Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЕНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС

(ENOXAPARIN-PHARMEX)

Склад

діюча речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО, що еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

допоміжні речовини: спирт бензиловий, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або жовтуватий розчин.

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Еноксапарин - низькомолекулярний гепарин, у якого антитромботична та антикоагуляційна дії стандартного гепарину не пов'язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність, ніж анти-ІІа та протромбінова активність. Для еноксапарину співвідношення цих двох активностей становить 3,6.

У профілактичних дозах він не чинить значної дії на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ).

На піку активності лікувальних доз аЧТЧ може бути у 1,5-2,2 разу більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову активність.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, для яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики.

У великому багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, після того як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін'єкції 3000 анти-Ха МО з наступним невідкладним підшкірним введенням 100 анти-Ха МО/кг, а потім - підшкірних ін'єкцій по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін'єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з наступною постійною інфузією в дозі, що була скоригована за активованим частковим тромбопластиновим часом. Підшкірні ін'єкції еноксапарину вводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 годин (у 75 % не менше 6 днів). Половині хворих, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків ≥ 36 годин). Усі хворі також отримували аспірин протягом не менше 30 днів. Дозу еноксапарину для хворих віком ≥ 75 років скорегували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін'єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін'єкції.

У ході дослідження 4716 (23 %) хворим зробили коронарну ангіопластику на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Хворі не отримували додаткових доз, якщо з моменту останньої підшкірної ін'єкції еноксапарину до надування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін'єкцію еноксапарину, 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін'єкції еноксапарину до надування балона пройшло більше 8 годин.

Еноксапарин дозволив значно знизити частоту первинних кінцевих подій (комбінована кінцева, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смертність з будь-якої причини, які мали місце протягом 30-денного періоду після зарахування до дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12 % у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику - 17 % (р < 0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р < 0,001, зниження відносного ризику - 31 %). Смертність була нижча в групі еноксапарину зі статистично значущою різницею між групами (6,9 % порівняно з 7,5 %, р=3D0,11).

Перевага еноксапарину з точки зору первинного кінцевого показника була беззастережною незалежно від підгрупи: вік, стать, локалізація інфаркту міокарда, діабет або інфаркт міокарда в анамнезі, тип призначеного тромболітика та проміжок між першими клінічними ознаками та початком лікування.

Еноксапарин продемонстрував значну перевагу порівняно з нефракціонованим гепарином з точки зору первинного критерію ефективності як у хворих, що пройшли коронарну ангіопластику в 30-денний період після зарахування до дослідження (10,8 % порівняно з 13,9 %, 23 % зниження відносного ризику), так і у хворих, до яких не застосовували коронарну ангіопластику (9,7 % порівняно з 11,4 %, 15 % зниження відносного ризику).

Частота сильних кровотеч до 30-го дня була значно вища у групі еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою гепарину (1,4 %). Частота шлунково-кишкових кровотеч була вища в групі еноксапарину (0,5 %), ніж у групі гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була схожою (0,8 % у випадку еноксапарину порівняно з 0,7 % у випадку гепарину).

Аналіз комбінованих критеріїв, за допомогою яких визначали клінічну користь, показав статично значущу перевагу (р < 0,0001) еноксапарину над нефракціонованим гепарином: зниження відносного ризику на 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12,8 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву, інфаркту міокарда та тяжкої кровотечі (критерії ТІМІ) до 30-го дня, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву інфаркту міокарда та внутрішньочерепного крововиливу до 30-го дня.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали за тривалістю періоду плазмової анти-Ха та анти-ІІа активності при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторних підшкірних введень і після одноразової внутрішньовенної ін'єкції.

Біодоступність. Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко і майже повністю всмоктується (приблизно 100 %). Максимальна плазмова активність спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1,01±0,14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін'єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін'єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин забезпечили максимальну концентрацію рівнів антифактора Ха, що дорівнює 1,16 МО/мл (n=3D16), та середню експозицію, що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний рівень досягається на другий день лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Інтраперсональна та інтерперсональна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям по 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вище, ніж після одноразової дози. Рівень активності еноксапарину в рівноважному стані добре передбачуваний за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу рівноважний рівень досягається на 3-4-й день з середньою експозицією приблизно на 65 % вище, ніж після одноразової дози, і при максимальному, і при мінімальному рівнях анти-Ха активності, що дорівнює 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця в стадії насиченості є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу. Плазмова анти-ІІа активність після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижче за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін'єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози в 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося.

Розподіл. Об'єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить близько 5 л і наближений до об'єму крові.

Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно в печінці (десульфація, деполімеризація).

Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вище, ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення близько 4 годин після однієї підшкірної дози і близько 7 годин після повторного введення.

У низькомолекулярного гепарину зниження плазмової анти-ІІа активності наступає швидше, ніж анти-Ха активності.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) та з жовчю.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить близько 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин - 40 % дози.

Групи високого ризику.

Хворі літнього віку. Виведення уповільнене внаслідок фізіологічно зниженої функції нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція таких хворих залишається в прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування низькомолекулярним гепарином (НМГ) хворим старше 75 років необхідно систематично проводити обстеження функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 30 мл/хв). В окремих випадках може бути корисним вести спостереження за активністю циркулюючого антифактора Ха для запобігання передозуванню, якщо еноксапарин застосовується з лікувальною метою (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Низькомолекулярний гепарин вводиться в артеріальну гілку діалізної системи у дозах, достатніх для попередження згортання крові в системі.

Фармакокінетичні показники залишаються незміненими, за винятком випадків передозування, у яких препарат потрапляє в загальний кровообіг і може спричиняти високу анти-Ха активність, пов'язану з кінцевою нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики

Показання

- Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях з помірним або високим ризиком;

- попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше);

- лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується або не супроводжується легеневою тромбоемболією та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком легеневої тромбоемболії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання;

- лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;

- лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, для яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики.

Протипоказання

Незалежно від дози (лікувальної або профілактичної) еноксапарин не можна застосовувати у таких випадках:

- підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ);

- наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ, спричиненої нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином (див. розділ «Особливості застосування»);

- кровотеча або схильність до кровотечі, що пов'язана з порушенням гемостазу (винятком може бути дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, якщо вона не пов'язана з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»));

- органічні ураження органів зі схильністю до кровотечі;

- активна кровотеча клінічно значущого ступеня;

- дітям віком до 3 років через вміст бензилового спирту. Таким хворим слід призначати нефракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів, що містять бензиловий спирт, спостерігалося таке порушення дихання, як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз, неврологічні розлади, паузи в диханні та ін.).

Еноксапарин не можна застосовувати у лікувальних дозах у таких випадках:

- внутрішньомозковий крововилив;

- активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки;

- тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта), крім окремих випадків у хворих, які перебувають на діалізі - через відсутність відповідних даних. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин.

Для розрахунку за формулою Кокрофта потрібно знати масу тіла хворого за останнім визначенням (див. розділ «Особливості застосування»).

Спінальну або епідуральну анестезію не можна ні в якому разі застосовувати хворим, які знаходяться на лікуванні НМГ.

Хворим, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, місцеву регіонарну анестезію при планових хірургічних втручаннях не застосовують.

Не рекомендується застосовувати цей препарат у лікувальних дозах у таких випадках:

- гострий обширний ішемічний інсульт головного мозку, із втратою свідомості або без неї. Якщо інсульт спричинено емболією, у перші 72 години еноксапарин застосовувати не можна. Ефективність лікувальних доз НМГ дотепер не визначено, незалежно від причини, ступеня та тяжкості клінічних проявів ішемічного інсульту;

- гострий інфекційний ендокардит (крім деяких ембологених серцевих ускладнень);

- ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв).

Крім того, лікувальні дози еноксапарину загалом не рекомендується призначати хворим, незалежно від їх віку, у комбінації з такими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

- ацетилсаліцилова кислота в знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах;

- нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (системне застосування);

- декстран 40 (парентеральне застосування).

Еноксапарин у профілактичних дозах не рекомендується у таких випадках:

- хворим з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта, див. розділ «Особливості застосування»);

- у перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, еноксапарин у профілактичних дозах не рекомендується призначати хворим віком від 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

- ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах;

- НПЗЗ (системне застосування);

- декстран 40 (парентеральне застосування).

Особливі заходи безпеки

Хоча концентрації різних низькомолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність визначається не тільки за їх анти-Ха активністю. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший, оскільки кожний режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції для застосування.

Застереження.

Ризик виникнення кровотечі. Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів застосування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у хворих груп підвищеного ризику (хворі літнього віку, з нирковою недостатністю та ін.).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у хворих літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у хворих з нирковою недостатністю; у хворих з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість - 10 днів, при невиконанні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ін'єкції еноксапарину, як і будь-якого іншого антикоагулянту, необхідно застосовувати з обережністю при станах, для яких властива підвищена імовірність виникнення кровотеч, таких як порушення гемостазу, наявність пептичної виразки в анамнезі, нещодавно перенесений ішемічний інсульт, неконтрольована артеріальна гіпертензія, діабетична ретинопатія, нещодавно перенесене нейрохірургічне або офтальмологічне хірургічне втручання.

У будь-якому випадку хворі літнього віку, хворі з нирковою недостатністю, а також хворі, лікування яких триває більше 10 днів, повинні знаходитись під спеціальним спостереженням.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ). Завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»). При розвитку таких тромболітичних ускладнень у хворого, який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах):

- загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

- флебіт;

- емболія легенів;

- гостра ішемія нижніх кінцівок;

- інфаркт міокарда або інсульт головного мозку.

Механічні протези клапанів серця. Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у хворих з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність: у клінічному дослідженні за участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували 100 анти-Ха МО еноксапарину/кг 2 рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми жінок розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі матері та плода. Крім того, окремі випадки тромбозу у вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду за препаратом.

Отже, у таких хворих ризик тромбоемболічних ускладнень підвищений.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), інгібітори ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані гепарини), циклоспорин та такролімус, триметоприм.

Розвиток гіперкаліємії може залежати від пов'язаних з нею факторів ризику.

Ризик її виникнення зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовуються одночасно.

Хворі віком до 65 років, які отримують лікувальні дози НМГ, та хворі літнього віку (від 65 років)

Небажані комбінації. З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах (за екстраполяцією й інші саліцилати): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення саліцилатами функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки травного тракту). Застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад парацетамол).

З нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) (системне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення НПЗЗ функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки травного тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельне клінічне спостереження.

З декстраном 40 (парентеральне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів).

Комбінації, що потребують запобіжних заходів.

З пероральними антикоагулянтами: посилення антикоагуляційного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (інші ніж ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах; НПЗЗ): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідрогел, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан - підвищений ризик виникнення кровотечі.

Хворі віком до 65 років, які отримують профілактичні дози НМГ

Комбінації, що потребують обережного застосування.

Комбіноване застосування лікарських засобів, що впливають на різні фази гемостазу, підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже, незалежно від віку хворого слід проводити постійний моніторинг клінічної картини та, за необхідності, виконувати лабораторні аналізи, коли призначаються профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами, інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗЗ, ацетилсаліцилова кислота у будь-якій дозі, клопідрогел, системні глюкокортикостероїди, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичними засобами.

Особливості застосування

Застереження при застосуванні.

Кровотеча. Як і у випадках зі всіма антикоагулянтами, можливе виникнення кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід визначити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перш ніж почати лікування низькомолекулярним гепарином, слід оцінити ниркову функцію, зокрема у хворих віком від 75 років, шляхом визначення кліренсу креатиніну за формулою Кокрофта-Голта, використовуючи дані останнього вимірювання маси тіла:

- для хворих чоловічої статі: КК =3D (140 - вік) × маса тіла/ (0,814 × креатинін у сироватці крові), де вік виражено в роках, маса тіла - в кг, а креатинін в сироватці - в мкмоль/л;

- для жінок результат, отриманий за формулою, множать на 0,85.

- якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл, показник слід помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування лікувальних доз НМГ для хворих з діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) протипоказане.

Пригнічення секреції альдостерону. Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, метаболічним ацидозом, підвищеним рівнем калію в плазмі крові, а також у пацієнтів, які приймають препарати калію. Ризик гіперкаліємії збільшується з тривалістю терапії. У пацієнтів з підвищеним ризиком цього ускладнення рівень калію в плазмі крові необхідно виміряти до початку лікування гепарином та регулярно контролювати у подальшому, особливо якщо лікування продовжується понад 7 днів.

Лабораторні показники.

Контролювання рівня тромбоцитів.

Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ). Існує ризик розвитку тяжкої, інколи тромбогенної, гепаринзалежної тромбоцитопенії (яка була зареєстрована у зв'язку із застосуванням нефракціонованого гепарину та рідше - у зв'язку з НМГ) імунологічного походження, що називається ГІТ типу ІІ (див. також розділ «Побічні реакції»).

У зв'язку з цим ризиком визначення рівня тромбоцитів є обов'язковим незалежно від терапевтичних показань та введеної дози.

Рівень тромбоцитів необхідно визначати до початку введення препарату або не пізніше ніж протягом 24 годин від початку лікування, а потім 2 рази на тиждень протягом лікування зі стандартною тривалістю.

Якщо в окремих випадках (наприклад, хірургічне втручання на кульшовому суглобі, ІІ та ІІІ триместри вагітності з високим ризиком (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»)) потребується тривале лікування, то протягом першого місяця лікування (період найбільшого ризику) рівень тромбоцитів визначається 2 рази на тиждень, потім 1 раз на тиждень до припинення лікування.

Слід припустити наявність ГІТ, якщо рівень тромбоцитів нижче 100000/мм3 та/або якщо між двома послідовними визначеннями спостерігається зниження рівня тромбоцитів на 30-50 %. Загалом ГІТ розвивається через 5-21 день після початку лікування гепарином (більшість випадків виникає через 10 днів).

Однак у хворих з гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може виникнути набагато раніше, про окремі випадки повідомлялося через 21 день. Отже, слід систематично виявляти хворих з таким анамнезом, проводячи детальні співбесіди з хворими перед початком лікування. Крім того, ризик рецидиву при відновленні лікування гепарином може зберігатися протягом декількох років або навіть протягом необмеженого часу (див. розділ «Протипоказання»).

У всіх випадках ГІТ є критичним станом і потребує заключення спеціаліста.

Будь-яке значне зниження кількості тромбоцитів (30-50 % відносно вихідного рівня) є попереджувальним знаком навіть до того, як цей показник досягне критичного рівня. У всіх випадках зниження тромбоцитів необхідно:

1) терміново перевірити рівень тромбоцитів;

2) припинити лікування гепарином, якщо отриманий результат підтверджує падіння рівня тромбоцитів і при цьому не існує іншої очевидної причини цього явища.

Зразок крові забирають у пробірку з цитратом для проведення тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro та імунологічних тестів. Однак при таких станах термінові заходи вживають не на підставі результатів тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro або імунологічного аналізу, оскільки такі аналізи виконуються у звичайному порядку лише в деяких спеціалізованих лабораторіях, а результати, у кращому випадку, готові лише через декілька годин. Все ж таки ці аналізи є необхідними для діагностики ускладнень, оскільки при продовженні лікування гепарином ризик розвитку тромбозу дуже високий;

3) провести профілактику або лікування тромботичних ускладнень, пов'язаних з ГІТ.

Якщо існує необхідність у продовженні антикоагуляційної терапії, гепарин слід замінити антитромботичним засобом іншої групи, наприклад данапароїдом натрію або гірудином, які призначаються в лікувальних або профілактичних дозах для кожного випадку окремо.

Заміна пероральним антикоагулянтом можлива тільки після нормалізації рівня тромбоцитів через ризик загострення тромбозу під впливом пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами. Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як МНС) для контролю за дією пероральних антикоагулянтів.

У зв'язку з існуванням періоду, який передує розвитку максимального ефекту перорального коагулянта, лікування гепарином повинно проводитися постійною дозою протягом часу, достатнього для підтримання МНС в бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовними аналізами.

Контролювання анти-Ха активності. Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої виходячи з маси тіла без спеціального лабораторного контролю, необхідність у лабораторних аналізах для визначення ефективності лікування НМГ не встановлена. Однак при певних клінічних станах, які часто супроводжуються ризиком передозування, відстеження анти-Ха активності може бути корисним для забезпечення контролю над ризиком виникнення кровотечі.

У зв'язку з дозами, що призначаються, такі випадки здебільшого стосуються лікувальних показань до застосування НМГ хворим:

- з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину НМГ виводиться переважно нирками, будь-яка ниркова недостатність може спричинити відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

- з дуже високою або низькою масою тіла (худорлявість або навіть кахексія, ожиріння);

- з кровотечею невизначеної етіології.

Навпаки, проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у випадку профілактичних доз, якщо лікування НМГ проводиться відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування), а також під час гемодіалізу.

Для виявлення можливого накопичування гепарину після повторного введення рекомендується, при необхідності, брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними, тобто через 4 години після третьої ін'єкції при підшкірному введенні препарату 2 рази на добу).

Необхідність проведення повторних аналізів анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові, наприклад через кожні 2-3 дні, вирішується в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу. Також може бути необхідно відкоригувати дози НМГ.

Визначена анти-Ха активність змінюється залежно від виду НМГ та режиму дозування.

До відома: виходячи з наявних даних, середній показник (± стандартне відхилення), який спостерігався через 4 години після 7-ої ін'єкції еноксапарину, що вводився у дозі 100 анти-Ха МО/кг/ін'єкцію 2 рази на добу, становить 1,20±0,17 анти-Ха МО/мл.

Цей середній показник спостерігався під час клінічних досліджень по кількісному визначенню анти-Ха активності хромогенним (амідолітичним) методом.

Активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Деякі НМГ помірно підвищують аЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього показника не доведено, немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

Спінальна/епідуральна анестезія у хворих при профілактичному лікуванні НМГ. Як і у випадку з іншими антикоагулянтами, при застосуванні НМГ було зареєстровано нечасті випадки спінальних гематом під час спінальної/епідуральної анестезії, що викликали тривалий або постійний параліч.

Ризик розвитку спінальної гематоми вище у випадку епідуральної анестезії, що проводиться з катетером, ніж у випадку спінальної анестезії.

Ризик таких нечастих змін зростає при тривалому використанні епідуральних катетерів у післяопераційний період.

У випадку, коли лікар приймає рішення про призначення антикоагулянтів на тлі проведення епідуральної/спінальної анестезії, необхідна пильність та частий контроль для виявлення будь-яких ознак неврологічних порушень, таких як біль по серединній лінії спини, порушення чутливих та рухових функцій (оніміння або слабкість нижніх кінцівок), дисфункція кишечнику та/або сечового міхура. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти своєму лікарю про виникнення у них будь-яких з вищеназваних симптомів. Якщо підозрюється спінальна гематома, необхідно розпочати невідкладні діагностичні та лікувальні заходи, в тому числі втручання з декомпресії спинного мозку.

Якщо потребується післяопераційне лікування НМГ (тривале перебування на постільному режимі, травми) та якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії ретельно зважена, хворим, які отримали ін'єкцію НМГ в післяопераційному періоді, можна проводити анестезію за умови, що між ін'єкцією гепарину та спінальною анестезією пройшло не менше 12 годин.

Рекомендується проводити строгий неврологічний контроль через ризик виникнення спінальної гематоми.

Майже у всіх хворих можна починати профілактичне лікування НМГ через 6-8 годин після анестезії або після видалення катетера, забезпечивши неврологічний контроль.

Слід дотримуватись особливої обережності при введенні препарату одночасно з іншими лікарськими засобами, які впливають на гемостаз (особливо нестероїдні протизапальні засоби, аспірин).

Стани, пов'язані з особливим ризиком (слід посилити спостереження за ходом лікування):

- печінкова недостатність;

- шлунково-кишкові виразки або інші органічні ураження з імовірністю кровотечі в анамнезі;

- судинне захворювання сітківки ока;

- післяопераційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;

- люмбальна/спинномозкова пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і, по можливості, відкладати її проведення на якнайдовший час;

- одночасне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Процедура реваскуляризації при коронарній ангіопластиці. Для мінімізації ризику виникнення кровотечі під час коронарної ангіопластики з приводу нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST рекомендується строго дотримуватись рекомендованих проміжків між ін'єкціями еноксапарину. Після коронарної ангіопластики необхідно провести гемостаз на місці судинної пункції. Якщо використовується оклюзійний пристрій, інтродюсер можна видаляти відразу. Якщо застосовується мануальна компресія, інтродюсер видаляється через 6 годин після останньої підшкірної/внутрішньовенної ін'єкції еноксапарину. При продовженні лікування еноксапарином наступну ін'єкцію слід вводити не раніше ніж через 6-8 годин після видалення інтродюсера. Слід вести нагляд за місцем пункції для виявлення ознак кровотечі або гематоми.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Профілактичне лікування у І триместрі.

На теперішній час існує недостатньо клінічних даних, на підставі яких можна було б оцінити можливі тератогенні або фетотоксичні ефекти еноксапарину при його профілактичному застосуванні під час І триместру вагітності.

Тому як застережний захід еноксапарин бажано не призначати з профілактичною метою вагітним під час І триместру.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування еноксапарином, у разі можливості, слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Профілактичне лікування в ІІ і ІІІ триместрах.

З тих обмежених даних, які існують на даний час щодо клінічного застосування еноксапарину у ІІ і ІІІ триместрах вагітності, невідомо про будь-які тератогенні або фетотоксичні ефекти еноксапарину у профілактичних дозах. Проте щоб оцінити його вплив за цих умов, необхідно провести додаткові дослідження.

Тому можливість профілактичного лікування еноксапарином у ІІ і ІІІ триместрах вагітності слід розглядати лише у разі необхідності.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином при можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Годування груддю. Оскільки гастроінтестинальна абсорбція у новонароджених малоймовірна, жінкам у період годування груддю лікування гепарином не протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Для підшкірного введення (за винятком хворих, які перебувають на гемодіалізі, а також хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, які потребують болюсного введення).

Ця форма випуску призначена для дорослих.

Засіб не призначений для внутрішньом'язового введення.

1 мл розчину еквівалентний приблизно 10 000 анти-Ха МО еноксапарину.

Техніка підшкірного введення. За допомогою градуйованого шприца та голки, призначеної для підшкірних ін'єкцій, відібрати з флакона точну кількість, яка необхідна для ін'єкції. При використанні багатодозових флаконів рекомендується використовувати дуже тонкі голки (з максимальним діаметром 0,5 мм).

Еноксапарин слід вводити у вигляді ін'єкції у підшкірну тканину, бажано у положенні хворого лежачи на спині. Ін'єкції вводяться в передньолатеральну та задньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву та ліву.

Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, на всю її довжину у затиснену складку шкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Техніка внутрішньовенного (болюсного) введення із застосуванням багатодозового флакона еноксапарину 30 000 анти-Ха МО/3 мл для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Лікування починають із внутрішньовенної болюсної ін'єкції, після якої відразу роблять підшкірну ін'єкцію. Багатодозовий флакон слід використовувати, коли необхідно взяти початкову дозу, яка дорівнює 3000 МО, тобто 0,3 мл, за допомогою градуйованого інсулінового шприца об'ємом 1 мл.

Ця доза вводиться у трубку внутрішньовенної крапельниці, не допускається змішування еноксапарину або одночасне введення з іншими лікарськими засобами. Для видалення залишків інших лікарських засобів і, отже, попередження їх змішування з еноксапарином до та після внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину крапельницю необхідно промити достатньою кількістю стандартного фізіологічного розчину або розчину глюкози. Еноксапарин безпечно вводити з 0,9 % стандартним фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози.

В умовах стаціонару багатодозовий флакон можна використовувати, якщо необхідно:

- отримати дозу 100 МО/кг, необхідну для першої підшкірної ін'єкції, яка вводиться одночасно з внутрішньовенним болюсом, а також повторну дозу 100 МО/кг, необхідну для підшкірного введення кожні 12 годин;

- отримати дозу 30 МО/кг для внутрішньовенного болюсного введення для хворих, у яких буде проведена коронарна ангіопластика.

Загальні рекомендації. Під час усього періоду лікування необхідно регулярно контролювати рівень тромбоцитів у зв'язку з ризиком гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика венозної тромбоемболії в хірургії. Дані рекомендації звичайно стосуються хірургічних процедур, що проводяться під загальною анестезією. У випадку спінальної та епідуральної анестезії необхідно зважити користь передопераційної ін'єкції еноксапарину відносно теоретично високого ризику спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Схема введення: 1 раз на добу.

Дозування. Дозу слід визначати з урахуванням індивідуального ризику для хворого та типу хірургічного втручання.

Операції, пов'язані з помірним ризиком утворення тромбів. У випадку операцій, пов'язаних з помірним ризиком утворення тромбів, а також хворим, які не належать до групи високого ризику розвитку тромбоемболії, для ефективної профілактики достатньо введення 2000 анти-Ха МО (0,2 мл) один раз на добу. За цією схемою перша доза вводиться за 2 години до початку операції.

Операції, пов'язані з високим ризиком утворення тромбів.

Операції на кульшовому та колінному суглобі. Доза становить 4000 анти-Ха (0,4 мл) та вводиться один раз на добу. За цією схемою перша доза складає 4000 анти-Ха (повна доза) і вводиться за 12 годин до початку операції або перша доза становить 2000 анти-Ха (половина дози) та вводиться за 2 години до початку операції.

Інші випадки. При наявності підвищеного ризику розвитку венозної тромбоемболії, зумовленого типом хірургічного втручання (зокрема онкологічна хірургія) та/або станом хворого (зокрема венозна тромбоемболія в анамнезі), можливе введення профілактичної дози, що ідентична тій, яка застосовується в ортопедичній хірургії у випадку операцій, пов'язаних з високим ризиком, таких як операції на кульшовому та колінному суглобі.

Тривалість лікування. Лікування НМГ слід проводити разом із застосуванням еластичного бандажу для ніг до повного переведення хворого на амбулаторне лікування:

- у загальній хірургії тривалість лікування НМГ повинна становити не менше 10 днів, якщо для цього хворого не існує специфічного ризику розвитку тромбоемболії вен (див. розділ «Особливості застосування»);

- було доведено терапевтичну користь профілактичного лікування із застосуванням дози еноксапарину 4000 анти-Ха МО на добу після операції на кульшовому суглобі протягом 4-5 тижнів;

- якщо після рекомендованого курсу лікування у хворого зберігається ризик венозної тромбоемболії, слід розглянути можливість застосування пероральних антикоагулянтів для подальшої профілактичної терапії; проте клінічна користь тривалого лікування низькомолекулярними гепаринами або пероральними антикоагулянтами поки що не вивчалась.

Попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу при гемодіалізі.

Внутрішньосудинне введення (в артеріальній гілці діалізної системи). У хворих, яким застосовують повторні сеанси гемодіалізу, профілактика згортання крові в екстраренальній очисній системі досягається шляхом введення початкової дози, що дорівнює 100 анти-Ха МО/кг, в артеріальну гілку діалізної системи на початку сеансу.

Ця доза, що вводиться у вигляді одноразової внутрішньосудинної болюсної ін'єкції, може застосовуватись тільки для сеансів гемодіалізу тривалістю 4 години або менше. Згодом її можна корегувати з урахуванням потреб хворих.

Максимальна рекомендована доза - 100 анти-Ха МО/кг.

Для хворих, які перебувають на гемодіалізі і мають високий ризик кровотечі (зокрема при передопераційному та післяопераційному діалізі) або з активною кровотечею, сеанси діалізу можна проводити, застосовуючи дозу 50 анти-Ха МО/кг (два введення в судину) або 75 анти-Ха МО/кг (одне введення в судину).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується або не супроводжується легеневою тромбоемболією та не має тяжких клінічних симптомів. При будь-якій підозрі на тромбоз глибоких вен слід швидко підтвердити діагноз, провівши відповідне обстеження.

Схема введення: дві ін'єкції на добу з інтервалом у 12 годин.

Дозування. Доза для однієї ін'єкції становить 100 анти-Ха МО/кг. Дозування НМГ для хворих з масою тіла більше 100 кг або менше 40 кг не вивчалось. У хворих з масою тіла більше 100 кг ефективність терапії НМГ може бути дещо нижчою, а у хворих з масою тіла менше 40 кг може бути підвищеним ризик кровотечі. Такі хворі повинні знаходитись під окремим клінічним спостереженням.

Тривалість лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ). Лікування низькомолекулярним гепарином слід якомога швидше замінити терапією пероральними антикоагулянтними засобами, якщо вона не протипоказана. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, враховуючи час, необхідний для отримання відповідного ефекту перорального антикоагулянту, виключаючи ті випадки, коли цього ефекту важко досягти (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q. Еноксапарин призначається у дозі 100 анти-Ха МО/кг підшкірно 2 рази на добу через кожні 12 годин у комбінації з аспірином (рекомендована доза: 75-325 мг внутрішньо після мінімальної навантажувальної дози 160 мг). Рекомендована тривалість лікування становить 2-8 днів до досягнення хворим стабільного клінічного стану.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, у яких надалі можливе застосування коронарної ангіопластики, а також у хворих, яким ця процедура протипоказана. Після початкової внутрішньовенної болюсної ін'єкції 3000 анти-Ха МО вводять підшкірно 100 анти-Ха МО/кг не пізніше ніж через 15 хв, потім - кожні 12 годин (для перших двох підшкірних введень максимум 10000 анти-Ха МО). Першу дозу еноксапарину слід вводити за 15 хв до або через 30 хв після початку тромболітичної терапії (фібринспецифічної або ні).

Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до виписки хворого зі стаціонару, якщо період госпіталізації становить менше 8 днів.

Супутня терапія: прийом аспірину слід починати якнайшвидше після появи симптомів і продовжувати з дозуванням 75-325 мг на добу протягом не менше 30 днів, якщо не показане інше.

Хворі, яким застосовано коронарну ангіопластику:

- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло менше 8 годин, додаткове введення еноксапарину не потрібне;

- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло більше 8 годин, необхідно ввести внутрішньовенну болюсну ін'єкцію 30 анти-Ха МО/кг еноксапарину. Для забезпечення точності вимірюванням доз рекомендується розвести препарат до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведеного у 10 мл) (див. таблицю нижче).

Об'єми для введення, коли розведення здійснюється для хворих з коронарною ангіопластикою:

Початкова внутрішньовенна болюсна ін'єкція не вводиться хворим віком від 75 років, які знаходяться на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Їм слід вводити підшкірно 75 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин (максимум 7500 анти-Ха МО тільки для перших двох ін'єкцій).

Діти.

Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

Передозування

Випадкове передозування при підшкірному введенні великих доз низькомолекулярного гепарину може призвести до геморагічних ускладнень.

У випадку кровотечі для лікування деяких хворих можна застосовувати протаміну сульфат, враховуючи такі фактори:

- ефективність протаміну набагато нижче, ніж ефективність, зареєстрована при передозуваннях нефракціонованого гепарину;

- через побічні реакції (зокрема анафілактичний шок) слід ретельно зважити співвідношення ризик/користь для протаміну сульфату.

Нейтралізацію гепарину здійснюють за допомогою повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфат або гідрохлорид).

Необхідна доза протаміну залежить:

- від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО низькомолекулярного гепарину), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;

- від часу, що пройшов з моменту введення гепарину:

- можливе введення інфузії 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію, якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше 8 годин або у випадку необхідності другої дози протаміну;

- якщо з моменту ін'єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин, немає необхідності вводити протамін.

Ці рекомендації стосуються хворих з нормальною функцією нирок, які отримують повторні дози.

Однак неможливо повністю нейтралізувати анти-Ха активність. До того ж, нейтралізація може мати тимчасовий характер через особливість абсорбції низькомолекулярного гепарину, і в результаті може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на декілька ін'єкцій (2-4) для введення протягом 24 годин.

Після потрапляння низькомолекулярного гепарину до шлунка тяжкі ускладнення малоймовірні навіть при великих кількостях (таких випадків зареєстровано не було) через незначне шлункове та кишкове всмоктування лікарського засобу.

Побічні реакції

Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень, деякі з них були летальними. Нечастими побічними реакціями були внутрішньочерепні та ретроперитонеальні крововиливи. Також реєструвалися випадки геморагічних ускладнень (кровотечі), таких як гематома, екхімоз у місцях, відмінних від місця ін'єкції, гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

Геморагічні прояви головним чином пов'язані:

- із супутніми факторами ризику: органічними ураженнями з ризиком кровотечі та певними комбінаціями лікарських засобів (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), віком, нирковою недостатністю, низькою масою тіла;

- з недотриманням терапевтичних рекомендацій, зокрема таких, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

Зареєстровано нечасті випадки спінальної гематоми після введення низькомолекулярного гепарину під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії.

Ці побічні реакції спричиняли неврологічні зміни різного ступеня тяжкості, у тому числі тривалий та постійний параліч (див. розділ «Особливості застосування»).

Після підшкірного введення можливе утворення гематоми в місці введення ін'єкції. Були зареєстровані випадки болю у місці ін'єкції, інших реакцій, включаючи подразнення, набряк у місці ін'єкції, гіперчутливість, запалення та утворення вузликів. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендованої техніки введення ін'єкцій та при використанні невідповідного ін'єкційного матеріалу. В результаті запальної реакції можуть виникнути тверді вузлові утворення, які зникають протягом декількох днів, їх поява не потребує припинення лікування.

Зареєстровано тромбоцитопенію. Існує два її типи:

- тип І, тобто найбільш розповсюджені випадки, зазвичай помірного ступеня (кількість тромбоцитів більше 100 000/мм3), з'являються на ранніх етапах (до 5 дня) і не потребують припинення лікування;

- тип ІІ, тобто нечасті випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії - гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) з тромбозом; у деяких випадках тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок. Її розповсюдженість мало досліджена (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе безсимптомне та обротне підвищення рівня тромбоцитів.

Зареєстровано нечасті випадки некрозу шкіри при застосуванні гепаринів. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. У таких випадках слід негайно припинити терапію.

Виникали нечасті прояви системних алергічних реакцій (анафілактичні/анафілактоїдні реакції) або реакцій з боку шкіри (кропив'янка, свербіж, еритема, бульозні висипання), які в певних випадках могли призводити до припинення лікування.

Як і при застосуванні нефракціонованих гепаринів, не виключена можливість розвитку остеопорозу при подовженні терміну лікування.

Нефракціоновані гепарини можуть спричиняти гіпоальдостеронізм, котрий призводить до збільшення плазмового рівня калію. Рідко може виникнути клінічно значуща гіперкаліємія, особливо у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та цукровим діабетом.

Тимчасове підвищення рівня трансаміназ.

Зареєстровано декілька випадків гіперкаліємії.

Зареєстровано поодинокі випадки васкуліту через підвищення чутливості шкіри.

Дуже рідко, окремо або разом зі шкірними реакціями, виникала гіпереозинофілія, яка проходила при припиненні лікування.

Термін придатності. 2 роки.

Термін придатності після відкриття флакона - не більше 28 днів.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Не допускається змішування еноксапарину або одночасне введення з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

По 3 мл в багатодозовому флаконі, по 1 багатодозовому флакона в контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Україна, 08300, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100.

Про всі випадки побічних реакцій необхідно інформувати виробника:

ТОВ «Фармекс Груп», Україна, 08300, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100, тел.: +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, або через форму на сайті: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС

(ENOXAPARIN-PHARMEX)

Состав

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эноксапарин - низкомолекулярный гепарин, у которого антитромботическое и антикоагулянтное действия стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственна более высокая анти-Ха активность, чем анти-IIа и протромбиновая активность. Для эноксапарина соотношение этих двух активностей составляет 3,6.

В профилактических дозах он не оказывает значительного воздействия на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ).

На пике активности лечебных доз аЧТВ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбиновую активность.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, для которых возможно последующее применение коронарной ангиопластики.

В большом многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, после того как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированно распределены на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 анти-Ха МЕ с последующим неотложным подкожным введением 100 анти-Ха МЕ/кг,а затем - подкожных инъекций по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов, или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована по активированном частичном тромбопластиновом времени (аЧТВ). Подкожные инъекции эноксапарина вводили до выписки из стационара или не более 8 часов (в 75 % не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5 % случаев ≥ 36 часов). Все больные также получали аспирин в течение не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных в возрасте ≥ 75 лет скорректировали: 75 МЕ/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часов без начальной болюсной внутривенной инъекции.

В ходе исследования 4716 (23 %) больным сделали коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительных доз, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло менее 8 часов, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина, 30 анти-Ха МЕ/кг, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло более 8 часов.

Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная, включающий в себя рецидив инфаркта миокарда и смертность по любой причине, которые имели место в течение 30-дневного периода после зачисления в исследование: 9,9 % в группе эноксапарина по сравнению с 12 % в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска - 17 % (р < 0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4 % по сравнению с 5 %, р < 0,001, снижение относительного риска - 31 %). Смертность была ниже в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6, 9% по сравнению с 7,5 %, р=3D0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения первичного конечного показателя была безоговорочной независимо от подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток между первыми клиническими признаками и началом лечения.

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, прошедших коронарную ангиопластику в 30-дневный период после зачисления в исследование (10,8 % по сравнению с 13,9 %, 23 % снижение относительного риска), так и у больных, которым не применяли коронарную ангиопластику (9,7 % по сравнению с 11,4 %, 15 % снижение относительного риска).

Частота сильных кровотечений до 30-го дня была значительно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4 %). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5 %), чем в группе гепарина (0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8 % в случае эноксапарина по сравнению с 0,7 % в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых измеряли клиническую пользу, показал статически значимое преимущество (р<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14 % в пользу эноксапарина (11 % по сравнению с 12,8 %) для комбинированных критериев, состоявших из смертности, рецидива, инфаркта миокарда и тяжелого кровотечения (критерии ТIMI) до 30-го дня, и 17 % (10,1 % по сравнению с 12,2 %) для комбинированных критериев, состоявших из смертности, рецидива инфаркта миокарда и внутричерепного кровоизлияния до 30-го дня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали по продолжительности периода плазменной анти-Ха и анти-IIа активности при рекомендованных дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных подкожных введений и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность. Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и почти полностью всасывается (около 100 %). Максимальная плазменная активность наблюдается через 3-4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18±0,04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1,01±0,14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсная внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов обеспечили максимальную концентрацию уровней антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл (n=3D16), и среднюю экспозицию, что соответствует 88 % равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на второй день лечения.

В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Интраперсональная и интерперсональная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам по 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15 % выше, чем после однократного приема. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии хорошо предвидимый по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3-4-й день со средней экспозицией примерно на 65 % выше, чем после однократной дозы, и при максимальном, и при минимальном уровне анти-Ха активности, равной 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница в стадии насыщения является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-IIа активность после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активности. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 часа после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-IIа МЕ/мл при повторных введениях дозы в 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетических взаимодействий между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови.

Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфация, деполимеризация).

Выведение. После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.

Эноксапарину свойственно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после одной подкожной дозы и около 7 часов после повторного введения.

У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-IIа активности наступает быстрее, чем анти-Ха активности.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемый механизм) и с желчью.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти-Ха активность, составляет около 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40 % дозы.

Группы высокого риска.

Больные пожилого возраста. Выведение замедленно вследствие физиологически сниженной функции почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция таких больных остается в приемлемых пределах, тоесть когда она лишь немного снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином (НМГ) больным возрастом от 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек по формуле Кокрофта (см. раздел «Особенности применения»).

Больные с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 мл/мин). В отдельных случаях может быть полезным вести наблюдение за активностью циркулирующего антифактора Ха для предотвращения передозировки, если эноксапарин применяется с лечебной целью (см. раздел «Особенности применения»).

Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предупреждения свертывания крови в системе.

Фармакокинетические показатели остаются неизменными, за исключением случаев передозировки, в которых препарат попадает в общий кровоток и может вызывать высокую анти-Ха активность, связанную с конечной почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показания

- Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах с умеренным или высоким риском;

- предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения во время процедуры гемодиализа (обычно при ее продолжительности 4 часа или меньше);

- лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся или не сопровождающееся легочной тромбоэмболией и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением легочной тромбоэмболии, которая требует лечения тромболитическим средством или хирургического вмешательства;

- лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, для которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики.

Противопоказания

Независимо от дозы (лечебной или профилактической) эноксапарин нельзя применять в таких случаях:

- повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам (НМГ);

- наличие в анамнезе тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином (см. раздел «Особенности применения»);

- кровотечение или склонность к кровотечению, связанная с нарушением гемостаза (исключением может быть диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, если она не связана с лечением гепарином (см. раздел «Особенности применения»));

- органические поражения органов со склонностью к кровотечению;

- активное кровотечение клинически значимой степени;

- детям возрастом до 3 лет из-за содержания бензилового спирта. Таким больным следует назначать нефракционированный гепарин. У недоношенных младенцев при введении лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, наблюдалось такое нарушение дыхания, как синдром затрудненного дыхания (метаболический ацидоз, неврологические расстройства, паузы в дыхании и др.).

Эноксапарин нельзя применять в лечебных дозах в таких случаях:

- внутримозговое кровоизлияние;

- активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта), кроме отдельных случаев у больных, находящихся на диализе - из-за отсутствия соответствующих данных. Больным с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционированный гепарин.

Для расчета по формуле Кокрофта нужно знать массу тела больного по последним определениям (см. раздел «Особенности применения»).

Спинальную или эпидуральную анестезию нельзя ни в коем случае применять больным, находящимся на лечении НМГ.

Больным, получающим гепарин для лечения, а не для профилактики, местную регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах не применяют.

Не рекомендуется применять этот препарат в лечебных дозах в таких случаях:

- острый обширный ишемический инсульт головного мозга с потерей сознания или без нее. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 часа эноксапарин применять нельзя. Эффективность лечебных доз НМГ до сих пор не определена, независимо от причины, степени и тяжести клинических проявлений ишемического инсульта;

- острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых эмбологенных сердечных осложнений);

- почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30-60 мл/мин).

Кроме того, лечебные дозы эноксапарина вообще не рекомендуется назначать больным, независимо от их возраста, в комбинации с такими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

- ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

- нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (системное применение);

- декстран 40 (парентеральное применение).

Эноксапарин в профилактических дозах не рекомендуется в таких случаях:

- больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта см. раздел «Особенности применения»);

- в первые 24 часа после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, эноксапарин в профилактических дозах не рекомендуется назначать больным возрастом от 65 лет в комбинации с такими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

- ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

- НПВС (системное применение);

- декстран 40 (парентеральное применение).

Особые меры безопасности

Хотя концентрации различных низкомолекулярных гепаринов определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха активности, их эффективность определяется не только по их анти-Ха активности. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой, поскольку каждый режим был обоснован специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции по применению.

Предупреждение.

Риск возникновения кровотечения. Необходимо соблюдать рекомендованные режимы применения (дозы и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, в частности у больных групп повышенного риска (больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и др.).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у больных пожилого возраста, в частности из-за снижения функции почек, возникающее с возрастом; у больных с почечной недостаточностью; у больных с массой тела ниже 40 кг; при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность - 10 дней, при невыполнении терапевтических рекомендаций (в частности, касающиеся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инъекции эноксапарина, как и любого другого антикоагулянта, необходимо применять с осторожностью при состояниях, для которых свойственна повышенная вероятность возникновения кровотечений, таких как нарушения гемостаза, наличие пептической язвы в анамнезе, недавно перенесенный ишемический инсульт, неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия, недавно перенесенное нейрохирургическое или офтальмологическое хирургическое вмешательство.

В любом случае больные пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится более 10 дней, должны находиться под специальным наблюдением.

В отдельных случаях количественное определение анти-Ха активности может быть полезным для выявления накопления препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Всегда следует предполагать возможность развития ГИТ и срочно определять уровень тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии таких тромболитических осложнений у больного, который получает НМГ (в лечебных или профилактических дозах):

- обострение тромбоза, лечение которого проводится;

- флебит;

- эмболия легких;

- острая ишемия нижних конечностей;

- инфаркт миокарда или инсульт головного мозга.

Механические протезы клапанов сердца. Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучалось. Однако несколько отдельных случаев тромбоза было зарегистрировано у больных с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Беременность: в клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали 100 анти-Ха МЕ эноксапарина/кг 2 раза в сутки для уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, у двух из восьми женщин развился тромбоз, вызвавший обструкцию клапана, которая привела к гибели матери и плода. Кроме того, отдельные случаи тромбоза у беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы во время послерегистрационного надзора за препаратом.

Следовательно, у таких больных риск тромбоэмболических осложнений повышен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определенные лекарственные средства или терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные гепарины), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.

Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

Больные в возрасте до 65 лет, получающие лечебные дозы НМГ и больные пожилого возраста (от 65 лет)

Нежелательные комбинации. С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (по экстраполяции и другие салицилаты): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение салицилатами функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта). Применять жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатам (например парацетамол).

С нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (системное применение): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение НПВС функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательное клиническое наблюдение.

С декстраном 40 (парентеральное применение): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, требующие предупредительных мероприятий.

С пероральными антикоагулянтами: усиление антикоагуляционного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.

Комбинации, требующие осторожного применения.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов (отличных от ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах; НПВС): абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидрогель, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан - повышенный риск возникновения кровотечения.

Больные в возрасте до 65 лет, получающие профилактические дозы НМГ

Комбинации, требующие осторожного применения.

Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на различные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Таким образом, независимо от возраста больного следует проводить постоянный мониторинг клинической картины и, при необходимости, выполнять лабораторные анализы, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов (абсиксимаб, НПВС, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидрогель, системные глюкокортикостероиды, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами.

Особенности применения

Предосторожности при применении.

Кровотечение. Как и в случаях со всеми антикоагулянтами, возможно возникновение кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии кровотечения следует определить его причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек. Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, следует оценить почечную функцию, в частности у больных возрастом от 75 лет, путем определения клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта, используя данные последнего измерения массы тела:

- для больных мужского пола: КК =3D (140 - возраст) × масса тела/ (0,814 × креатинин в сыворотке крови), где возраст выражен в годах, масса тела - в кг, а креатинин в сыворотке - в мкмоль/л;

- для женщин результат, полученный по формуле, умножают на 0,85.

- если сывороточный креатинин выражен в мг/мл, показатель умножают на коэффициент 8,8.

Применение лечебных доз НМГ для больных с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) противопоказано.

Подавление секреции альдостерона. Гепарин может угнетать секрецию альдостерона надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, принимающих препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с длительностью терапии. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерить до начала лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение продолжается более 7 дней.

Лабораторные показатели.

Контроль уровня тромбоцитов.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Существует риск развития тяжелой, иногда тромбогенной, гепаринзависимой тромбоцитопении (которая была зарегистрирована в связи с применением нефракционированного гепарина и реже - в связи с НМГ) иммунологического происхождения, которая называется ГИТ типа II (см. также раздел «Побочные реакции»).

В связи с этим риском определение уровня тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.

Уровень тромбоцитов необходимо определять до начала введения препарата или не позднее чем на потяжении 24 часов от начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении лечения со стандартной продолжительностью.

Если в отдельных случаях (например, хирургическое вмешательство на тазобедренном суставе, II и III триместры беременности с высоким риском (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»)) требуется длительное лечение, то в течение первого месяца лечения (период наибольшего риска) уровень тромбоцитов определяется 2 раза в неделю, затем 1 раз в неделю до прекращения лечения.

Следует предположить наличие ГИТ, если уровень тромбоцитов ниже 100000/мм3 и/или если между двумя последовательными определениями наблюдается снижение уровня тромбоцитов на 30-50 %. В общем ГИТ развивается через 5-21 день после начала лечения гепарином (большинство случаев возникает через 10 дней).

Однако у больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Таким образом, следует систематически выявлять больных с таким анамнезом, проводя детальные собеседования с больными перед началом лечения. Кроме того, риск рецидива при возобновлении лечения гепарином может сохраняться в течение нескольких лет или даже в течение неограниченного времени (см. раздел «Противопоказания»).

Во всех случаях ГИТ является критическим состоянием и требует заключения специалиста.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов (30-50 % по отношению к исходному уровню) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижения тромбоцитов необходимо:

1) срочно проверить уровень тромбоцитов;

2) прекратить лечение гепарином, если полученный результат подтверждает падение уровня тромбоцитов и при этом не существует другой очевидной причины этого явления.

Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные меры принимают не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке только в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовы лишь через несколько часов. Все же эти анализы необходимы для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высокий;

3) провести профилактику или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ.

Если существует необходимость в продолжении антикоагулянтной терапии, гепарин следует заменить антитромботическим средством другой группы, например данапароидом натрия или гирудином, которые назначаются в лечебных или профилактических дозах для каждого случая отдельно.

Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации уровня тромбоцитов в связи с риском обострения тромбоза под влиянием пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами. Следует усилить клиническое наблюдение и повысить частоту выполнения лабораторных анализов (протромбиновое время, выраженное как МНО) для контроля за действием пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием периода, предшествующего развитию максимального эффекта перорального коагулянта, лечение гепарином должно проводиться постоянной дозой в течение времени, достаточного для поддержания МНО в желаемом для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательными анализами.

Контроль анти-Ха активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной исходя из массы тела без специального лабораторного контроля, необходимость в лабораторных анализах для определения эффективности лечения НМГ не установлена. Однако при определенных клинических состояниях, которые часто сопровождаются риском передозировки, отслеживание анти-Ха активности может быть полезным для обеспечения контроля над риском возникновения кровотечения.

В связи с дозами, которые назначаются, такие случаи в основном касаются лечебных показаний по применению НМГ больным:

- с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл/мин по формуле Кокрофта). Поскольку в отличие от стандартного нефракционированного гепарина НМГ выводится преимущественно почками, любая почечная недостаточность может вызвать относительную передозировку. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах (см. раздел «Противопоказания»);

- с очень высокой или низкой массой тела (худоба или даже кахексия, ожирение);

- с кровотечением неустановленной этиологии.

Напротив, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае профилактических доз, если лечение НМГ проводится согласно терапевтическим рекомендациям (в частности по продолжительности лечения), а также во время гемодиализа.

Для выявления возможного накопления гепарина после повторного введения рекомендуется, при необходимости, брать кровь на анализ на пике активности (согласно имеющимся данным, то есть через 4 часа после третьей инъекции при подкожном введении препарата 2 раза в сутки).

Необходимость проведения повторных анализов анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови, например через каждые 2-3 дня, решается в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предварительного анализа. Также может быть необходимо откорректировать дозы НМГ.

Определенная анти-Ха активность меняется в зависимости от вида НМГ и режима дозирования.

К сведению: исходя из имеющихся данных, средний показатель (± стандартное отклонение), наблюдавшийся через 4 часа после 7-й инъекции эноксапарина, что вводился в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/инъекцию 2 раза в сутки, составляет 1,20±0,17 анти-Ха МЕ/мл.

Этот средний показатель наблюдался во время клинических исследований по количественному определению анти-Ха активности хромогенным (амидолитическим) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Некоторые НМГ умеренно повышают аЧТВ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная/эпидуральная анестезия у больных при профилактическом лечении НМГ. Как и в случае с другими антикоагулянтами, при применении НМГ были зарегистрированы нечастые случаи спинальных гематом при спинальной/эпидуральной анестезии, вызвавших продолжительный или постоянный паралич.

Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, проводимой с катетером, чем в случае спинальной анестезии.

Риск таких нечастых изменений возрастает при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период.

В случае, когда врач принимает решение о назначении антикоагулянтов на фоне проведения эпидуральной/спинальной анестезии, необходима бдительность и частый контроль для выявления каких-либо признаков неврологических нарушений, таких как боль по срединной линии спины, нарушения чувствительных и двигательных функций (онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении у них каких-либо из вышеперечисленных симптомов. Если подозревается спинальная гематома, необходимо начать неотложные диагностические и лечебные мероприятия, в том числе вмешательство по декомпрессии спинного мозга.

Если требуется послеоперационное лечение НМГ (длительное нахождение на постельном режиме, травмы) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии тщательно взвешена, больным, которые получили инъекцию НМГ в послеоперационном периоде, можно проводить анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов.

Рекомендуется проводить строгий неврологический контроль из-за риска возникновения спинальной гематомы.

Практически у всех больных можно начинать профилактическое лечение НМГ через 6-8 часов после анестезии или после удаления катетера, обеспечив неврологический контроль.

Следует соблюдать особую осторожность при введении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (особенно нестероидные противовоспалительные средства, аспирин).

Состояния, связанные с особым риском (следует усилить наблюдение за ходом лечения):

- печеночная недостаточность;

- желудочно-кишечные язвы или другие органические поражения с вероятностью кровотечения в анамнезе;

- сосудистое заболевание сетчатки глаза;

- послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;

- люмбальная/спинномозговая пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение на более позднее время;

- одновременное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Процедура реваскуляризации при коронарной ангиопластике. Для минимизации риска возникновения кровотечения во время коронарной ангиопластики по поводу нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется строго соблюдать рекомендованные промежутки между инъекциями эноксапарина. После коронарной ангиопластики необходимо провести гемостаз на месте сосудистой пункции. Если используется окклюзионное устройство, интродюсер можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, интродюсер удаляется через 6 часов после последней подкожной/внутривенной инъекции эноксапарина. При продолжении лечения эноксапарином следующую инъекцию следует вводить не ранее чем через 6-8 часов после удаления интродюсера. Следует вести наблюдение за местом пункции для выявления признаков кровотечения или гематомы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Профилактическое лечение в І триместре.

В настоящее время существует недостаточно клинических данных, на основании которых можно было бы оценить возможные тератогенные или фетотоксические эффекты эноксапарина при его профилактическом применении во время І триместра беременности.

Поэтому в качестве предупредительных мер эноксапарин желательно не назначать с профилактической целью беременным во время І триместра.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином, если это возможно, следует прекратить не позднее чем за 12 часов перед анестезией.

Профилактическое лечение в ІІ и ІІІ триместрах.

Из тех ограниченных данных, которые существуют на данный момент относительно клинического применения эноксапарина в ІІ и ІІІ триместрах беременности, неизвестно о каких-либо тератогенных или фетотоксических эффектах эноксапарина в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить его влияние при таких условиях, необходимо провести дополнительные исследования.

Поэтому возможность профилактического лечения эноксапарином в ІІ и ІІІ триместрах беременности следует рассматривать только в случае необходимости.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином при возможности следует прекратить не позже чем за 12 часов перед анестезией.

Кормление грудью. Поскольку гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных маловероятна, женщинам в период кормления грудью лечение гепарином не противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако следует быть осторожными на предмет возможных побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Для подкожного введения (за исключением больных, находящихся на гемодиализе, а также больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, нуждающихся в болюсном введении).

Эта форма выпуска предназначена для взрослых.

Средство не предназначено для внутримышечного введения.

1 мл раствора эквивалентен примерно 10 000 анти-Ха МЕ эноксапарина.

Техника подкожного введения. С помощью градуированного шприца и иглы, предназначенной для подкожных инъекций, отобрать из флакона точное количество, необходимое для инъекции. При использовании многодозовых флаконов рекомендуется использовать очень тонкие иглы (с максимальным диаметром 0,5 мм).

Эноксапарин следует вводить в виде инъекции в подкожную ткань, желательно в положении больного лежа на спине. Инъекции вводятся в переднелатеральную и заднелатеральную стенку живота, попеременно в правую и левую.

Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю ее длину в зажатую складку кожи, которую держат между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.

Техника внутривенного (болюсного) введения с применением многодозового флакона эноксапарина 30 000 анти-Ха МЕ/3 мл, для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение начинают с внутривенной болюсной инъекции, после которой сразу делают подкожную инъекцию. Многодозовый флакон следует использовать, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного инсулинового шприца, объемом 1 мл.

Эта доза вводится в трубку внутривенной капельницы, не допускается смешивание эноксапарина или одновременное введение с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и, следовательно, предупреждения их смешивания с эноксапарином до и после внутривенного болюсного введения эноксапарина капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического раствора или раствора глюкозы. Эноксапарин безопасно вводить с 0,9 % стандартным физиологическим раствором или 5 % раствором глюкозы.

В условиях стационара многодозовый флакон можно использовать, если необходимо:

- получить дозу 100 МЕ/кг, необходимую для первой подкожной инъекции, которая вводится одновременно с внутривенным болюсом, а также повторную дозу 100 МЕ/кг, необходимую для подкожного введения каждые 12 часов;

- получить дозу 30 МЕ/кг для внутривенного болюсного введения для больных, у которых будет проведена коронарная ангиопластика.

Общие рекомендации. Во время всего периода лечения необходимо регулярно контролировать уровень тромбоцитов в связи с риском гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика венозной тромбоэмболии в хирургии. Данные рекомендации обычно касаются хирургических процедур, проводимых под общей анестезией. В случае спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции эноксапарина относительно теоретически высокого риска спинальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Схема введения: 1 раз в сутки.

Дозирование. Дозу следует определять с учетом индивидуального риска для больного, типа хирургического вмешательства.

Операции, связанные с умеренным риском образования тромбов. В случае операций, связанных с умеренным риском образования тромбов, а также больным, которые не относятся к группе высокого риска развития тромбоэмболии, для эффективной профилактики достаточно введения 2000 анти-Ха МЕ (0,2 мл) один раз в сутки. По этой схеме первая доза вводится за 2 часа до начала операции.

Операции, связанные с высоким риском образования тромбов.

Операции на тазобедренном и коленном суставе. Доза составляет 4000 анти-Ха (0,4 мл) и вводится один раз в сутки. По этой схеме первая доза составляет 4000 анти-Ха (полная доза) и вводится за 12 часов до начала операции или первая доза составляет 2000 анти-Ха (половина дозы) и вводится за 2 часа до начала операции.

Другие случаи. При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, обусловленного типом хирургического вмешательства (в частности онкологическая хирургия) и/или состоянием больного (в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), возможно введение профилактической дозы, идентичной той, которая применяется в ортопедической хирургии при операциях, связанных с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставе.

Продолжительность лечения. Лечение НМГ следует проводить вместе с применением эластичного бандажа для ног до полного перевода больного на амбулаторное лечение:

- в общей хирургии продолжительность лечения НМГ должна составлять не менее 10 дней, если для этого больного не существует специфического риска развития тромбоэмболии вен (см. раздел «Особенности применения»);

- было доказано терапевтическую пользу профилактического лечения с применением дозы эноксапарина 4000 анти-Ха МЕ в сутки после операции на тазобедренном суставе в течение 4-5 недель;

- если после рекомендованного курса лечения у больного сохраняется риск венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии; однако клиническая польза продолжительного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами пока не изучалась.

Предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения при гемодиализе.

Внутрисосудистое введение (в артериальной ветви диализной системы). У больных, которым применяют повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в экстраренальной очистной системе достигается путем введения начальной дозы, равной 100 анти-Ха МЕ/кг, в артериальную ветвь диализной системы в начале сеанса.

Эта доза, которая вводится в виде однократной внутрисосудистой болюсной инъекции, может применяться только для сеансов гемодиализа продолжительностью 4 часа или меньше. Впоследствии она может корректироваться с учетом потребностей больных.

Максимальная рекомендуемая доза - 100 анти-Ха МЕ / кг.

Для больных, находящихся на гемодиализе и имеют высокий риск кровотечения (в частности при предоперационном и послеоперационном диализе), или с активным кровотечением, сеансы диализа можно проводить, применяя дозу 50 анти-Ха МЕ/кг (два введения в сосуд) или 75 анти-Ха МЕ/кг (одно введение в сосуд).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся или не сопровождающееся легочной тромбоэмболией и не имеющее тяжелых клинических симптомов.

При любом подозрении на тромбоз глубоких вен следует быстро подтвердить диагноз, проведя соответствующее обследование.

Схема введения: две инъекции в сутки с интервалом в 12 часов.

Дозирование. Доза для одной инъекции составляет 100 анти-Ха МЕ/кг. Дозировка НМГ для больных с массой тела более 100 кг или менее 40 кг не изучалась. У больных с массой тела более 100 кг эффективность терапии НМГ может быть несколько ниже, а у больных с массой тела менее 40 кг может быть повышенным риск кровотечения. Такие больные должны находиться под отдельным клиническим наблюдением.

Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ). Лечение низкомолекулярным гепарином следует как можно скорее заменить терапией пероральными антикоагулянтными средствами, если она не противопоказана. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, учитывая время, необходимое для получения соответствующего эффекта перорального антикоагулянта, исключая те случаи, когда этого эффекта трудно достичь (см. раздел «Особенности применения»). Итак, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q. Эноксапарин назначается в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг подкожно 2 раза в сутки через каждые 12 часов в комбинации с аспирином (рекомендуемая доза: 75-325 мг внутрь после минимальной нагрузочной дозы 160 мг). Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2-8 дней до достижения больным стабильного клинического состояния.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, у которых в дальнейшем возможно применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эта процедура противопоказана. После начальной внутривенной болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ вводят подкожно 100 анти-Ха МЕ/кг не позднее, чем через 15 мин, затем - каждые 12 часов (для первых двух подкожных введений максимум 10000 анти-Ха МЕ). Первую дозу эноксапарина следует вводить за 15 мин до или через 30 мин после начала тромболитической терапии (фибринспецифичной или нет).

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки больного из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.

Сопутствующая терапия: прием аспирина следует начинать как можно быстрее после появления симптомов и продолжать с дозировкой 75-325 мг в сутки в течение не менее 30 дней, если не показано другое.

Больные, которым применяли коронарную ангиопластику:

- если со времени последнего подкожного введения эноксапарина до накачивания баллона прошло менее 8 часов, дополнительное введение эноксапарина не требуется;

- если со времени последнего подкожного введения эноксапарина до накачивания баллона прошло более 8 часов, необходимо ввести внутривенную болюсную инъекцию 30 анти-Ха МЕ/кг эноксапарина. Для обеспечения точности измерения доз рекомендуется развести препарат до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенного в 10 мл) (см. таблицу ниже).

Объемы для введения, когда разведение осуществляется для больных с коронарной ангиопластикой:

Начальная внутривеннаяболюсная инъекция не вводится больным в возрасте от 75 лет, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им следует вводить подкожно 75 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов (максимум 7500 анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).

Дети.

Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.

Передозировка

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз низкомолекулярного гепарина может привести к геморрагическим осложнениям.

В случае кровотечения для лечения некоторых больных можно применять протамина сульфат, учитывая такие факторы:

- эффективность протамина намного ниже, чем эффективность, зарегистрированая при передозировках нефракционированного гепарина;

- из-за побочных реакций (в частности анафилактический шок) следует тщательно взвесить соотношение риск/польза для протамина сульфата.

Нейтрализацию гепарина осуществляют с помощью медленного внутривенного введения протамина (сульфат или гидрохлорид).

Необходимая доза протамина зависит:

- от введенной дозы гепарина (100 противогепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если с момента введения эноксапарина натрия прошло не более 8 часов;

- от времени, прошедшего с момента введения гепарина:

- возможно введение инфузии 50 противогепариновых единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия, если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8 часов, или в случае необходимости второй дозы протамина;

- если с момента инъекции эноксапарина натрия прошло более 12 часов, нет необходимости вводить протамин.

Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, получающих повторные дозы.

Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-Ха активность. Более того, нейтрализация может иметь временный характер из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина, и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2-4) для введения в течение 24 часов.

После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах (таких случаев зарегистрировано не было) из-за незначительного желудочного и кишечного всасывания лекарственного средства.

Побочные реакции

Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. Нечастыми побочными реакциями были внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировались случаи геморрагических осложнений (кровотечения), таких как гематома, экхимоз в местах, отличных от места инъекции, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Геморрагические проявления главным образом связаны:

- с сопутствующими факторами риска: органическими поражениями с риском кровотечения и определенными комбинациями лекарственных средств (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела;

- с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности касающихся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы нечастые случаи спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.

Эти побочные реакции вызывали неврологические изменения различной степени тяжести, в том числе длительный и постоянный паралич (см. раздел «Особенности применения»).

После подкожного введения возможно образование гематомы в месте введения инъекции. Были зарегистрированы случаи боли в месте инъекции, других реакций, включая раздражение, отек в месте инъекции, гиперчувствительность, воспаление и образование узелков. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендованной техники введения инъекций и при использовании несоответствующего инъекционного материала. В результате воспалительной реакции могут возникнуть твердые узловые образования, которые исчезают в течение нескольких дней, их появление не требует прекращения лечения.

Зарегистрирована тромбоцитопения. Существует два ее типа:

- тип I, т. е. наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени (количество тромбоцитов более 100 000/мм3), появляются на ранних этапах (до 5 дней) и не требуют прекращения лечения;

- тип II, то есть нечастые случаи тяжелой иммуноаллергической тромбоцитопении - гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) с тромбозом, в некоторых случаях тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей. Ее распространенность мало исследована (см. раздел «Особенности применения»).

Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов.

Зарегистрированы нечастые случаи некроза кожи при применении гепаринов. Им может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Возникали нечастые проявления системных аллергических реакций (анафилактические/ анафилактоидные реакции) или реакций со стороны кожи (крапивница, зуд, эритема, буллезные высыпания), которые в определенных случаях могли приводить к прекращению лечения.

Как и при применении нефракционированных гепаринов, не исключена возможность развития остеопороза при продлении срока лечения.

Нефракционированные гепарины могут вызывать гипоальдостеронизм, который приводит к увеличению плазменного уровня калия. Редко может возникнуть клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Временное повышение уровня трансаминаз.

Зарегистрировано несколько случаев гиперкалиемии.

Зарегистрированы единичные случаи васкулита из-за повышения чувствительности кожи.

Очень редко, отдельно или вместе с кожными реакциями, возникала гиперэозинофилия, которая проходила при прекращении лечения.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после открытия флакона - не более 28 дней.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость

Не допускается смешивание эноксапарина или одновременном применении с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 3 мл в многодозовом флаконе, по 1 многодозовому флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100.

О всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО «Фармекс Груп», Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100, тел. +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/