/2249 против 13/2257). В большинстве случаев(80 %) инсульт был ишемическим.

Вероятность возникновения инсульта сильно зависит от возраста. Таким образом, ожидаемая вероятность заболеваемости через 5 годы будет представлять 3 случаи на 1000 женщин в возрасте 50 - 59 лет и 11 случаи на 1000 женщин в возрасте 60 - 69 лет.

Ожидается, что среди женщин, которые принимают тиболон в течение 5 лет, количество дополнительных случаев инсульта будет представлять около 4 на 1000 женщин в возрасте 50 - 59 лет и 13 на 1000 женщин в возрасте 60 - 69 лет.

Также известно о других нежелательных реакциях связанные с естроген-гестагенной терапией:

- зависимые от эстрогена доброкачественные, а также злокачественные неоплазии, например, рак эндометрия;

- венозные тромбоэмболии(тромбоз глубоких вен ног или тазовых вен), а также эмболия легочной артерии;

- инфаркт миокарда;

- заболевание желчного пузыря;

- заболевание кожи и подкожной клетчатки(хлоазма, мультиформна эритема, нодозная эритема, сосудистая пурпура);

- деменция.

Срок пригодности. 30 месяцы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ліндофарм ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нойштрассе 82, 40721 Гільден, Германия.

Заявитель.

Еспарма ГмбХ, Германия.

Местонахождение заявителя.

Білефельдер Штрассе 1, 39171 Зюльцеталь, Германия.