Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС

(ENOXAPARIN-PHARMEX)

Состав

действующее вещество: еноксапарин;

1 мл раствора содержит 10 000 Анти-Ха МО, что эквивалентно 100 мг еноксапарину натрия;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Еноксапарин - низкомолекулярный гепарин, у которого антитромботическое и антикоагуляционное действия стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственная высшая Анти-Ха активность, чем анти-ИИа и протромбинова активность. Для еноксапарину соотношения этих двух активностей представляет 3,6.

В профилактических дозах он не делает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновий время(аЧТЧ).

На пике активности лечебных доз аЧТЧ может быть у 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбинову активность.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, для которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики.

В большом многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, после того как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы распределенные на группы для получения или еноксапарину в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 Анти-Ха МО со следующим неотложным подкожным введением 100 Анти-Ха МО/кг, а потом - подкожных инъекций по 100 Анти-Ха МО/кг каждые 12 часы, или для введения внутривенного нефракционировав гепарина в виде болюсной инъекции 60 МО/кг(максимум 4000 МО/кг) со следующей постоянной инфузией в дозе, которая была откорректирована за активированным частичным тромбопластиновим порою. Подкожные инъекции еноксапарину вводили к выписке из стационара или не больше 8 часов(в 75 % не менее 6 дней). Половине больных, которые получали гепарин, препарат вводили не менее 48 часов(в 89,5 % случаи ≥ 36 часы). Все больные также получали аспирин в течение не менее 30 дней. Дозу еноксапарину для больных возрастом ≥ 75 годы скорректировали: 75 МО/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часы без начальной болюсной внутривенной инъекции.

В ходе исследования 4716(23 %) больным сделали коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительных доз, если с момента последней подкожной инъекции еноксапарину к надуванию баллона прошло менее 8 часов, или же получали болюсну внутривенную инъекцию еноксапарину, 30 Анти-Ха МО/кг, если с момента последней подкожной инъекции еноксапарину к надуванию баллона прошло больше 8 часов.

Еноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная, что включает у себя рецидив инфаркта миокарда и смертность по любой причине, которые имели место в течение 30-дневного периода после зачисления к исследованию: 9,9 % в группе еноксапарину сравнительно с 12 % в группе нефракционировав гепарина (снижения относительного риска - 17 % (р < 0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе еноксапарину (3,4 % сравнительно с 5 %, р < 0,001, снижение относительного риска - 31 %). Смертность была ниже в группе еноксапарину со статистически значимой разницей между группами (6,9 % сравнительно с 7,5 %, р=3D0,11).

Преимущество еноксапарину с точки зрения первичного конечного показателя было безоговорочным независимо от подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток между первыми клиническими признаками и началом лечения.

Еноксапарин продемонстрировал значительное преимущество сравнительно с нефракционировав гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, которые прошли коронарную ангиопластику в 30-дневной период после зачисления к исследованию(10,8 % сравнительно с 13,9 %, 23 % снижения относительного риска), так и у больных, к которым не применяли коронарную ангиопластику(9,7 % сравнительно с 11,4 %, 15 % снижение относительного риска).

Частота сильных кровотечений до 30-го дня была значительно более высока в группе еноксапарину(2,1 %) сравнительно с группой гепарина(1,4 %). Частота желудочно-кишечных кровотечений была более высока в группе еноксапарину(0,5 %), чем в группе гепарина(0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была похожей(0,8 % в случае еноксапарину сравнительно с 0,7 % в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых определяли клиническую пользу, показал статично значимое преимущество(р < 0,0001) еноксапарину над нефракционировав гепарином: снижение относительного риска на 14 % в пользу еноксапарину(11 % сравнительно с 12,8 %) для комбинированных критериев, которые состояли из смертности, рецидива, инфаркта миокарда и тяжелого кровотечения(критерии ТИМЕ) до 30-го дня, и 17 % (10,1 % сравнительно с 12,2 %) для комбинированных критериев, которые состояли из смертности, рецидива инфаркта миокарда и внутричерепного кровоизлияния до 30-го дня.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні показатели еноксапарину оценивали по продолжительности периода плазменной Анти-Ха и анти-ИИа активности при рекомендованных дозах(валидовани амидолитические методы) после одноразового и повторных подкожных введений и после одноразовой внутривенной инъекции.

Биодоступность. Еноксапарин, что вводится подкожно, быстро и почти полностью всасывается(приблизительно 100 %). Максимальная плазменная активность наблюдается через 3-4 часы после введения. Такая максимальная активность(что выражена в Анти-Ха МО) представляет 0,18±0,04(после 2000 Анти-Ха МО), 0,43±0,11(после 4000 Анти-Ха МО) при профилактическом лечении и 1,01±0,14(после 10000 Анти-Ха МО) при лечебной терапии.

Болюсна внутривенная инъекция 3000 Анти-Ха МО с дальнейшими подкожными инъекциями по 100 Анти-Ха МО/кг каждые 12 часы обеспечили максимальную концентрацию уровней антифактора Ха, что равняется 1,16 МО/мл(n=3D16), и среднюю экспозицию, которая отвечает 88 % равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на второй день лечения.

В пределах рекомендованных доз фармакокинетика еноксапарину является линейной. Інтраперсональна и интерперсональна вариабельнисть низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам по 4000 Анти-Ха МО 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность еноксапарину приблизительно на 15 % выше, чем после одноразовой дозы. Уровень активности еноксапарину в равновесном состоянии хорошо предсказуем за фармакокинетикой одноразовой дозы. После многократного подкожного введения по 100 Анти-Ха МО/кг 2 разы на сутки равновесный уровень достигается на 3-4-й день со средней экспозицией приблизительно на 65 % выше, чем после одноразовой дозы, и при максимальном, и при минимальном уровнях Анти-Ха активности, которая равняется 1,2 и 0,52 Анти-Ха МО/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики еноксапарину натрия, эта разница в стадии насыщенности является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-ИИа активность после подкожного введения приблизительно в 10 разы ниже за Анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-ИИа активность наблюдается приблизительно через 3-4 часы после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-ИИа МО/мл при повторных введениях дозы в 100 Анти-Ха МО/кг 2 разы на сутки.

Фармакокінетичної взаимодействия между еноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения Анти-Ха активности еноксапарину представляет около 5 л и приближен к объему крови.

Метаболизм. Еноксапарин метаболизуеться преимущественно в печенке(десульфация, деполимеризация).

Выведение. После подкожного введения период полувыведения Анти-Ха активности в низкомолекулярных гепаринив выше, чем в нефракционировав гепаринив.

Еноксапарину свойственное монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после одной подкожной дозы и близко 7 часы после повторного введения.

У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-ИИа активности наступает быстрее, чем Анти-Ха активности.

Еноксапарин и его метаболити выводятся почками(ненасыщаемый механизм) и с желчью.

Почечный клиренс фрагментов, которые имеют Анти-Ха активность, представляет около 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40 % дозы.

Группы высокого риска.

Больные пожилого возраста. Выведение замедлено в результате физиологически сниженной функции почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь немного снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином(НМГ) больным старше 75 годы необходимо систематически проводить обследование функции почек за формулой Кокрофта(см. раздел "Особенности применения").

Больные с легкой или умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина > 30 мл/хв). В отдельных случаях может быть полезным вести наблюдение за активностью циркулирующего антифактора Ха для предотвращения передозировки, если еноксапарин применяется в лечебных целях(см. раздел "Особенности применения").

Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную ветку диализной системы в дозах, достаточных для предупреждения свертывания крови в системе.

Фармакокінетичні показатели остаются неизмененными, за исключением случаев передозировки, в которых препарат попадает в общее кровообращение и может вызывать высокую Анти-Ха активность, связанную с конечной почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

- Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах с умеренным или высоким риском;

- предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения во время процедуры гемодиализа(обычно при ее длительности 4 часы или меньше);

- лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается легочной тромбоэмболией и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением легочной тромбоэмболии, которая требует лечения тромболитическим средством или хирургического вмешательства;

- лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, для которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики.

Противопоказание

Независимо от дозы(лечебной или профилактической) еноксапарин нельзя применять в таких случаях:

- повышенная чувствительность к еноксапарину, гепарина или его производных, в том числе других низкомолекулярных гепаринив(НМГ);

- наличие в анамнезе тяжелой гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ) типа ІІ, вызванной нефракционировав или низкомолекулярным гепарином(см. раздел "Особенности применения");

- кровотечение или склонность к кровотечению, которое связано с нарушением гемостазу(исключением может быть дисеминована внутрисосудистая коагуляция, если она не связана с лечением гепарином(см. раздел "Особенности применения"));

- органические поражения органов со склонностью к кровотечению;

- активное кровотечение клинически значимой степени;

- детям в возрасте до 3 лет через содержимое бензилового спирта. Таким больным следует назначать нефракционировав гепарин. У недоношенных младенцев во время введения лекарственных средств, которые содержат бензиловый спирт, наблюдалось такое нарушение дыхания, как синдром затрудненного дыхания(метаболический ацидоз, неврологические расстройства, паузы в дыхании и др.).

Еноксапарин нельзя применять в лечебных дозах в таких случаях:

- внутримозговое кровоизлияние;

- активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;

- тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина 30 мл/хв за формулой Кокрофта), кроме отдельных случаев у больных, которые находятся на диализе, - из-за отсутствия соответствующих данных. Больным с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционировав гепарин.

Для расчета за формулой Кокрофта нужно знать массу тела больного по последнему определению(см. раздел "Особенности применения").

Спинальную или эпидуральную анестезию нельзя ни в коем случае применять больным, которые находятся на лечении НМГ.

Больным, которые получают гепарин для лечения, а не для профилактики, местную регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах не применяют.

Не рекомендуется применять этот препарат в лечебных дозах в таких случаях:

- острый обширный ишемический инсульт головного мозга, с потерей сознания или без нее. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 часы еноксапарин применять нельзя. Эффективность лечебных доз НМГ доныне не определенно, независимо от причины, степени и тяжести клинических проявлений ишемического инсульта;

- острый инфекционный эндокардит(кроме некоторых ембологених сердечных осложнений);

- почечная недостаточность легкой или умеренной степени(клиренс креатинина 30-60 мл/хв).

Кроме того, лечебные дозы еноксапарину в целом не рекомендуется назначать больным, независимо от их возраста, в комбинации с такими препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

- ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

- нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) (системное приложение);

- декстран 40(парентеральное приложение).

Еноксапарин в профилактических дозах не рекомендуется в таких случаях:

- больным с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30 мл/хв за формулой Кокрофта, см. раздел "Особенности применения");

- в первые 24 часы после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, еноксапарин в профилактических дозах не рекомендуется назначать больным в возрасте от 65 лет в комбинации с такими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

- ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

- НПЗЗ(системное приложение);

- декстран 40(парентеральное приложение).

Особенные меры безопасности

Хотя концентрации разных низкомолекулярных гепаринив определяются в международных единицах(МО) Анти-Ха активности, их эффективность определяется не только за их Анти-Ха активностью. Опасно менять один режим дозирования НМГ на другой, поскольку каждый режим было обоснованно специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особенную осторожность и выполнять специальные инструкции для применения.

Предостережение.

Риск возникновения кровотечения. Необходимо придерживаться рекомендованных режимов применения(дозы и длительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может повлечь развитие кровотечения, в частности у больных групп повышенного риска(больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и др.).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у больных пожилого возраста, в частности через снижение функции нырок, который возникает с возрастом; у больных с почечной недостаточностью; у больных с массой тела ниже 40 кг; при лечении, длительность которого превысила рекомендованную среднюю длительность - 10 дни, при невыполнении терапевтических рекомендаций(в частности тех, которые касаются длительности лечения и корегування дозы в соответствии с массой тела при лечении); при одновременном приложении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Инъекции еноксапарину, как и любого другого антикоагулянту, необходимо применять с осторожностью при состояниях, для которых свойственная повышенная вероятность возникновения кровотечений, таких как нарушение гемостазу, наличие пептической язвы в анамнезе, недавно перенесен ишемический инсульт, неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия, недавно перенесено нейрохирургическое или офтальмологическое хирургическое вмешательство.

В любом случае больные пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится больше 10 дней, должны находиться под специальным наблюдением.

В отдельных случаях количественное определение Анти-Ха активности может быть полезным для выявления накапливания препарата(см. раздел "Особенности применения").

Риск гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ). Всегда следует допускать возможность развития ГІТ и срочно определять уровень тромбоцитов(см. раздел "Особенности применения"). При развитии таких тромболитических осложнений у больного, который получает НМГ(в лечебных или профилактических дозах), :

- обострение тромбоза, лечение которого проводится;

- флебит;

- эмболия легких;

- острая ишемия нижних конечностей;

- инфаркт миокарда или инсульт головного мозга.

Механические протезы клапанов сердца. Применение еноксапарину для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучалось. Однако несколько отдельных случаев тромбоза были зарегистрированы у больных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали еноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Беременность: в клиническом исследовании при участии беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали 100 Анти-Ха МО еноксапарину/кг 2 разы на сутки для уменьшения риску тромбоэмболических осложнений, в двух из восьми женщин розвився тромбоз, который повлек обструкцию клапана, которая привела к гибели матери и плода. Кроме того, отдельные случаи тромбоза у беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали еноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, было зарегистрировано во время писляреестрацийного надзора за препаратом.

Следовательно, у таких больных риск тромбоэмболических осложнений повышен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определены лекарственные средства или терапевтические классы могут содействовать развитию гиперкалиемии : соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента(АПФ), ингибиторы ангиотензина ІІ, нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), гепарини(низкомолекулярные или нефракционировав гепарини), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.

Риск ее возникновения растет, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

Больные в возрасте до 65 лет, которые получают лечебные дозы НМГ, и больные пожилого возраста(от 65 лет)

Нежелательные комбинации. С ацетилсалициловой кислотой в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах(за экстраполяцией и другие салицилаты) : повышенный риск возникновения кровотечения(притеснение салицилатами функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта). Применять жаропонижающие, знеболювальни средства, которые не принадлежат к салицилатам(например парацетамол).

С нестероидными противовоспалительными средствами(НПЗЗ) (системное приложение) : повышенный риск возникновения кровотечения(притеснение НПЗЗ функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта). Если невозможно избежать одновременного приложения, следует проводить тщательное клиническое наблюдение.

С декстраном 40(парентеральное приложение) : повышенный риск возникновения кровотечения(притеснение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, которые нуждаются мер предосторожностей.

С пероральными антикоагулянтами: усиление антикоагуляционного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клинический надзор.

Комбинации, которые нуждаются осторожного приложения.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов(другие чем ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах; НПЗЗ) : абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидрогел, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан - повышенный риск возникновения кровотечения.

Больные в возрасте до 65 лет, которые получают профилактические дозы НМГ

Комбинации, которые нуждаются осторожного приложения.

Комбинированное применение лекарственных средств, которые влияют на разные фазы гемостазу, повышает риск возникновения кровотечения. Следовательно, независимо от возраста больного следует проводить постоянный мониторинг клинической картины и, при необходимости, выполнять лабораторные анализы, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов(абсиксимаб, НПЗЗ, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидрогел, системные глюкокортикостероиди, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами.

Особенности применения

Предостережение при применении.

Кровотечение. Как и в случаях со всеми антикоагулянтами, возможное возникновение кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). При развитии кровотечения следует определить ее причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек. Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, следует оценить почечную функцию, в частности у больных в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина за формулой Кокрофта-Голта, используя данные последнего измерения массы тела :

- для больных мужского пола : КК =3D(140 - возраст) × масса тела/ (0,814 × креатинин в сыворотке крови), где возраст выраженно в годах, масса тела - в кг, а креатинин в сыворотке - в мкмоль/л;

- для женщин результат, полученный за формулой, множат на 0,85.

- если сывороточный креатинин выраженно в мг/мл, показатель следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение лечебных доз НМГ для больных с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30 мл/хв) противопоказанное.

Притеснение секреции альдостерону. Гепарин может подавлять секрецию альдостерону надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, которые принимают препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с длительностью терапии. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерять к началу лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение продолжается свыше 7 дней.

Лабораторные показатели.

Контролирование уровня тромбоцитов.

Гепариніндукована тромбоцитопения(ГІТ). Существует риск развития тяжелой, иногда тромбогенной, гепаринзалежной тромбоцитопении(какая была зарегистрирована в связи с применением нефракционировав гепарина и реже - в связи с НМГ) иммунологического происхождения, которое называется ГІТ типа ІІ(см. также раздел "Побочные реакции").

В связи с этим риском определения уровня тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.

Уровень тромбоцитов необходимо определять к началу введения препарата или не позже, чем в течение 24 часов от начала лечения, а потом 2 разы на неделю в течение лечения со стандартной длительностью.

Если в отдельных случаях(например, хирургическое вмешательство на кульшовому суставе, ІІ и ІІІ триместры беременности с высоким риском(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю")) нуждается длительное лечение, то в течение первого месяца лечения(период наибольшего риска) уровень тромбоцитов определяется 2 разы на неделю, потом 1 раз в неделю к прекращению лечения.

Следует допустить наличие ГІТ, если уровень тромбоцитов ниже 100000/мм3 та/або если между двумя последовательными определениями наблюдается снижение уровня тромбоцитов на 30-50 %. В целом ГІТ развивается через 5-21 день после начала лечения гепарином(большинство случаев возникают через 10 дни).

Однако у больных с гепарининдукованой тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Следовательно, следует систематически обнаруживать больных с таким анамнезом, проводя детальные собеседования с больными перед началом лечения. Кроме того, риск рецидива при возобновлении лечения гепарином может храниться в течение нескольких лет или даже в течение неограниченного времени(см. раздел "Противопоказания").

Во всех случаях ГІТ является критическим состоянием и нуждается заключения специалиста.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов(30-50 % относительно исходного уровня) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижения тромбоцитов необходимо:

1) срочно проверить уровень тромбоцитов;

2) прекратить лечение гепарином, если полученный результат подтверждает падение уровня тромбоцитов и при этом не существует другой очевидной причины этого явления.

Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные мероприятия употребляют не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке лишь в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовые лишь через несколько часов. Все же эти анализы являются необходимыми для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высок;

3) провести профилактику или лечение тромботичних осложнений, связанных с ГІТ.

Если существует необходимость в продолжении антикоагуляционной терапии, гепарин следует заменить антитромботическим средством другой группы, например данапароидом натрию или гирудином, которые назначаются в лечебных или профилактических дозах для каждого случая отдельно.

Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации уровня тромбоцитов через риск обострения тромбоза под воздействием пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами. Следует усилить клинический надзор и повысить частоту выполнения лабораторных анализов(протромбиновий время, которое выражено как МЧС) для контроля за действием пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием периода, который предшествует развитию максимального эффекта перорального коагулянта, лечения гепарином должно проводиться постоянной дозой в течение времени, достаточного для поддержания МЧС в желательном для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательными анализами.

Контролирование Анти-Ха активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной исходя из массы тела без специального лабораторного контроля, необходимость в лабораторных анализах для определения эффективности лечения НМГ не установлена. Однако при определенных клинических состояниях, которые часто сопровождаются риском передозировки, отслеживания Анти-Ха активности может быть полезным для обеспечения контроля над риском возникновения кровотечения.

В связи с дозами, которые назначаются, такие случаи по большей части касаются лечебных показаний к применению НМГ больным:

- с легкой и умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-60 мл/хв за формулой Кокрофта). Поскольку в отличие от стандартного нефракционировав гепарина НМГ выводится преимущественно почками, любая почечная недостаточность может повлечь относительную передозировку. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах(см. раздел "Противопоказания");

- с очень высокой или низкой массой тела(худощавость или даже кахексия, ожирение);

- с кровотечением неопределенной этиологии.

Напротив, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае профилактических доз, если лечение НМГ проводится в соответствии с терапевтическими рекомендациями(в частности относительно длительности лечения), а также во время гемодиализа.

Для выявления возможного накапливания гепарина после повторного введения рекомендуется, при необходимости, брать кровь на анализ на пике активности(согласно имеющимся данным, то есть через 4 часы после третьей инъекции при подкожном введении препарата 2 разы на сутки).

Необходимость проведения повторных анализов Анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови, например через каждые 2-3 дни, решается в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предыдущего анализа. Также может быть необходимо откорректировать дозы НМГ.

Определена Анти-Ха активность изменяется в зависимости от вида НМГ и режиму дозирования.

К сведению: исходя из имеющихся данных, средний показатель(± стандартное отклонение), который наблюдался через 4 часы после 7-й инъекции еноксапарину, что вводился в дозе 100 Анти-Ха МО/кг/ін'єкцію 2 разы на сутки, представляет 1,20±0,17 Анти-Ха МО/мл.

Этот средний показатель наблюдался во время клинических исследований по количественному определению Анти-Ха активности хромогенным(амидолитическим) методом.

Активировано частичное тромбопластиновий время(аЧТЧ). Некоторые НМГ умеренно повышают аЧТЧ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная/эпидуральная анестезия у больных при профилактическом лечении НМГ. Как и в случае с другими антикоагулянтами, при применении НМГ были зарегистрированы нечастые случаи спинальных гематом во время спинальной/эпидуральной анестезии, которые вызывали длительный или постоянный паралич.

Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, которая проводится с катетером, чем в случае спинальной анестезии.

Риск таких нечастых изменений растет при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период.

В случае, когда врач принимает решение о назначении антикоагулянтов на фоне проведения эпидуральной/спинальной анестезии, необходимая бдительность и частый контроль для выявления любых признаков неврологических нарушений, таких как боль по срединной линии спины, нарушения чувствительных и двигательных функций(онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечнику та/або мочевого пузыря. Пациентов необходимо проинструктировать относительно необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении у них любых из вышеназванных симптомов. Если подозревается спинальная гематома, необходимо начать неотложные диагностические и лечебные мероприятия, в том числе вмешательство из декомпрессии спинного мозга.

Если нуждается послеоперационное лечение НМГ(длительное пребывание на постельном режиме, травмы) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии тщательным образом взвешена, больным, которые получили инъекцию НМГ в послеоперационном периоде, можно проводить анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов.

Рекомендуется проводить строгий неврологический контроль через риск возникновения спинальной гематомы.

Почти у всех больных можно начинать профилактическое лечение НМГ через 6-8 часы после анестезии или после удаления катетера, обеспечив неврологический контроль.

Следует соблюдать особенную осторожность при введении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз(особенно нестероидные противовоспалительные средства, аспирин).

Состояния, связанные с особенным риском(следует усилить наблюдение за ходом лечения), :

- печеночная недостаточность;

- желудочно-кишечные язвы или другие органические поражения с вероятностью кровотечения в анамнезе;

- сосудистое заболевание сетчатки глаза;

- послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;

- люмбальна/спинномозговая пункция: следует учитывать риск интраспинальной кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение на якнайдовший время;

- одновременное приложение с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Процедура реваскуляризации при коронарной ангиопластике. Для минимизации риска возникновения кровотечения во время коронарной ангиопластики по поводу нестабильной стенокардии, инфаркту миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется строго придерживаться рекомендованных промежутков между инъекциями еноксапарину. После коронарной ангиопластики необходимо провести гемостаз на месте сосудистой пункции. Если используется окклюзионное устройство, интродюсер можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, интродюсер удаляется через 6 часы после последней подкожной/внутривенной инъекции еноксапарину. При продолжении лечения еноксапарином следующую инъекцию следует вводить не раньше чем через 6-8 часы после удаления интродюсера. Следует вести надзор по месту пункции для выявления признаков кровотечения или гематомы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Профилактическое лечение в И триместре.

На настоящее время существуют недостаточно клинические данные, на основании которых можно было бы оценить возможные тератогенные или фетотоксични эффекты еноксапарину при его профилактическом приложении под время И триместру беременности.

Поэтому как предостерегающее мероприятие еноксапарин желательно не назначать с профилактической целью беременным под время И триместру.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение еноксапарином, в случае возможности, следует прекратить позже всего 12 часов перед анестезией.

Профилактическое лечение в ІІ и ІІІ триместрах.

Из тех ограниченных данных, которые существуют на данное время относительно клинического применения еноксапарину в ІІ и ІІІ триместрах беременности, неизвестно о любых тератогенных или фетотоксични эффекты еноксапарину в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить его влияние при этих условиях, необходимо провести дополнительные исследования.

Поэтому возможность профилактического лечения еноксапарином в ІІ и ІІІ триместрах беременности следует рассматривать лишь в случае необходимости.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином при возможности следует прекратить позже всего 12 часов перед анестезией.

Кормление груддю. Поскольку гастроинтестинальна абсорбция в новорожденных маловероятна, женщинам в период кормления груддю лечения гепарином не противопоказанное.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прием препарата не влияет на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Однако следует быть осторожными учитывая возможные побочные реакции(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Для подкожного введения(за исключением больных, которые находятся на гемодиализе, а также больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые нуждаются болюсного введения).

Эта форма выпуска предназначена для взрослых.

Средство не предназначено для внутримышечного введения.

1 мл раствора эквивалентный приблизительно 10 000 Анти-Ха МО еноксапарину.

Техника подкожного введения. С помощью градуированного шприца и иглы, предназначенной для подкожных инъекций, отобрать из флакона точное количество, которое необходимо для инъекции. При использовании многодозовых флаконов рекомендуется использовать очень тонкие иглы(с максимальным диаметром 0,5 мм).

Еноксапарин следует вводить в виде инъекции в подкожную ткань, желательно в положении больного, лежа на спине. Инъекции вводятся в переднелатеральну и заднелатеральну стенку живота, попеременно в праву и левую.

Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю ее длину в зажатую складку кожи, которую держат между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.

Техника внутривенного(болюсного) введения с применением многодозового флакона еноксапарину 30 000 Анти-Ха МО/3 мл для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Лечения начинают из внутривенной болюсной инъекции, после которой сразу делают подкожную инъекцию. Многодозовый флакон следует использовать, когда необходимо взять начальную дозу, которая равняется 3000 МО, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного инсулинового шприца объемом 1 мл.

Эта доза вводится в трубку внутривенной капельницы, не допускается смешивания еноксапарину или одновременного введения с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и, следовательно, предупреждение их смешивания из еноксапарином к и после внутривенного болюсного введения еноксапарину капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физраствора или раствора глюкозы. Еноксапарин безопасно вводить с 0,9 % стандартным физраствором или 5 % раствором глюкозы.

В условиях стационара многодозовый флакон можно использовать, если необходимо:

- получить дозу 100 МО/кг, необходимую для первой подкожной инъекции, которая вводится одновременно с внутривенным болюсом, а также повторную дозу 100 МО/кг, необходимую для подкожного введения каждые 12 часы;

- получить дозу 30 МО/кг для внутривенного болюсного введения для больных, в которых будет проведена коронарная ангиопластика.

Общие рекомендации. Во время всего периода лечения необходимо регулярно контролировать уровень тромбоцитов в связи с риском гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ) (см. раздел "Особенности применения").

Профилактика венозной тромбоэмболии в хирургии. Данные рекомендации обычно касаются хирургических процедур, которые проводятся под общей анестезией. В случае спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции еноксапарину относительно теоретически высокого риска спинальной гематомы(см. раздел "Особенности применения").

Схема введения : 1 раз в сутки.

Дозирование. Дозу следует определять с учетом индивидуального риска для больного и типа хирургического вмешательства.

Операции, связанные с умеренным риском образования тромбов. В случае операций, связанных с умеренным риском образования тромбов, а также больным, которые не принадлежат к группе высокого риска развития тромбоэмболии, для эффективной профилактики достаточно введение 2000 Анти-Ха МО(0,2 мл) один раз на сутки. По этой схеме первая доза вводится за 2 часы до начала операции.

Операции, связанные с высоким риском образования тромбов.

Операции на кульшовому и коленном суставе. Доза представляет 4000 Анти-Ха(0,4 мл) и вводится один раз на сутки. По этой схеме первая доза складывает 4000 Анти-Ха(полная доза) и вводится за 12 часы до начала операции или первую дозу представляет 2000 Анти-Ха(половина дозы) и вводится за 2 часы до начала операции.

Иные случаи. При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, предопределенного типом хирургического вмешательства(в частности онкологическая хирургия) та/або состоянием больного(в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), возможное введение профилактической дозы, что идентичная той, которая применяется в ортопедической хирургии в случае операций, связанных с высоким риском, таких как операции на кульшовому и коленном суставе.

Длительность лечения. Лечение НМГ следует проводить вместе с применением эластичного бандажу для ног к полному переводу больного амбулаторным лечением:

- в общей хирургии длительность лечения НМГ должна представлять не менее 10 дней, если для этого больного не существует специфического риска развития тромбоэмболии вен(см. раздел "Особенности применения");

- была доказана терапевтическая польза профилактического лечения с применением дозы еноксапарину 4000 Анти-Ха МО на сутки после операции на кульшовому суставе в течение 4-5 недель;

- если после рекомендованного курса лечения у больного хранится риск венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии; однако клиническая польза длительного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами пока что не изучалась.

Предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения при гемодиализе.

Внутрисосудистое введение(в артериальной ветке диализной системы). У больных, которым применяют повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в екстраренальний очистительной системе достигается путем введения начальной дозы, которая равняется 100 Анти-Ха МО/кг, в артериальную ветку диализной системы в начале сеанса.

Эта доза, которая вводится в виде одноразовой внутрисосудистой болюсной инъекции, может применяться только для сеансов гемодиализа длительностью 4 часы или меньше. Впоследствии ее можно корегувати с учетом потребностей больных.

Максимальная рекомендованная доза - 100 Анти-Ха МО/кг.

Для больных, которые находятся на гемодиализе и имеют высокий риск кровотечения(в частности при предоперационном и послеоперационном диализе) или с активным кровотечением, сеансы диализа можно проводить, применяя дозу 50 Анти-Ха МО/кг(два введения в сосуд) или 75 Анти-Ха МО/кг(одно введение в сосуд).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается легочной тромбоэмболией и не имеет тяжелых клинических симптомов. При любом подозрении на тромбоз глубоких вен следует быстро подтвердить диагноз, проведя соответствующее обследование.

Схема введения : две инъекции на сутки с интервалом в 12 часы.

Дозирование. Доза для одной инъекции представляет 100 Анти-Ха МО/кг. Дозирования НМГ для больных с массой тела больше 100 кг или менее 40 кг не изучалось. У больных с массой тела больше 100 кг эффективность терапии НМГ может быть несколько ниже, а у больных с массой тела менее 40 кг может быть повышенным риск кровотечения. Такие больные должны находиться под отдельным клиническим наблюдением.

Длительность лечения тромбоза глубоких вен(ТГВ). Лечение низкомолекулярным гепарином следует как можно быстрее заменить терапией пероральными антикоагулянтными средствами, если она не противопоказана. Длительность лечения НМГ не должна превышать 10 дни, учитывая время, необходимое для получения соответствующего эффекта перорального антикоагулянту, исключая те случаи, когда этого эффекта трудно достичь(см. раздел "Особенности применения"). Следовательно, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q. Еноксапарин назначается в дозе 100 Анти-Ха МО/кг подкожно 2 разы на сутки через каждые 12 часы в комбинации с аспирином(рекомендованная доза: 75-325 мг внутренне после минимальной погрузочной дозы 160 мг). Рекомендованная длительность лечения представляет 2-8 дни к достижению больным стабильного клинического состояния.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, в которых в дальнейшем возможное применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эта процедура противопоказана. После начальной внутривенной болюсной инъекции 3000 Анти-Ха МО вводят подкожно 100 Анти-Ха МО/кг не позже чем через 15 хв, потом - каждые 12 часы(для первых двух подкожных введений максимум 10000 Анти-Ха МО). Первую дозу еноксапарину следует вводить за 15 хв к или через 30 хв после начала тромболитической терапии(фибринспецифичной или нет).

Рекомендованная длительность лечения представляет 8 дни или к выписке больного из стационара, если период госпитализации представляет менее 8 дней.

Сопутствующая терапия: прием аспирина следует начинать как можно быстрее после появления симптомов и продолжать с дозированием 75-325 мг на сутки в течение не менее 30 дней, если не показано другое.

Больные, которым применена коронарная ангиопластика, :

- если со времени последнего подкожного введения еноксапарину к накачке баллона прошло менее 8 часов, дополнительное введение еноксапарину не нужно;

- если со времени последнего подкожного введения еноксапарину к накачке баллона прошло больше 8 часов, необходимо ввести внутривенную болюсну инъекцию 30 Анти-Ха МО/кг еноксапарину. Для обеспечения точности измерением доз рекомендуется развести препарат до 300 МО/мл(то есть 0,3 мл еноксапарину, разведенного в 10 мл) (см. таблицу ниже).

Объемы для введения, когда разведение осуществляется для больных с коронарной ангиопластикой:

Начальная внутривенная болюсна инъекция не вводится больным в возрасте от 75 лет, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им следует вводить подкожно 75 Анти-Ха МО/кг каждые 12 часы(максимум 7500 Анти-Ха МО только для первых двух инъекций).

Деть.

Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.

Передозировка

Случайную передозировку при подкожном введении больших доз низкомолекулярного гепарина может привести к геморрагическим осложнениям.

В случае кровотечения для лечения некоторых больных можно применять протамину сульфат, учитывая такие факторы:

- эффективность протамина намного ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировках нефракционировав гепарина;

- через побочные реакции(в частности анафилактический шок) следует тщательным образом взвесить соотношение риск/польза для протамина сульфата.

Нейтрализацию гепарина осуществляют с помощью медленного внутривенного введения протамина(сульфат или гидрохлорид).

Необходимая доза протамина зависит:

- от введенной дозы гепарина(100 протигепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 Анти-Ха МО низкомолекулярного гепарина), если с момента введения еноксапарину натрия прошло не больше 8 часов;

- от времени, которое прошло с момента введения гепарина, :

- возможное введение инфузии 50 протигепаринових единиц протамина на 100 Анти-Ха МО еноксапарину натрию, если с момента введения еноксапарину натрия прошло больше 8 часов или в случае необходимости второй дозы протамина;

- если с момента инъекции еноксапарину натрия прошло больше 12 часов, нет необходимости вводить протамин.

Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, которые получают повторные дозы.

Однако невозможно полностью нейтрализовать Анти-Ха активность. К тому же, нейтрализация может иметь временный характер через особенность абсорбции низкомолекулярного гепарина, и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций(2-4) для введения в течение 24 часов.

После попадания низкомолекулярного гепарина к желудку тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах(таких случаев зарегистрировано не было) через незначительное желудочное и кишечное всасывание лекарственного средства.

Побочные реакции

Были зарегистрированные случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. Нечастыми побочными реакциями были внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировались случаи геморрагических осложнений(кровотечения), таких как гематома, экхимоз в местах, отличающихся от места инъекции, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Геморрагические проявления главным образом связаны:

- с сопутствующими факторами риска : органическими поражениями с риском кровотечения и определенными комбинациями лекарственных средств(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела;

- с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности таких, которые касаются длительности лечения и корегування дозы в соответствии с массой тела(см. раздел "Особенности применения").

Зарегистрированы нечастые случаи спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии.

Эти побочные реакции вызывали неврологические изменения разной степени тяжести, в том числе длительный и постоянный паралич(см. раздел "Особенности применения").

После подкожного введения возможное образование гематомы в месте введения инъекции. Были зарегистрированные случаи боли в месте инъекции, других реакций, включая раздражение, отек в месте инъекции, гиперчувствительность, воспаление и образование узелков. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендованной техники введения инъекций и при использовании несоответственно инъекционного материала. В результате зажигательной реакции могут возникнуть твердые узловые образования, которые исчезают в течение нескольких дней, их появление не нуждается прекращения лечения.

Зарегистрирована тромбоцитопения. Существует два ее типа:

- тип И, то есть наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени(количество тромбоцитов больше 100 000/мм3), появляются на ранних этапах(до 5 дня) и не нуждаются прекращения лечения;

- тип ІІ, то есть нечастые случаи тяжелой имуноалергичной тромбоцитопении - гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ) с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз был усложнен инфарктом органов или ишемией конечностей. Ее распространенность имело исследованная(см. раздел "Особенности применения").

Возможно бессимптомное и обротне повышение уровня тромбоцитов.

Зарегистрированы нечастые случаи некроза кожи при применении гепаринив. Им может предшествовать появление пурпури или инфильтрованих и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Возникали нечастые проявления системных аллергических реакций(анафилактические/анафилактоидни реакции) или реакций со стороны кожи(крапивница, зуд, эритема, буллезные высыпания), которые в определенных случаях могли приводить к прекращению лечения.

Как и при применении нефракционировав гепаринив, не исключенная возможность развития остеопороза при удлинении срока лечения.

Нефракционировав гепарини могут вызывать гипоальдостеронизм, который приводит к увеличению плазменного уровня калия. Редко может возникнуть клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Временное повышение уровня трансаминаз.

Зарегистрировано несколько случаев гиперкалиемии.

Зарегистрированы одиночные случаи васкулита через повышение чувствительности кожи.

Очень редко, отдельно или вместе с кожными реакциями, возникала гиперэозинофилия, которая проходила при прекращении лечения.

Срок пригодности. 2 годы.

Срок пригодности после открытия флакона - не больше 28 дней.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не допускается смешивания еноксапарину или одновременного введения с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 3 мл в многодозовом флаконе, по 1 многодозовому флакона в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО "Фармекс Групп", Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100, тел.: +38(044) 391-19-19, факс: +38(044) 391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭНОКСАПАРИН- ФАРМЕКС

(ENOXAPARIN-PHARMEX)

Состав

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит 10 000 Анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эноксапарин - низкомолекулярный гепарин, в которого антитромботическое и антикоагулянтное действия стандартного гепарина не связаны между собой. Эмму свойственна более высокая Анти-Ха активность, чем анти- IIа и протромбиновая активность. Для эноксапарина соотношение этих двух активностей составляет 3,6.

В профилактических дозах вон не оказывает значительного воздействия на активированное частичное тромбопластиновое время(аЧТВ).

На пике активности лечебных доз аЧТВ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбиновую активность.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством в больных, для которых возможно последующее применение коронарной ангиопластики.

В большом многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, после того как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированно распределены на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 Анти-Ха МЕ с последующим неотложным подкожным введением 100 Анти-Ха МЕ/кг, а затем - подкожных инъекций по 100 Анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов, или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг(максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована по активированном частичном тромбопластиновом времени(аЧТВ). Подкожные инъекции эноксапарина вводили к выписки из стационара или не более 8 часов(в не 75 % менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов(в 89,5 % случаев ≥ 36 часов). Все больные также получали аспирин в течение не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных в возрасте ≥ 75 течение скорректировали : 75 МЕ/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часов без начальной болюсной внутривенной инъекции.

В ходе исследования 4716(23 %) больным сделали коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительных доз, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина к надувания баллона прошло менее 8 часов, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина, 30 Анти-Ха МЕ/кг, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина к надувания баллона прошло более 8 часов.

Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная, включающий в себя рецидив инфаркта миокарда и смертность по любой причине, которые имели место в течение 30-дневного периода после зачисления в исследование: 9,9 % в группе эноксапарина по сравнению с 12 % в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного черточка - 17 % (р < 0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно нижет в группе эноксапарина (3,4 % по сравнению с 5 %, р < 0,001, снижение относительного черточка - 31 %). Смертность была нижет в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6, 9% по сравнению с 7,5 %, р=3D0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения первичного конечного показателя была безоговорочной независимо вот подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток между первыми клиническими признаками и началом лечения.

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как в больных, прошедших коронарную ангиопластику в 30 - дневный период после зачисления в исследование(10,8 % по сравнению с 13,9 %, 23 % снижение относительного черточка), так и в больных, которым не применяли коронарную ангиопластику(9,7 % по сравнению с 11,4 %, 15 % снижение относительного черточка).

Частота сильных кровотечений до 30-го дня была значительно выше в группе эноксапарина(2,1%) по сравнению с группой гепарина(1,4 %). Частота желудочно- кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина(0,5 %), чем в группе гепарина(0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была схожей(0,8 % в случае эноксапарина по сравнению с 0,7 % в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых измеряли клиническую пользу, показал статически значимое преимущество(р<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного черточка на 14 % в пользу эноксапарина(11 % по сравнению с 12,8 %) для комбинированных критериев, состоявших из смертности, рецидива, инфаркта миокарда и тяжелого кровотечения(критерии ТIMI) до 30-го дня, и 17 % (10,1 % по сравнению с 12,2 %) для комбинированных критериев, состоявших из смертности, рецидива инфаркта миокарда и внутричерепного кровоизлияния до 30-го дня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали по продолжительности периода плазменной Анти-Ха и анти- IIа активности при рекомендованных дозах(валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных подкожных введен и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность. Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и свиты полностью всасывается(около 100 %). Максимальная плазменная активность наблюдается через 3-4 часа после введения. Такая максимальная активность(выраженная в Анти-Ха МЕ) составляет 0,18±0,04(после 2000 Анти-Ха МЕ), 0,43±0,11(после 4000 Анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1,01±0,14(после 10000 Анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсная внутривенная инъекция 3000 Анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 Анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов обеспечили максимальную концентрацию уровней антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл(n=3D16), и среднюю экспозицию, что соответствует 88 % равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на второй день лечения.

В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Интраперсональная и интерперсональная вариабельность низкая. После повторных подкожных введен здоровым добровольцам по 4000 Анти-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15 % выше, чем после однократного приема. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии хороший предвидимый по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 Анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3-4-й день со средней экспозицией примерно на 65 % выше, чем после однократной дозы, и при максимальном, и при минимальном уровне Анти-Ха активности, равной 1,2 и 0,52 Анти-Ха МЕ/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница в стадии насыщения является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти- IIа активность после подкожного введения примерно в 10 раз нижет Анти-Ха активности. Средняя максимальная анти- IIа активность наблюдается примерно через 3-4 часа после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти- IIа МЕ/мл при повторных введениях дозы в 100 Анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетических взаимодействий между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения Анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови.

Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени(десульфация, деполимеризация).

Выведение. После подкожного введения период полувыведения Анти-Ха активности в низкомолекулярных гепаринов выше, чем в нефракционированных гепаринов.

Эноксапарину свойственно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после одной подкожной дозы и около 7 часов после повторного введения.

В низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти- IIа активности наступает быстрее, чем Анти-Ха активности.

Эноксапарин и эго метаболиты выводятся почками(ненасыщаемый механизм) и с желчью.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих Анти-Ха активность, составляет около 10 % вот введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40 % дозы.

Группы высокого черточка.

Больные пожилого возраста. Выведение замедленно вследствие физиологически сниженной функции почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция таких больных остается в приемлемых пределах, тоесть когда оная лишь немного снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином(НМГ) больным возрастом вот 75 течение необходимо систематически проводит обследование функции почек по формуле Кокрофта(см. раздел "Особенности применения").

Больные с легкой или умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина > 30 мл/мин). В отдельных случаях может быть полезным вести наблюдение за активностью циркулирующего антифактора Ха для предотвращения передозировки, если эноксапарин применяется с лечебной целью(см. раздел "Особенности применения").

Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предупреждения свертывания крови в системе.

Фармакокинетические показатели остаются неизменными, за исключением случаев передозировки, в которых препарат попадает в общий кровоток и может вызывать высокую Анти-Ха активность, связанную с конечной почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показания

- Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах с умеренным или высоким риском;

- предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения во время процедуры гемодиализа(обычно при ее продолжительности 4 часа или меньше);

- лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся или не сопровождающееся легочной тромбоэмболией и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением легочной тромбоэмболии, которая требует лечения тромболитическим средством или хирургического вмешательства;

- лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством в больных, для которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики.

Противопоказания

Независимо вот дозы(лечебной или профилактической) эноксапарин нельзя применять в таких случаях:

- повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или эго производным, в том числе вторым низкомолекулярным гепаринам(НМГ);

- наличие в анамнезе тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении(ГИТ) II типа, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином(см. раздел "Особенности применения");

- кровотечение или склонность к кровотечению, связанная с нарушением гемостаза(исключением может быть диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, если не оная связана с лечением гепарином(см. раздел "Особенности применения"));

- органические поражения органов со склонностью к кровотечению;

- активное кровотечение клинически значимой степени;

- детям возрастом до 3 течение из-за содержания бензилового спирта. Таким больным следует назначат нефракционированный гепарин. В недоношенных младенцев при введении лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, наблюдалось такое нарушение дыхания, как синдром затрудненного дыхания(метаболический ацидоз, неврологические расстройства, паузы в дыхании и др.).

Эноксапарин нельзя применять в лечебных дозах в таких случаях:

- внутримозговое кровоизлияние;

- активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;

- тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта), кроме отдельных случаев в больных, находящихся на диализе - из-за отсутствия соответствующих данных. Больным с тяжелой почечной недостаточностью следует назначат нефракционированный гепарин.

Для расчета по формуле Кокрофта нужно знать массу тела больного по последним определениям(см. раздел "Особенности применения").

Спинальную или эпидуральную анестезию нельзя ни в коем случае применять больным, находящимся на лечении НМГ.

Больным, получающим гепарин для лечения, а не для профилактики, местную регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах не применяют.

Не рекомендуется применять этот препарат в лечебных дозах в таких случаях:

- острый обширный ишемический инсульт главного мозга с потерей сознания или без нее. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 часа эноксапарин применять нельзя. Эффективность лечебных доз НМГ к сим пор не определена, независимо вот причины, степени и тяжести клинических проявлен ишемического инсульта;

- острый инфекционный эндокардит(кроме некоторых эмбологенных сердечных осложнений);

- почечная недостаточность легкой или умеренной степени(клиренс креатинина 30-60 мл/мин).

Кроме того, лечебные дозы эноксапарина вообще не рекомендуется назначат больным, независимо вот их возраста, в комбинации с такими препаратами(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

- ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

- нестероидные противовоспалительные средства(НПВС) (системное применение);

- декстран 40(парентеральное применение).

Эноксапарин в профилактических дозах не рекомендуется в таких случаях:

- больным с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта см. раздел "Особенности применения");

- в первые 24 часа после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, эноксапарин в профилактических дозах не рекомендуется назначат больным возрастом вот 65 течение в комбинации с такими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

- ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

- НПВС(системное применение);

- декстран 40(парентеральное применение).

Особые меры безопасности

Хотя концентрации различных низкомолекулярных гепаринов определяются в международных единицах(МЕ) Анти-Ха активности, их эффективность определяется не только по их Анти-Ха активности. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой, поскольку каждый режим был обоснован специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции по применению.

Предупреждение.

Риск возникновения кровотечения. Необходимо соблюдать рекомендованные режимы применения(дозы и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, в частности в больных групп повышенного черточка(больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и др.).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы в больных пожилого возраста, в частности из-за снижения функции почек, возникающее с возрастом; в больных с почечной недостаточностью; в больных с массой тела нижет 40 кг; при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность - 10 дней, при невыполнении терапевтических рекомендаций(в частности, касающиеся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Инъекции эноксапарина, как и дорогого второго антикоагулянта, необходимо применять с осторожностью при состояниях, для которых свойственна повышенная вероятность возникновения кровотечений, таких как нарушения гемостаза, наличие пептической язвы в анамнезе, недавно перенесенный ишемический инсульт, неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия, недавно перенесенное нейрохирургическое или офтальмологическое хирургическое вмешательство.

В любом случае больные пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится более 10 дней, должны находится под специальным наблюдением.

В отдельных случаях количественное определение Анти-Ха активности может быть полезным для выявления накопления препарата(см. раздел "Особенности применения").

Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении(ГИТ). Всегда следует предполагать возможность развития ГИТ и срочно определять уровень тромбоцитов(см. раздел "Особенности применения").

При развитии таких тромболитических осложнений в больного, который получает НМГ(в лечебных или профилактических дозах) :

- обострение тромбоза, лечение которого проводится;

- флебит;

- эмболия легких;

- острая ишемия нижних конечностей;

- инфаркт миокарда или инсульт главного мозга.

Механические протезы клапанов сердца. Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений в пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучалось. Однако несколько отдельных случаев тромбоза было зарегистрировано в больных с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Беременность: в клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали 100 Анти-Ха МЕ эноксапарина/кг 2 раза в сутки для уменьшения черточка тромбоэмболических осложнений, в двух из восьми женщин развился тромбоз, вызвавший обструкцию клапана, которая привела к гибели матери и плода. Кроме того, отдельные случаи тромбоза в беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы во время послерегистрационного надзора за препаратом.

Следовательно, в таких больных риск тромбоэмболических осложнений повышен.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определенные лекарственные средства или терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалиемии: сол калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства(НПВС), гепарины(низкомолекулярные или нефракционированные гепарины), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть вот связанных с ней факторов черточка.

Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

Больные в возрасте до 65 течение, получающие лечебные дозы НМГ и больные пожилого возраста(вот 65 течение)

Нежелательные комбинации. С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах(по экстраполяции и другие салицилаты) : повышенный риск возникновения кровотечения(угнетение салицилатами функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта). Применять жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатам(например парацетамол).

С нестероидными противовоспалительными средствами(НПВС) (системное применение) : повышенный риск возникновения кровотечения(угнетение НПВС функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводит тщательное клиническое наблюдение.

С декстраном 40(парентеральное применение) : повышенный риск возникновения кровотечения(угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, требующие предупредительных мероприятий.

С пероральными антикоагулянтами: усиление антикоагуляционного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилит клиническое наблюдение.

Комбинации, требующие осторожного применения.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов(отличных вот ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах; НПВС) : абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидрогель, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан - повышенный риск возникновения кровотечения.

Больные в возрасте до 65 течение, получающие профилактические дозы НМГ

Комбинации, требующие осторожного применения.

Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на различные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Таким образом, независимо вот возраста больного следует проводит постоянный мониторинг клинической картины и, при необходимости, выполнять лабораторные анализы, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов(абсиксимаб, НПВС, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидрогель, системные глюкокортикостероиды, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами.

Особенности применения

Предосторожности при применении.

Кровотечение. Как и в случаях со всеми антикоагулянтами, возможно возникновение кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). При развитии кровотечения следует определить эго причину и назначит соответствующее лечение.

Функция почек. Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, следует оценить почечную функцию, в частности в больных возрастом вот 75 течение, путем определения клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта, используя данные последнего измерения массы тела:

- для больных мужского пола: КК =3D(140 - возраст) × масса тела/ (0,814 × креатинин в сыворотке крови), где возраст выражен в годах, масса тела - в кг, а креатинин в сыворотке - в мкмоль/л;

- для женщин результат, полученный по формуле, умножают на 0,85.

- если сывороточный креатинин выражен в мг/мл, показатель умножают на коэффициент 8,8.

Применение лечебных доз НМГ для больных с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30 мл/мин) противопоказано.

Подавление секреции альдостерона. Гепарин может угнетать секрецию альдостерона надпочечниками, особенно в пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также в пациентов, принимающих препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с длительностью терапии. В пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерить к началу лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение продолжается более 7 дней.

Лабораторные показатели.

Контроль уровня тромбоцитов.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения(ГИТ). Существует риск развития тяжелой, иногда тромбогенной, гепаринзависимой тромбоцитопении(которая была зарегистрирована в связи с применением нефракционированного гепарина и реже - в связи с НМГ) иммунологического происхождения, которая называется ГИТ типа II(см. также раздел "Побочные реакции").

В связи с этим риском определение уровня тромбоцитов является обязательным независимо вот терапевтических показан и введенной дозы.

Уровень тромбоцитов необходимо определять к началу введения препарата или не позднее чем на потяжении 24 часов вот начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении лечения со стандартной продолжительностью.

Если в отдельных случаях(например, хирургическое вмешательство на тазобедренном суставе, II и III триместры беременности с высоким риском(см. раздел "Применение в период беременности и кормления грудью")) требуется длительное лечение, то в течение первого месяца лечения(период наибольшего черточка) уровень тромбоцитов определяется 2 раза в неделю, затем 1 раз в неделю к прекращения лечения.

Следует предположить наличие ГИТ, если уровень тромбоцитов нижет 100000/мм3 и/или если между двумя последовательными определениями наблюдается снижение уровня тромбоцитов на 30-50 %. В общем ГИТ развивается через 5-21 день после начала лечения гепарином(большинство случаев возникает через 10 дней).

Однако в больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Таким образом, следует систематически выявлять больных с таким анамнезом, проводя детальные собеседования с больными перед началом лечения. Кроме того, риск рецидива при возобновлении лечения гепарином может сохраняться в течение нескольких течение или даже в течение неограниченного времени(см. раздел "Противопоказания").

Во всех случаях ГИТ является критическим состоянием и требует заключения специалиста.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов(30-50 % по отношению к исходному уровню) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижения тромбоцитов необходимо:

1) срочно проверить уровень тромбоцитов;

2) прекратить лечение гепарином, если полученный результат подтверждает падение уровня тромбоцитов и при этом не существует другой очевидной причины этого явления.

Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные меры принимают не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке только в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовы лишь через несколько часов. Все же эти анализы необходимы для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высокий;

3) провести профилактику или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ.

Если существует необходимость в продолжении антикоагулянтной терапии, гепарин следует заменить антитромботическим средством другой группы, например данапароидом натрия или гирудином, которые назначаются в лечебных или профилактических дозах для каждого случая отдельно.

Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации уровня тромбоцитов в связи с риском обострения тромбоза под влиянием пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами. Следует усилит клиническое наблюдение и повысить частоту выполнения лабораторных анализов(протромбиновое время, выраженное как МНО) для контроля за действием пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием периода, предшествующего развитию максимального эффекта перорального коагулянта, лечение гепарином должно проводится постоянной дозой в течение времени, достаточного для поддержания МНО в желаемом для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательными анализами.

Контроль Анти-Ха активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной исходя из массы тела без специального лабораторного контроля, необходимость в лабораторных анализах для определения эффективности лечения НМГ не установлена. Однако при определенных клинических состояниях, которые часто сопровождаются риском передозировки, отслеживание Анти-Ха активности может быть полезным для обеспечения контроля над риском возникновения кровотечения.

В связи с дозами, которые назначаются, такие случаи в основном касаются лечебных показан по применению НМГ больным :

- с легкой и умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-60 мл/мин по формуле Кокрофта). Поскольку в отличие вот стандартного нефракционированного гепарина НМГ выводится преимущественно почками, любая почечная недостаточность может вызвать относительную передозировку. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах(см. раздел "Противопоказания");

- с очень высокой или низкой массой тела(скот или даже кахексия, ожирение);

- с кровотечением неустановленной этиологии.

Напротив, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае профилактических доз, если лечение НМГ проводится согласно терапевтическим рекомендациям(в частности по продолжительности лечения), а также во время гемодиализа.

Для выявления возможного накопления гепарина после повторного введения рекомендуется, при необходимости, брать кровь на анализ на пике активности(согласно имеющимся данным, то есть через 4 часа после третьей инъекции при подкожном введении препарата 2 раза в сутки).

Необходимость проведения повторных анализов Анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови, например через каждые 2-3 дня, решается в индивидуальном порядке в зависимости вот результатов предварительного анализа. Также может быть необходимо откорректировать дозы НМГ.

Определенная Анти-Ха активность меняется в зависимости вот вида НМГ и режима дозирования.

К сведению : исходя из имеющихся данных, средний показатель(± стандартное отклонение), наблюдавшийся через 4 часа после 7-й инъекции эноксапарина, что вводился в дозе 100 Анти-Ха МЕ/кг/инъекцию 2 раза в сутки, составляет 1,20±0,17 Анти-Ха МЕ/мл.

Этот средний показатель наблюдался во время клинических исследований по количественному определению Анти-Ха активности хромогенным(амидолитическим) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время(аЧТВ). Некоторые НМГ умеренно повышают аЧТВ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная/эпидуральная анестезия в больных при профилактическом лечении НМГ. Как и в случае со вторыми антикоагулянтами, при применении НМГ были зарегистрированы нечастые случаи спинальных гематом при спинальной/эпидуральной анестезии, вызвавших продолжительный или постоянный паралич.

Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, проводимой с катетером, чем в случае спинальной анестезии.

Риск таких нечастых изменений возрастает при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период.

В случае, когда врач принимает решение о назначении антикоагулянтов на фоне проведения эпидуральной/спинальной анестезии, необходима бдительность и частый контроль для выявления каких-либо признаков неврологических нарушений, таких как боль по срединной линии спины, нарушения чувствительных и двигательных функций(онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении у них каких-либо из вышеперечисленных симптомов. Если подозревается спинальная гематома, необходимо начать неотложные диагностические и лечебные мероприятия, в том числе вмешательство по декомпрессии спинного мозга.

Если требуется послеоперационное лечение НМГ(длительное нахождение на постельном режиме, травмы) и если польза вот местной/региональной спинальной анестезии тщательно взвешена, больным, которые получили инъекцию НМГ в послеоперационном периоде, можно проводит анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов.

Рекомендуется проводит строгий неврологический контроль из-за черточка возникновения спинальной гематомы.

Практически во всех больных можно начинать профилактическое лечение НМГ через 6-8 часов после анестезии или после удаления катетера, обеспечив неврологический контроль.

Следует соблюдать особую осторожность при введении препарата одновременно со вторыми лекарственными средствами, влияющими на гемостаз(особенно нестероидные противовоспалительные средства, аспирин).

Состояния, связанные с особым риском(следует усилит наблюдение за ходом лечения) :

- печеночная недостаточность;

- желудочно- кишечные язвы или другие органические поражения с вероятностью кровотечения в анамнезе;

- сосудистое заболевание сетчатки глаза;

- послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;

- люмбальная/спинномозговая пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение на более позднее время;

- одновременное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Процедура реваскуляризации при коронарной ангиопластике. Для минимизации черточка возникновения кровотечения во время коронарной ангиопластики по поводу нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется строго соблюдать рекомендованные промежутки между инъекциями эноксапарина. После коронарной ангиопластики необходимо провести гемостаз на месте сосудистой пункции. Если используется окклюзионное устройство, интродюсер можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, интродюсер удаляется через 6 часов после последней подкожной/внутривенной инъекции эноксапарина. При продолжении лечения эноксапарином следующую инъекцию следует вводит не ранее чем через 6-8 часов после удаления интродюсера. Следует вести наблюдение за местом пункции для выявления признаков кровотечения или гематомы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Профилактическое лечение в И триместре.

В настоящее время существует недостаточно клинических данных, на основании которых можно было бы оценить возможные тератогенные или фетотоксические эффекты эноксапарина при эго профилактическом применении во время И триместра беременности.

Поэтому в качестве предупредительных мэр эноксапарин желательно не назначат с профилактической целью беременным во время И триместра.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином, если это возможно, следует прекратить не позднее чем за 12 часов перед анестезией.

Профилактическое лечение в ІІ и ІІІ триместрах.

Из тех ограниченных данных, которые существуют на данный момент относительно клинического применения эноксапарина в ІІ и ІІІ триместрах беременности, неизвестно о каких-либо тератогенных или фетотоксических эффектах эноксапарина в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить эго влияние при таких условиях, необходимо провести дополнительные исследования.

Поэтому возможность профилактического лечения эноксапарином в ІІ и ІІІ триместрах беременности следует рассматривать только в случае необходимости.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином при возможности следует прекратить не позже чем за 12 часов перед анестезией.

Кормление грудью. Поскольку гастроинтестинальная абсорбция в новорожденных маловероятна, женщинам в период кормления грудью лечение гепарином не противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортом или вторыми механизмами. Однако следует быть осторожными на предмет возможных побочных реакций(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Для подкожного введения(за исключением больных, находящихся на гемодиализе, а также больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, нуждающихся в болюсном введении).

Эта форма выпуска предназначена для взрослых.

Средство не предназначено для внутримышечного введения.

1 мл раствора эквивалентен примерно 10 000 Анти-Ха МЕ эноксапарина.

Техника подкожного введения. С помощью градуированного шприца и иглы, предназначенной для подкожных инъекций, отобрать из флакона точное количество, необходимое для инъекции. При использовании многодозовых флаконов рекомендуется использовать очень тонкие иглы(с максимальным диаметром 0,5 мм).

Эноксапарин следует вводит в виде инъекции у подкожную ткачества, желательно в положении больного лежа на спине. Инъекции вводятся в переднелатеральную и заднелатеральную стенку живота, попеременно в правлю и левую.

Иглу необходимо вводит перпендикулярно, а не под углом, на всю ее длину в зажатую складку кожи, которую ГОСАО между большим и указательным пальцем к конца введения раствора.

Техника внутривенного(болюсного) введения с применением многодозового флакона эноксапарина 30 000 Анти-Ха МЕ/3 мл, для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение начинают с внутривенной болюсной инъекции, после которой сразу делают подкожную инъекцию. Многодозовый флакон следует использовать, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного инсулинового шприца, объемом 1 мл.

Эта доза вводится в трубку внутривенной капельницы, не допускается смешивание эноксапарина или одновременное введение со вторыми лекарственными средствами. Для удаления остатков вторых лекарственных средств и, следовательно, предупреждения их смешивания с эноксапарином к и после внутривенного болюсного введения эноксапарина капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического раствора или раствора глюкозы. Эноксапарин безопасно вводит с 0,9 % стандартным физиологическим раствором или 5 % раствором глюкозы.

В условиях стационара многодозовый флакон можно использовать, если необходимо:

- получить дозу 100 МЕ/кг, необходимую для первой подкожной инъекции, которая вводится одновременно с внутривенным болюсом, а также повторную дозу 100 МЕ/кг, необходимую для подкожного введения каждые 12 часов;

- получить дозу 30 МЕ/кг для внутривенного болюсного введения для больных, в которых будет проведена коронарная ангиопластика.

Общие рекомендации. Во время всего периода лечения необходимо регулярно контролировать уровень тромбоцитов в связи с риском гепарининдуцированной тромбоцитопении(ГИТ) (см. раздел "Особенности применения").

Профилактика венозной тромбоэмболии в хирургии. Данные рекомендации обычно касаются хирургических процедур, проводимых под общей анестезией. В случае спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции эноксапарина относительно теоретически высокого черточка спинальной гематомы(см. раздел "Особенности применения").

Схема введения : 1 раз в сутки.

Дозирование. Дозу следует определять с учетом индивидуального черточка для больного, типа хирургического вмешательства.

Операции, связанные с умеренным риском образования тромбов. В случае операций, связанных с умеренным риском образования тромбов, а также больным, которые не относятся к группе высокого черточка развития тромбоэмболии, для эффективной профилактики достаточно введения 2000 Анти-Ха МЕ(0,2 мл) один раз в сутки. По этой схеме первая доза вводится за 2 часа к началу операции.

Операции, связанные с высоким риском образования тромбов.

Операции на тазобедренном и коленном суставе. Доза составляет 4000 Анти-Ха(0,4 мл) и вводится один раз в сутки. По этой схеме первая доза составляет 4000 Анти-Ха(полная доза) и вводится за 12 часов к началу операции или первая доза составляет 2000 Анти-Ха(половина дозы) и вводится за 2 часа к началу операции.

Другие случаи. При наличии повышенного черточка развития венозной тромбоэмболии, обусловленного типом хирургического вмешательства(в частности онкологическая хирургия) и/или состоянием больного(в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), возможно введение профилактической дозы, идентичной тот, которая применяется в ортопедической хирургии при операциях, связанных с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставе.

Продолжительность лечения. Лечение НМГ следует проводит вместе с применением эластичного бандажа для ног к полного перевода больного на амбулаторное лечение:

- в общей хирургии продолжительность лечения НМГ должна составлять не менее 10 дней, если для этого больного не существует специфического черточка развития тромбоэмболии вен(см. раздел "Особенности применения");

- было доказано терапевтическую пользу профилактического лечения с применением дозы эноксапарина 4000 Анти-Ха МЕ в сутки после операции на тазобедренном суставе в течение 4-5 недель;

- если после рекомендованного курса лечения в больного сохраняется риск венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии; однако клиническая польза продолжительного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами пока не изучалась.

Предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения при гемодиализе.

Внутрисосудистое введение(в артериальной ветви диализной системы). В больных, которым применяют повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в экстраренальной очистной системе достигается путем введения начальной дозы, равной 100 Анти-Ха МЕ/кг, в артериальную ветвь диализной системы в начале сеанса.

Эта доза, которая вводится в виде однократной внутрисосудистой болюсной инъекции, может применяться только для сеансов гемодиализа продолжительностью 4 часа или меньше. Впоследствии оная может корректироваться с учетом потребностей больных.

Максимальная рекомендуемая доза - 100 Анти-Ха МЕ / кг.

Для больных, находящихся на гемодиализе и имеют высокий риск кровотечения(в частности при предоперационном и послеоперационном диализе), или с активным кровотечением, сеансы диализа можно проводит, применяя дозу 50 Анти-Ха МЕ/кг(два введения в сосуд) или 75 Анти-Ха МЕ/кг(один введение в сосуд).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся или не сопровождающееся легочной тромбоэмболией и не имеющее тяжелых клинических симптомов.

При любом подозрении на тромбоз глубоких вен следует быстро подтвердить диагноз, проведя соответствующее обследование.

Схема введения : две инъекции в сутки с интервалом в 12 часов.

Дозирование. Доза для одной инъекции составляет 100 Анти-Ха МЕ/кг. Дозировка НМГ для больных с массой тела более 100 кг или менее 40 кг не изучалась. В больных с массой тела более 100 кг эффективность терапии НМГ может быть несколько нижет, а в больных с массой тела менее 40 кг может быть повышенным риск кровотечения. Такие больные должны находится под отдельным клиническим наблюдением.

Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен(ТГВ). Лечение низкомолекулярным гепарином следует как можно скорее заменить терапией пероральными антикоагулянтными средствами, если не оная противопоказана. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, учитывая время, необходимое для получения соответствующего эффекта перорального антикоагулянта, исключая то случаи, когда этого эффекта трудно достичь(см. раздел "Особенности применения"). Итак, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q. Эноксапарин назначается в дозе 100 Анти-Ха МЕ/кг подкожно 2 раза в сутки через каждые 12 часов в комбинации с аспирином(рекомендуемая доза: 75-325 мг внутрь после минимальной нагрузочной дозы 160 мг). Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2-8 дней к достижения больным стабильного клинического состояния.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством в больных, в которых в дальнейшем возможно применение коронарной ангиопластики, а также в больных, которым эта процедура противопоказана. После начальной внутривенной болюсной инъекции 3000 Анти-Ха МЕ вводят подкожно 100 Анти-Ха МЕ/кг не позднее, чем через 15 мин, затем - каждые 12 часов(для первых двух подкожных введен максимум 10000 Анти-Ха МЕ). Первую дозу эноксапарина следует вводит за 15 мин к или через 30 мин после начала тромболитической терапии(фибринспецифичной или нет).

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или к выписки больного из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.

Сопутствующая терапия : прием аспирина следует начинать как можно быстрее после появления симптомов и продолжать с дозировкой 75-325 мг в сутки в течение не менее 30 дней, если не показано другое.

Больные, которым применяли коронарную ангиопластику:

- если со времени последнего подкожного введения эноксапарина к накачивания баллона прошло менее 8 часов, дополнительное введение эноксапарина не требуется;

- если со времени последнего подкожного введения эноксапарина к накачивания баллона прошло более 8 часов, необходимо ввести внутривенную болюсную инъекцию 30 Анти-Ха МЕ/кг эноксапарина. Для обеспечения точности измерения доз рекомендуется развести препарат до 300 МЕ/мл(то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенного в 10 мл) (см. таблицу нижет).

Объемы для введения, когда разведение осуществляется для больных с коронарной ангиопластикой:

Начальная внутривеннаяболюсная инъекция не вводится больным в возрасте вот 75 течение, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им следует вводит подкожно 75 Анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов(максимум 7500 Анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).

Дети.

Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.

Передозировка

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз низкомолекулярного гепарина может привести к геморрагическим осложнениям.

В случае кровотечения для лечения некоторых больных можно применять протамина сульфат, учитывая такие факторы:

- эффективность протамина намного нижет, чем эффективность, зарегистрированая при передозировках нефракционированного гепарина;

- из-за побочных реакций(в частности анафилактический шок) следует тщательно взвесить соотношение риск/польза для протамина сульфата.

Нейтрализацию гепарина осуществляют с помощью медленного внутривенного введения протамина(сульфат или гидрохлорид).

Необходимая доза протамина зависит:

- вот введенной дозы гепарина(100 противогепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 Анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если с момента введения эноксапарина натрия прошло не более 8 часов;

- вот времени, прошедшего с момента введения гепарина:

- возможно введение инфузии 50 противогепариновых единиц протамина на 100 Анти-Ха МЕ эноксапарина натрия, если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8 часов, или в случае необходимости второй дозы протамина;

- если с момента инъекции эноксапарина натрия прошло более 12 часов, нет необходимости вводит протамин.

Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, получающих повторные дозы.

Однако невозможно полностью нейтрализовать Анти-Ха активность. Более того, нейтрализация может иметь временный характер из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина, и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций(2-4) для введения в течение 24 часов.

После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах(таких случаев зарегистрировано не было) из-за незначительного желудочного и кишечного всасывания лекарственного средства.

Побочные реакции

Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. Нечастыми побочными реакциями были внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировались случаи геморрагических осложнений(кровотечения), таких как гематома, экхимоз в местах, отличных вот места инъекции, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Геморрагические проявления главным образом связаны :

- с сопутствующими факторами черточка: органическими поражениями с риском кровотечения и определенными комбинациями лекарственных средств(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела;

- с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности касающихся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела(см. раздел "Особенности применения").

Зарегистрированы нечастые случаи спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.

Эти побочные реакции вызывали неврологические изменения различной степени тяжести, в том числе длительный и постоянный паралич(см. раздел "Особенности применения").

После подкожного введения возможно образование гематомы в месте введения инъекции. Были зарегистрированы случаи боли в месте инъекции, вторых реакций, включая раздражение, отек в месте инъекции, гиперчувствительность, воспаление и образование узелков. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендованной техники введения инъекций и при использовании несоответствующего инъекционного материала. В результате воспалительной реакции могут возникнуть твердые узловые образования, которые исчезают в течение нескольких дней, их появление не требует прекращения лечения.

Зарегистрирована тромбоцитопения. Существует два ее типа:

- тип I, т. е. наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени(количество тромбоцитов более 100 000/мм3), появляются на ранних этапах(до 5 дней) и не требуют прекращения лечения;

- тип II, то есть нечастые случаи тяжелой иммуноаллергической тромбоцитопении - гепарининдуцированной тромбоцитопении(ГИТ) с тромбозом, в некоторых случаях тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей. Ее распространенность мало исследована(см. раздел "Особенности применения").

Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов.

Зарегистрированы нечастые случаи некроза кожи при применении гепаринов. Им может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Возникали нечастые проявления системных аллергических реакций(анафилактические/ анафилактоидные реакции) или реакций со стороны кожи(крапивница, зуд, эритема, буллезные высыпания), которые в определенных случаях могли приводит к прекращению лечения.

Как и при применении нефракционированных гепаринов, не исключена возможность развития остеопороза при продлении срока лечения.

Нефракционированные гепарины могут вызывать гипоальдостеронизм, который приводит к увеличению плазменного уровня калия. Редко может возникнуть клинически значимая гиперкалиемия, особенно в пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Временное повышение уровня трансаминаз.

Зарегистрировано несколько случаев гиперкалиемии.

Зарегистрированы единичные случаи васкулита из-за повышения чувствительности кожи.

Очень редко, отдельно или вместе с кожными реакциями, возникала гиперэозинофилия, которая проходила при прекращении лечения.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после открытия флакона - не более 28 дней.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость

Не допускается смешивание эноксапарина или одновременном применении со вторыми лекарственными средствами.

Упаковка

По 3 мл в многодозовом флаконе, по 1 многодозовому флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности. Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО "Фармекс Групп", Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100, тел. +38(044) 391-19-19, факс: +38(044) 391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/