Епирубицин - Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Епірубіцин-Віста

(EPIRUBICIN-VISTA)

Состав

действующее вещество: epirubicin;

1 мл раствора содержит 2 мг епирубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная 0,1 М, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антрацикліни и родственные соединения. Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Епірубіцин есть антрациклиновим цитотоксическим препаратом. Механизм действия епирубицину объясняется связыванием из ДНК. Исследования клеточных культур показали, что епирубицин быстро проникает в клетки, локализуется в ядрах и ингибуе синтез нуклеиновых кислот и митоз. Епірубіцин является активным относительно широкого спектра экспериментальных опухолей, в частности лейкозив L1210 и P388, сарком SA180(солидной и асцитной форм), меланомы B16, карциномы молочной железы, карциномы легких Льюїса и карциномы толстой кишки 38. Доказанная активность епирубицину относительно опухолей человека, трансплантированных безтимусним голым мышам(меланомы, карциномы молочной железы, легких, предстательной железы и яичников).

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата в дозах 60-150 мг/м2 процесс снижения концентрации епирубицину в плазме крови пациентов с нормальной функцией печенки и почек имеет трехфазный экспоненциальный характер. Первая фаза очень коротка, а период полувыведения в терминальной фазе представляет около 40 часов. Отмеченные дозы находятся в диапазоне фармакокинетичной линейности как в плане показателей плазменного клиренса, так и метаболизму. При введении дозы 60-120 мг/м2 наблюдается широкая линейная фармакокинетика, верхний предел линейного участка - доза 150 мг/м2 поверхности тела. Главными идентифицированными метаболитами епирубицину есть епирубицинол(13 - OH епирубицин) и глюкурониди епирубицину и епирубицинолу.

После внутрипузырного введения у пациентов с карциномой in situ мочевого пузыря уровень епирубицину в плазме крови обычно низкий(<10 нг/мл), то есть значительной системной резорбции не происходит. У пациентов с повреждениями слизистой оболочки мочевого пузыря(например, в результате развития опухоли, цистита или хирургического вмешательства) степень резорбции епирубицину может быть более высокий.

4 '- О-глюкуронізація отличает епирубицин от доксорубицину и объясняет его более быстрое выведение и меньшую токсичность. Концентрация главного метаболиту, производного 13-ОН(епирубицинолу), в плазме крови ниже, чем епирубицину, и снижается приблизительно пропорционально к концентрации исходного соединения.

Епірубіцин выводится преимущественно печенкой. Высокие показатели плазменного клиренса(0,9 л/хв) свидетельствуют о том, что медленное выведение препарата объясняется широким распределением в тканях. С мочой за 48 часы екскретуеться приблизительно 9-10% дозы.

С желчью за 72 часы екскретуеться приблизительно 40% дозы, это является основным путем выведения препарата. Епірубіцин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики

Показание

- Рак молочной железы.

- Рак яичников.

- Рак желудка, рак печенки, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки.

- Рак легких.

- Саркомы мягких тканей.

- Рак шейно-лицевого участка.

- Злокачественные лимфомы.

- Лейкози.

При внутрипузырном приложении:

- для лечения поверхностного рака мочевого пузыря(перехидноклитинний рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидивов после трансуретральной резекции.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к епирубицину, других антрациклинив и антрацендионив или к вспомогательным веществам препарата.

- Персистуюча миелосупресия в результате предыдущей химио- или лучевой терапии.

- Активная депрессия функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии.

- Получение ранее максимальной кумулятивной дозы других антрациклинив(например доксорубицину или даунорубицину).

- Кардиологические заболевания, в том числе в анамнезе(в частности миокардиальная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, который повлек миокардиальную недостаточность III или IV степени, острые зажигательные заболевания сердца, аритмии с серьезными гемодинамическими нарушениями).

- Кардиомиопатия.

- нестабильная стенокардия.

- Острые системные(генерализуемые) инфекции.

- Тяжелые нарушения функции печенки.

- Беременность.

- Кормление груддю.

Ппротипоказання для внутрипузырного приложения:

- инфекции мочевого тракта;

- инвазивные опухоли, которые проникли через стенку мочевого пузыря;

- воспаление мочевого пузыря;

- гематурия;

- проблемы катетеризации(а именно: уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Особенные меры безопасности

Внутривенное введение

Епірубіцин-Віста рекомендовано вводить, используя капельницу с непрерывным потоком физраствора.

Внутрипузырное введение

Перед проведением инстилляций Епірубіцин-Віста следует развести с помощью стерильной воды для инъекций или стерильного физраствора 0,9%.

Инъекционный/перфузионный раствор не содержит консервантов, потому любую неиспользованную часть флакона следует сразу утилизировать.

Рекомендации относительно безопасного приложения и хранения.

1. Готовить раствор должен лишь квалифицированный медицинский персонал в асептических условиях в специально отведенном помещении.

2. Сотрудники, которые работают с препаратом Епірубіцин-Віста, должны пользоваться качественной защитной одеждой(одноразовые перчатки, очки, халаты и маски).

3. Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов епирубицину в глаза. Если это случилось, глаза следует немедленно промыть большим количеством воды та/або 0,9 % раствором натрия хлорида и обратиться к врачу.

4. При попадании растворов епирубицину на кожу пораженный участок промывают водой или раствором натрия бикарбоната с мылом. Однако не следует тереть кожу щеткой. После снятия перчаток всегда следует мыть руки.

5. При разбрызгивании или разливании раствора епирубицину загрязненное место необходимо обработать разведенным раствором натрия гипохлориду(с концентрацией активного хлора 1%), желательно через отмачивание, потом промыть водой. Все материалы, которые использовались для уборки, следует утилизировать, как описано ниже.

6. Беременным медицинским сотрудницам нельзя работать с цитотоксическими препаратами.

7. Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы(шприцы, иглы и тому подобное), которые использовались при растворении та/або возобновлении растворов цитотоксических лекарственных средств, необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Епірубіцин преимущественно применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Явления адитивной токсичности могут, в частности, возникать со стороны костного мозга/крови и желудочно-кишечного тракта. Риск развития кардиотоксичних поражений более высок у пациентов, которые получают сопутствующую терапию потенциально кардиотоксичними препаратами(такими как 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксани) или лучевую терапию(сопутствующую или в анамнезе) на участок средостения. При комбинированном применении епирубицину и других кардиоактивних препаратов(например блокаторов кальциевых каналов) в течение терапии необходимо регулярно контролировать функцию сердца.

Епірубіцин метаболизуеться преимущественно в печенке, потому сопутствующая терапия препаратами, которые влияют на функцию печенки, может изменять метаболизм, фармакокинетику епирубицину, а также его эффективность та/або токсичность.

Антрацикліни, в частности епирубицин, можно назначать в комбинации с другими кардиотоксичними препаратами лишь при условии проведения тщательного мониторинга функции сердца. Пациенты, которые получают антрациклини после прекращения лечения другими кардиотоксичними препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения(в частности трастузумаб), могут также мать повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28,5 сутки, и он может циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому при возможности следует избегать назначения терапии на основе антрациклинив в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклини назначают ранее этого срока, необходимо очень внимательно контролировать функцию сердца.

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые получают епирубицин. Допускается применение инактивированных вакцин, но ответ на такую вакцинацию может быть слабым.

Дексверапаміл может изменять фармакокинетику епирубицину и, возможно, усиливать подавление функции костного мозга.

В одном исследовании наблюдали увеличение концентрации метаболитив епирубицину в плазме крови при введении доцетакселу сразу же потом епирубицину.

При комбинированном приложении из интерфероном-α2b возможное уменьшение периоду полувыведения в терминальной фазе и общего клиренса епирубицину.

Паклітаксел может повышать плазменную концентрацию неизмененного епирубицину и его метаболитив(например епирубицинолу). Однако епирубицинол не является ни токсичным, ни активным. Одновременное назначение паклитакселу или доцетакселу не влияет на фармакокинетику епирубицину, если епирубицин вводят перед таксанами. В одном исследованные были показаны, что епирубицин уменьшает клиренс паклитакселу.

Эту комбинацию препаратов можно использовать при условии соблюдения интервала между введением дозирований. Инфузии епирубицину и паклитакселу рекомендуется выполнять с по меньшей мере 24-часовым интервалом.

Хинин может убыстрять начальное распределение епирубицину из крови в ткани, а также влиять на распределение епирубицину в эритроцитах.

При введении епирубицину в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели после терапии циметидином в дозе 400 мг 2 разы на сутки было отмечено 50 % увеличение AUC епирубицину и 41 % увеличение AUC епирубицинолу(показатель р последнего ˂0,05). Поскольку не было выявлено изменений AUC 7-дезоксидоксорубицинолу агликону и снижение печеночного кровотока, отмеченное явление не объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450. Во время лечения епирубицином следует прекратить применение циметидину.

При назначении епирубицину необходимо учесть возможность выраженного нарушения кроветворения после предыдущей(или сопутствующей) терапии препаратами, которые подавляют функцию костного мозга(цитостатики, сульфонамид, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Особенности применения

Лечение препаратом Епірубіцин-Віста нужно проводить под контролем квалифицированного врача, опытного в назначении цитотоксической терапии. Должен быть имеется диагностическое оборудование и условия для лечения возможных осложнений в результате миелосупресии, особенно при высокодозовой терапии епирубицином.

Перед началом лечения епирубицином пациенты должны выздороветь от проявлений острых токсичных явлений(таких как стоматиты, мукозити, нейтропения, тромбоцитопения и генерализуемые инфекционные заболевания) в результате предыдущей химиотерапии.

Поскольку высокие дозы епирубицину(например ≥90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывают в целом такие же побочные эффекты, как и стандартные дозирования(<90 мг/м2 каждые 3-4 недели), может наблюдаться ухудшение состояния стоматитов/мукозитив или нейтропении. Высокодозовая терапия епирубицином нуждается особенного внимания через имеющиеся риски клинических осложнений в результате глубокой миелосупресии.

Функция сердца

Лечение антрациклинами ассоциирует с риском кардиотоксичности, которая может проявляться в виде ранних(острых) и поздних(отсроченных) проявлений.

Ранние(острые) проявления: ранние проявления кардиотоксичности связаны с введением епирубицину, проявляются главным образом в виде синусовой тахикардии та/або аномалий электрокардиограммы(ЭКГ), таких как неспецифические изменения волн ST - T. Также сообщали о случаях тахиаритмии, в том числе преждевременных желудочковых сокращений, желудочковой тахикардии, брадикардии, а также атриовентрикулярной блокады и блокады пучка Гіса. Эти явления обычно не являются предвестниками дальнейшего развития отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническую важность и, как правило, не являются основанием для отмены терапии епирубицином.

Поздние(отсроченные) проявления: отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в конце курса терапии или через 2-3 месяцы после прекращения лечения, однако приходили сообщения о возникновении нежелательных явлений и в более позднем периоде(через несколько месяцев или лет по завершению терапии). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) та/або симптомами застойной сердечной недостаточности(ЗСН), такими как одышка, отек легких, застойный отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Угрожающая для жизни ЗСН является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, ассоциируемой с применением антрациклину, что отображает дозолимитовану кумулятивную токсичность препарата. Сердечная недостаточность, которая не поддается специфическому медикаментозному лечению, может развиваться через несколько недель после прекращения терапии епирубицином.

При определении максимально допустимой кумулятивной дозы епирубицину необходимо принимать во внимание сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксичними препаратами. Кумулятивную дозу свыше 900-1000 мг/м2 следует назначать с большой осторожностью при лечении как обычными, так и высокими дозами, поскольку при превышении этого уровня резко растет риск развития необоротной застойной сердечной недостаточности.

Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить Экг-исследование. Такие изменения ЭКГ, как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S - T или аритмии(обычно транзиторные и оборотные), не является основанием для прекращения терапии препаратом.

Перед началом лечения епирубицином следует провести обследование сердечной функции пациента и отслеживать ее состояние в течение всего курса лечения с целью минимизации риска возникновения серьезных поражений сердца.

Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, ассоциируется со стойким снижением амплитуды комплекса QRS, удлинением с выходом за пределы нормы систолического интервала(увеличение соотношения периодов предизгнания и изгнания левого желудочка PEP/LVET) и уменьшением фракции выбросов. Очень важно регулярно контролировать(желательно не инвазивными методами) функцию сердца пациентов, которые получают епирубицин. Изменения ЭКГ могут быть показательными в случае кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, однако Экг-исследование не является достаточно чувствительным и специфическим методом для отслеживания кардиотоксичних поражений, вызванных антрациклинами.

Для снижения риска появления серьезных кардиологических нарушений в процессе лечения рекомендуется регулярно контролировать фракцию выбросов левого желудочка(ФВЛШ) и немедленно отменять епирубицин при появлении первых признаков нарушения функции сердца. Оптимальным способом контроля функции сердца является периодическое измерение ФВЛШ с помощью многоканальной радионуклидной ангиографии(MUGA) или эхокардиографии(ЭХОКГ). Первое обследование рекомендовано проводить с использованием методов ЭКГ и MUGA или ЭХОКГ, особенно у пациентов, которые имеют повышенный риск кардиотоксичних поражений. В дальнейшем следует выполнять повторные исследования ФВЛШ с помощью MUGA или ЭХОКГ, в частности при применении высоких доз и приближении к предельной кумулятивной дозе антрациклинив. Следует применять один и тот же метод определения ФВЛШ на протяжении всего периода наблюдений. Особенно важно тщательным образом контролировать функцию сердца у пациентов с риском проявления кардиотоксичности, в частности в тех, которые раньше получали антрациклини или антрацендиони.

Учитывая риск появления кардиомиопатии кумулятивную дозу епирубицину 900 мг/м2 можно превышать только с большой осторожностью.

К факторам риска кардиотоксичности принадлежат наличие активных или латентных сердечно-сосудистых заболеваний, предыдущая или сопутствующая радиотерапия участка перикарда или средостения, предыдущее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, сопутствующее применение других лекарственных средств, которые способны подавлять сократительность сердца или кардиотоксичних препаратов(например, трастузумаб).

Особенно тщательным образом следует отслеживать функцию сердца у больных, которые получают высокие кумулятивные дозы препарата, и тех, что имеет риск появления кардиотоксичних поражений. Впрочем, кардиотоксичность в результате применения епирубицину может развиваться и при введении низших кумулятивных доз(<900 мг/м2) независимо от того, или присутствующие у пациента сердечные факторы риска. Существует достоверность адитивной токсичности епирубицину и других антрациклинив или антрацендионив. В случае появления сердечной недостаточности лечения епирубицином следует прекратить.

Репродуктивная система

Поскольку епирубицин может делать генотоксичну действую, мужчинам следует использовать эффективные методы контрацепции. Принимая во внимание возможность развития бесплодия в результате лечения епирубицином, пациентам-мужчинам, которые желают стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации сперме к началу терапии.

Женщинам нельзя беременеть в период лечения епирубицином. И мужчинам, и женщинам необходимо пользоваться эффективными средствами контрацепции. Пациентам, которые желают иметь детей по завершению терапии, рекомендуется получить генетическую консультацию.

Нежелательные явления в месте введения препарата

Введение препарата в вены небольшого диаметра или повторное введение в одну и ту же вену может повлечь склероз вены. Выполнение рекомендаций относительно применения препарата даст возможность минимизировать риск появления флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Екстравазація

Екстравазація епирубицину во время внутривенной инъекции может повлечь местную боль, серьезные поражения тканей(образование пузырей, тяжелое воспаление подкожной клетчатки) и некроз. В случае появления признаков екстравазации во время внутривенного введения епирубицину инъекцию следует немедленно прекратить. Боль в месте введения можно уменьшить путем охлаждения кожи и удерживании холода в течение 24 часов. Состояние больного следует контролировать и в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель после случая екстравазации. В случае необходимости следует получить консультацию пластического хирурга по поводу возможной высечки пораженного участка.

Гематологическая токсичность

Как и при применении других цитотоксических препаратов, лечения епирубицином может вызывать миелосупресию. Перед началом и в ходе каждого курса терапии необходимо определять количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) являются главными проявлениями гематологической токсичности и самыми распространенными явлениями дозолимитуючеи токсичности епирубицину.

Лейкопения и нейтропения при лечении епирубицином обычно более выражены при применении высоких доз препарата и достигают самого низкого уровня через 10-14 дни после инъекции. В большинстве случаев эти явления являются транзиторными, показатели лейкоцитов/нейтрофилов обычно нормализуются до 21 дня. Также возможная тромбоцитопения(<100000 тромбоциты/мм3) и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупресии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияния, гипоксию тканей и смерть.

Вторичный лейкоз

У пациентов, которые получали терапию антрациклинами, в том числе епирубицином, зарегистрированные случаи развития вторичного лейкоза с предлейкозной фазой или без нее. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, когда такие препараты назначают в сочетании с ДНК-пошкоджуючими противоопухолевыми препаратами, лучевой терапией, в случае предыдущего интенсивного лечения цитотоксическими препаратами или высокими дозами антрациклинив. Такие лейкози могут иметь латентный период от 1 до 3 лет.

Синдром лизиса опухоли

При лечении цитотоксическими препаратами, в частности епирубицином, может развиться гиперурикемия в результате значительного катаболизма пуринов, который сопровождается быстрым лизисом клеток опухоли(синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Для предотвращения развития гиперурикемии и минимизации возможных осложнений синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение гидратации, алкализация мочи и профилактическое применение аллопуринола.

Иммуносупрессивный эффект/повышения восприимчивости к инфекционным заболеваниям

Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам со сниженным иммунитетом в результате химиотерапии, в частности епирубицином, может повлечь развитие тяжелых или летальных инфекций.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта

Епірубіцин может вызывать блюет. Уже в начале применения препарата может развиться мукозит или стоматит, которые в некоторых случаях за несколько дней могут прогрессировать к образованию язв слизистой оболочки. В большинстве пациентов эти побочные явления исчезают до третьей недели терапии.

Функция печенки

Епірубіцин выводится преимущественно печенкой. К началу и за возможности в процессе терапии епирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты(определять уровни АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и сывороточного общего билирубина). У пациентов со сниженной функцией печенки возможное замедление клиренса препарата и роста его общей токсичности. Таким пациентам рекомендуется уменьшить дозу епирубицину. Пациентам с серьезными поражениями печенки не следует назначать епирубицин.

Функция почек

К началу и в процессе лечения необходимо регулярно определять уровень сывороточного креатинина. Больным с увеличенным уровнем сывороточного креатинина(>5 мг/дл) рекомендуется снижать дозу препарата.

Другое

При лечении цитотоксическими препаратами, в частности епирубицином, сообщали о случаях тромбофлебита и тромбоэмболического синдрома, в том числе эмболия сосудов легких(в некоторых случаях летальной).

Епірубіцин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1-2 дней после введения.

Дополнительные предостережения и меры безопасности при других способах введения препарата

Внутрипузырный путь введения

Внутрипузырное введение епирубицину может повлечь появление симптомов химического цистита(таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в участке мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), а также спазм мочевого пузыря. Особенное внимание следует обращать на проблемы катетеризации(например, в случае обструкции уретры при массивных интравезикальних опухолях).

Внутриартериальный путь введения

Внутриартериальное введение епирубицину(транскатетерна артериальная эмболизация для местной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов печенки) может повлечь(в добавление к явлениям системной интоксикации, которые качественно подобные тем, которые наблюдаются после внутривенного введения епирубицину) появление местных или региональных явлений, включая язвы желудка и двенадцатиперстной кишки(вероятно, в результате рефлюкса препаратов в желудочную артерию) и сужения желчных протоков в результате медикаментозного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некрозу перфузированных тканей.

Инструкции медицинскому персоналу.

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением.

Флаконы предназначены для одноразового использования и любая неиспользованная часть препарата должна быть уничтожена. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать сразу же после первой перфорации резиновой пробки. Если препарат не используют сразу, ответственность за время и условия хранения несет пользователь.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Точно неизвестно, или может епирубицин неблагоприятно влиять на фертильность человека. Епірубіцин может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Принимая во внимание возможность развития бесплодия в результате лечения епирубицином, пациентам мужского пола, которые желают стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации сперме к началу терапии.

Мужчинам и женщинам, которые получают епирубицин, следует сообщить о потенциальном риске негативного влияния препарата на репродуктивную функцию организма.

Епірубіцин может повлечь аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин, которые находятся в периоде пременопаузи.

Данные экспериментальных исследований на животных свидетельствуют, что епирубицин может оказывать тератогенное влияние на плод при применении беременными. Пациенток необходимо детально проинформировать о потенциальном вреде для плода, а также целесообразность проведения генетической консультации в случае назначения препарата беременным женщинам или наступление беременности в течение лечения епирубицином.

Неизвестно, или может епирубицин оказывать тератогенное влияние. Как и большинство других противоопухолевых препаратов, епирубицин демонстрирует мутагенные и канцерогенные свойства в исследованиях на животных. Испытания при участии беременных женщин не проводились. Епірубіцин можно применять в течение беременности лишь при условии, если потенциальный эффект лечения превышает возможные риски для плода.

Неизвестно, или выделяется епирубицин в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств, в частности другие антрациклини, екскретуються в грудное молоко человека, а также принимая во внимание потенциальные серьезные побочные явления у младенцев в результате терапии матери епирубицином, женщины должны прекратить кормление груддю к началу лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось систематических оцениваний влияния епирубицину на возможность управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Епірубіцин может вызывать тошноту и блюет, в результате чего может временно нарушаться способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Допускается лишь внутривенное или внутрипузырное введение препарата Епірубіцин-Віста.

Внутривенное введение

Епірубіцин-Віста рекомендовано вводить с помощью капельницы с непрерывным потоком физраствора; предварительно следует проверить правильность размещения иглы в вене. Необходимо принимать все меры для предотвращения паравенозного введения препарата. В случае екстравазации следует немедленно прекратить введение.

Обычные дозы

При монотерапии епирубицину гидрохлорид рекомендуется вводить внутривенно в дозе 60-90 мг/м2 поверхности тела. Внутривенное введение должно длиться 3-5 минуты. Курсы терапии повторяют с интервалами в 21 день в зависимости от гематологических показателей и функции костного мозга пациента.

При развитии токсичных эффектов, в частности тяжелой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении(какие могут не проходить до 21 дня), введения препарата откладывают на определенное время или корректируют дальнейшие дозы.

Высокие дозы

При лечении рака легких монотерапию епирубицину гидрохлоридом в высоких дозах назначают по такой схеме:

- мелкоклеточный рак легких(не леченый раньше) : 120 мг/м2 в 1 день курса, повторения курса каждые 3 недели;

- немелкоклеточный рак легких(не леченый раньше плоскоклеточный, великоклитинний рак и аденокарцинома) : 135 мг/м2 в 1 день курса или 45 мг/м2 в 1, на 2 и 3 дни курсу, повторение курса каждые 3 недели.

При лечении высокими дозами епирубицину гидрохлорид вводят путем внутривенных болюсних инъекций длительностью 3-5 хв или внутривенных инфузий длительностью до 30 мин.

Рак молочной железы

Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии епирубицином) и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), которые вводили каждые 3-4 недели, было эффективными и хорошо переносилось пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной терапии рака молочной железы на ранней стадии с поражением региональных лимфатических узлов епирубицин рекомендуется вводить внутривенно в дозах от 100 мг/м2 поверхности тела(одноразово в 1 день курса) до 120 мг/м2 поверхности тела(в двух разделенных дозах в 1 и 8 дни курсу) в комбинации из циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курс повторяют с периодичностью в 3-4 недели.

Пациентам с нарушениями функции костного мозга в результате пожилого возраста, предыдущей химио- или лучевой терапии или неопластической инфильтрации костного мозга рекомендуется назначать низшие дозы препарата(60-75 мг/м2 поверхности тела при традиционной терапии и 105-120 мг/м2 - при высокодозовой терапии). Общую курсовую дозу можно разделить и вводить в течение 2-3 последовательных дней.

Комбинированная терапия

При комбинированной терапии епирубицину гидрохлоридом с другими цитотоксическими препаратами дозы рекомендуется уменьшать.

Лечение пациентов с нарушениями функций печенки.

Поскольку епирубицин выводится преимущественно гепатобилиарной системой, дозы для пациентов с нарушениями функций печенки необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови.

Таблица 1

Нарушение функции почек

Поскольку почечная экскреция епирубицину незначительна, снижение дозы для пациентов с умеренными нарушениями функции почек не нужно. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(уровень креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл).

Внутрипузырное введение

Епірубіцину гидрохлорид можно применять внутрипузырный для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Епірубіцин не следует применять внутрипузырный для лечения инвазивных опухолей, которые проникли через стенку мочевого пузыря. В таких случаях эффективнее является системная терапия или хирургическое вмешательство. Епірубіцину гидрохлорид также успешно применяют для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Рекомендуются нижеозначенные схемы приготовления растворов препарата для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря.

Таблица 2

Инстилляции по 50 мг/50 мл один раз на неделю(препарат разводят физраствором или стерильной дистиллированной водой) в течение 8 недель. При проявлении местных токсичных эффектов рекомендуется снизить дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл(в зависимости от индивидуальной переносимости).

Профилактика: 50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, потом ежемесячные инстилляции в той же дозе в течение 11 месяцев.

Раствор должен оставаться в мочевом пузыре на протяжении 1-2 часов. Чтобы предотвратить разбавление раствора мочой, пациент должен воздерживаться от употребления любой жидкости в течение 12 часов до инстилляции. Во время процедуры пациенту необходимо периодически возвращаться на сторону, а по окончанию процедуры опорожнить мочевой пузырь.

Деть.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не установлены.

Передозировка

Острая передозировка епирубицином может повлечь острую дегенерацию миокарда в течение 24 часов, тяжелое подавление функции костного мозга(преимущественно лейкопению и тромбоцитопению) в течение 10-14 дней, а также явления интоксикации со стороны желудочно-кишечного тракта(преимущественно мукозит). Отсроченную сердечную недостаточность наблюдали через несколько месяцев или лет по завершению терапии антрациклинами. Следует тщательным образом наблюдать за пациентом и в случае появления объективных признаков сердечной недостаточности назначить лечение в соответствии со стандартными рекомендациями.

Лечение симптоматическое. Целью лечения этого состояния является пидтримуюча терапия пациента и применение таких средств, как переливание крови, антибиотикотерапия, создание стерильных условий при уходе за пациентом. Епірубіцин не выводится при диализе.

Побочные реакции

За частотой побочные эффекты при лечении епирубицином распределены на такие категории:

очень часто(≥1/10)

часто(от ≥1/100 к <1/10)

нечасто(от ≥1/1000 к <1/100)

редко(от ≥1/10000 к <1/1000)

очень редко(≤1/10000)

не известно(невозможно оценить на основе имеющихся данных)

В больше, чем 10 % пациенты, которые получают епирубицин, ожидается появление побочных эффектов. Самыми распространенными побочными эффектами являются миелосупресия, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, анорексия, аллопеция, инфекционные заболевания.

Инфекции и инвазия

Часто: инфекционные заболевания.

Неизвестно: как результат миелосупресии могут наблюдаться лихорадка, пневмония, сепсис и септический шок.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные неоплазмы(включая кисты и полипы)

Редко: острый лимфолейкоз, острый миелоидний лейкоз. Вторичный острый миелоидний лейкоз с предлейкозной фазой или без нее, что встречается при назначении епирубицину в сочетании с ДНК-пошкоджуючими противоопухолевыми препаратами. Такие лейкози имеют короткий латентный период(1-3 годы).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупресия(лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильна нейтропения).

Нечасто: тромбоцитопения.

Неизвестно: кровоизлияния и гипоксия тканей(в результате миелосупресии).

У большого количества пациентов с разными солидными опухолями безопасно назначали терапию епирубицином в высоких дозах; при этом отмечались те же побочные эффекты, что и при терапии обычными дозами препарата. Исключения представляли случаи оборотной тяжелой нейтропении(<500 нейтрофилы/мм3 в течение <7 сутки), которые наблюдались в большинстве больных. Однако лишь небольшое количество пациентов нуждались госпитализации и пидтримуючего лечения в результате тяжелых инфекционных осложнений при применении высоких доз препарата.

Со стороны иммунной системы

Часто: аллергические реакции после внутрипузырного введения.

Редко: анафилаксия(анафилактические/анафилактоидни реакции с шоком или без него, включая кожные сыпи, зуд, лихорадку, озноб).

Со стороны метаболизма и питания

Часто: анорексия, обезвоживание.

Редко: гиперурикемия(в результате быстрого лизиса опухолевых клеток).

Со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль.

Редко: головокружение.

Со стороны органов зрения

Неизвестно: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердца

Редко: кардиотоксични эффекты(изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), застойная сердечная недостаточность(с такими проявлениями, как диспноэ, отеки, увеличения печенки, асцит, отек легких, плевральное потовыделение, ритм галопа), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гіса.

Со стороны сосудистой системы

Часто: приливы.

Нечасто: флебит, тромбофлебит.

Неизвестно: шок, случаи тромбоэмболии(в том числе эмболия сосудов легких, в одиночных случаях - с летальным следствием).

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, блюет, диарея, которая может повлечь дегидратацию, потерю аппетита, боль в области живота. Мукозит(может развиваться через 5-10 дни после начала лечения и проявляется в виде стоматита с болезненными эрозиями, язвами и кровотечениями, по большей части в участках сторон языка и под языком), стоматит, эзофагит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: аллопеция, обычно оборотная(у 60-90% пациентов), прекращение роста бороды у мужчин.

Нечасто: гиперпигментация кожи и ногтей, эритема, повышенная чувствительность кожи к свету, повышенная чувствительность облученной кожи(ремиссия побочных явлений лучевой терапии).

Редко: крапивница.

Неизвестно: явления местной интоксикации, сыпь, зуд, изменения кожи, приливы.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Очень часто: расцветка мочи в красный цвет через 1-2 дни после введения препарата.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: аменорея, азооспермия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: покраснение вдоль вены, в которую проводилась инфузия; местный флебит, флебосклероз; местная боль и некроз тканей(при случайной екстравазации).

Редко: лихорадка, озноб, гиперпирексия, недомогание, слабость.

Лабораторные показатели

Редко: повышение уровня трансаминаз.

Неизвестно: бессимптомное уменьшение фракции выбросов левого желудочка.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Часто: химический цистит, иногда геморрагический, после внутрипузырного приложения.

Внутрипузырное введение

Поскольку очень малое количество активного вещества препарата абсорбируется после внутрипузырных инстилляций, редко наблюдаются серьезные системные побочные реакции и аллергические реакции. Часто регистрировали такие местные реакции, как ощущение печиння и частые стулья мочевого пузыря(полакиурия). Также сообщали об одиночных случаях бактериального или химического цистита. В большинстве случаев эти побочные эффекты были оборотными.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C. Хранить в местах, недоступных для детей.

Приготовленный раствор пригоден для применения 24 часы при хранении при температуре 2 - 8 °С.

Несовместимость

Любой щелочной раствор(в том числе растворы с содержимым бикарбонатов) при длительном контакте вызывает гидролиз епирубицину. Следует использовать лишь растворители, отмеченные в разделе "Особенные меры безопасности".

Епірубіцин запрещается смешивать с другими препаратами в одном шприце или инфузионном флаконе. Существуют сообщения о несовместимости епирубицину с гепарином, при смешивании возможное образование осадка.

Упаковка. По 2 мг/мл; по 5 мл(10 мг), 10 мл(20 мг), 25 мл(50 мг), 50 мл(100 мг) или 100 мл(200 мг) в флаконах №1.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

1. Актавіс Италия С.п.А.

2. Сіндан Фарма С.Р.Л

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности

1. Віа Пастер, 10, 20014 Нервіано, Милан, Италия.

2. бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.