Ензикс® Дуо

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕНЗИКС® ДУО

(ENZIX® DUO)

Состав

действующие вещества: еналаприлу малеат; индапамид;

1 таблетка большего размера содержит еналаприлу малеату 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магнию карбонат тяжелый, желатин, кросповидон, магнию стеарат;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, меньшего размера содержит индапамиду 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон К 30, кросповидон, магнию стеарат, натрию лaурилсульфaт, тальк; оболочка: гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

еналаприлу малеат: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с черточкой с одной стороны;

индапамид: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ). Еналаприл и диуретики.

Код АТХ С09В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ензикс® Дуо содержит два отдельных лекарственных средства в одной упаковке: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента(AПФ) еналаприл и диуретическое средство индапамид.

Еналаприл.

Еналаприл-малеат являет собой еналаприлову соль малеиновой кислоты, производное соединение двух аминокислот - L- аланину и L- пролина. Ангіотензин-І-перетворювальний фермент(АПФ) являет собой пептидил-пептидазу, которая выступает в качестве катализатора превращения Ангіотензину-І в вещество, которое повышает артериальное давление, - ангиотензин-ИИ. После всасывания еналаприл испытывает гидролиз с образованием еналаприлату, который служит ингибитором АПФ. Замедление АПФ приводит в итоге к уменьшению концентрации ангиотензину-ИИ в плазме, которая ведет, в свою очередь, к снижению активности ренину в плазме(за счет устранения негативной обратной связи с выделением ренину) и к уменьшению секреции альдостерону.

АПФ есть идентичным кинази-ИИ. Таким образом, еналаприл также может блокировать снижение концентрации брадикинина, сильного пептидного вазодепресора. Невзирая на это, роль, которую это обстоятельство может играть в терапевтическом действии еналаприлу, остается открытой для изучения.

Поскольку механизмом, за каким еналаприл снижает артериальное давление крови, считается первичная супрессия системы ренин-ангиотензин-альдостерон, то еналаприл оказывается антигипертензивным препаратом даже в случае лечения больных артериальной гипертензией при низком уровне ренину.

Назначение еналаприлу пациентам с артериальной гипертензией приводит в итоге к снижению обоих показателей - артериальному давлению и в лежачему, и в стоячем положении, причем без значительного повышения частоты сердечных сокращений.

Симптоматическая поступательная или ортостатическая гипотензия случается нечасто. У некоторых пациентов развитие оптимального снижения артериального давления может требовать нескольких недель терапии. Резкое и внезапное прекращение применения еналаприлу не было связано с быстрым повышением давления крови.

Эффективное ингибиторний влияние на активность АПФ в обычном случае наступает через

2-4 часы после перорального назначения индивидуальной дозы еналаприлу. Проявление антигипертензивной активности обычно можно заметить через 1 час, а максимальное снижение артериального давления крови достигается через 4-6 часы после приема препарата. Длительность этого эффекта зависит от дозы. Невзирая на это, если выходить из условий рекомендованного дозирования препарата, то его антигипертензивное и гемодинамическое действие длится, как было выявлено, в среднем по меньшей мере 24 часы.

В экспериментальных исследованиях гемодинамических эффектов с участием пациентов со значительным повышением артериального давления снижения давления крови сопровождалось снижением сопротивления в периферийных артериях, увеличением сердечного кровотока при незначительных изменениях или даже при отсутствии любых изменений частоты сердечных сокращений. После приема еналаприлу наблюдалось усиление тока крови через почки; скорость гломерулярной фильтрации оставалась при этом неизменной. Здесь не оказывались никакие признаки удерживания натрия или воды. Невзирая на это, у пациентов, которые к началу лечения характеризовались низкими скоростями гломерулярной фильтрации, эти показатели скорости обычно росли.

В процессе краткосрочных клинических исследований пациентов с диабетом и без него, а также с заболеваниями почек после приема еналаприлу можно было наблюдать уменьшение количеству протеинов в мочи и выделения иммуноглобулину IgG с мочой.

Если еналаприл принимать одновременно с мочегонными препаратами типа тиазидив, то его влияние на снижение давления крови оказывается по меньшей мере адитивним. Еналаприл может снижать или даже отворачивать развитие гипокалиемии, предопределенной применением тиазидив.

Есть лишь ограниченный опыт применения этого препарата в случаях педиатрических пациентов с артериальной гипертензией, то есть в возрасте свыше 6 лет.

Індапамід.

Індапамід являет собой нетиазидний сульфамид с индольним кольцом, который принадлежит к семейству диуретических препаратов. При суточной дозе 2,5 мг индапамид проявляет длительную антигипертензивную активность у человека. Экспериментальные исследования в зависимости от дозы продемонстрировали, что при дозе 2,5 мг на сутки антигипертензивный эффект оказывается максимальным, а мочегонное действие остается в доклинических пределах.

При этой антигипертензивной дозе 2,5 мг на день индапамид ослабляет повышенную реакцию сосудов на норадреналин у пациентов с повышенным артериальным давлением и уменьшает общее периферийное сопротивление и артериолярное сопротивление.

Причастность екстраренального, то есть позаниркового механизма действия к антигипертензивному эффекту продемонстрирована поддержанием его антигипертензивной эффективности у гипертензивных пациентов с функциональным отсутствием почек.

Сосудистый механизм действия индапамиду включает у себя следующее:

- снижение сократительной способности гладких мышц сосудов вследствие модификации ионного обмена через мембраны, в основном кальцию;

- расширение сосудов вследствие стимуляции синтеза простагландина PGE2 и вазодилататора и антиагреганта тромбоцитов простациклина PGI2;

- усиление действия вазодилататора брадикинина.

Было также продемонстрировано, что в результате краткосрочного, середнетерминовой и долгосрочного действия в случае гипертензивных пациентов индапамид :

- уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца;

- очевидно, не изменяет метаболизм липидов : триглицеридов, LDL- холестерина и

HDL- холестерина;

- очевидно не приводит к изменению метаболизма глюкозы, даже у пациентов-диабетиков с гипертензией. Нормализация артериального давления и заметное снижение микроальбуминурии(микро-количества белка в моче) наблюдались после продленного применения индапамиду у лиц с артериальной гипертензией и диабетом.

Наконец, одновременное назначение индапамиду вместе с другими антигипертензивными лекарственными препаратами(блокаторы беты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы Ангіотензин-І-перетворювального фермента) ведет в итоге к улучшенному контролю гипертензии с повышенным процентным отношением респондентов сравнительно с тем, которое наблюдается в случае терапии лишь одним препаратом.

Фармакокинетика.

Еналаприл.

Абсорбция.

После перорального приема еналаприл быстро всасывается, пиковые величины концентрации еналаприлу в сыворотке крови появляются в течение 1 часа. Опираясь на результаты выявления препарата в моче, можно сказать, что степень всасывания еналаприлу после перорального приема таблетки еналаприлу представляет приблизительно 60 %. Пероральный прием препарата еналаприл не испытывает влияния от присутствия еды в желудочно-кишечном тракте. После всасывания пероральная доза еналаприлу быстро и экстенсивно гидролизует с образованием еналаприлату, сильного ингибитора Ангіотензин-І-перетворювального фермента. Пиковые концентрации еналаприлату в сыворотке крови достигаются приблизительно через 4 часы после приема пероральной дозы - таблетки еналаприлу. Эффективная длительность периода полувыведения препарата с учетом аккумуляции еналаприлату после приема многократных доз таблеток еналаприлу представляет 11 часы. У лиц с нормальной функцией почек равновесные концентрации еналаприлату в сыворотке крови были достигнуты через 4 дни лечения.

Распределение.

Во всем диапазоне концентраций, которые характеризуются как терапевтически важны, связывание еналаприлату протеинами плазмы человека не должно превышать показатель 60 %.

Биологическая трансформация.

За исключением конверсии с образованием еналаприлату, не наблюдалось никаких заметных признаков метаболизма еналаприлу.

Выведение из организма.

Выведение еналаприлату из организма происходит сначала ренальним путем. Главными составными частями в моче оказывались еналаприлат, который представлял приблизительно 40 % дозы, и непреобразован еналаприл(приблизительно 20 %).

Почечная недостаточность.

Выделение еналаприлу и еналаприлату является повышенным у пациентов с почечной недостаточностью. В случае пациентов со слабой или средней степенью почечной недостаточности(клиренс креатинина 40-60 мл/хв) равновесная концентрация еналаприлату(за площадью под кривой) была приблизительно в 2 разы выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после приема

5 мг препарата 1 раз в сутки. В случае серьезных нарушений функции почек(клиренс креатинина не превышает 30 мл/хв) площадь под кривой увеличивалась приблизительно в 8 разы. Эффективная длительность периода полувыведения еналаприлату после приема многократных доз таблеток продлевалась на этом уровне почечной недостаточности, а время достижения равновесных концентраций затягивалось. Еналаприлат может удаляться из организма с помощью общего гемодиализа системы кровообращения. Клиренс диализа представляет 62 мл/мин.

Дети и взрослые.

Фармакокінетичні исследования влияния многократной дозы препарата были проведены при участии 40 педиатрических пациентов мужского и женского пола с гипертензией в возрасте от

2 месяцев до ≤ 16 лет. Исследования касались определения соответствующих характеристик после ежедневного перорального приема еналаприлу малеату в дозах от 0,07 до 0,14 мг/кг массы тела. В этом случае не наблюдалось никаких значительных отличий между фармакокинетичними показателями у детей и соответствующими существующими на эту дату характеристиками для взрослых. Полученные данные свидетельствуют о том, что увеличение площади под кривой(AUC) (приведенной к нормальному показателю величины дозы на 1 кг массы тела на сутки) нарастает с возрастом; невзирая на это, роста площади AUC не наблюдалось в тех случаях, когда данные приводились к единице площади тела. В случае равновесных концентраций средний показатель эффективного периода полувыведения для аккумуляции еналаприлату представлял 14 часы.

Індапамід.

Абсорбция.

Індапамід быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часы после применения. Стадия стабильной концентрации наступает через 7 сутки регулярного приема.

Распределение.

Связывание с протеином плазмы - свыше 79 %.

Биологический период полувыведения представляет от 14 до 24 часов(в среднем 18 часы).

Выведение.

Препарат метаболизуеться в печенке и выводится в виде неактивных метаболитив, преимущественно почками(70 % дозы) и с калом(22 %).

Пациенты с повышенным риском.

Фармакокінетичні параметры не изменяются у пациентов с почечной недостаточностью. При наличии печеночной недостаточности применения тиазидних и тиазидоподибних диуретиков может повлечь печеночную энцефалопатию.

Клинические характеристики

Показание

Артериальная гипертензия.

Противопоказание

Еналаприл.

Повышенная чувствительность к еналаприлу, к любому вспомогательному веществу или к любому другому ингибитору АПФ.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с применением ингибиторов АПФ.

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Не следует применять Ензикс® Дуо с препаратами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).

Беременные женщины или женщины, которые планируют забеременеть(см. "Применение в период беременности или кормления груддю").

Індапамід.

Повышенная чувствительность к индапамиду, другого сульфонамида или к любым вспомогательным веществам; тяжелая почечная недостатнiсть; печеночная энцефалопатия или тяжелое нарушение функции печiнки; гипокалиемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еналаприл.

Гипотензивная терапия

Сопутствующий прием этих препаратов может усилить гипотензивный эффект еналаприлу. Сопутствующий прием с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно уменьшить артериальное давление.

Калійзберігаючі диуретики или добавки с калием

Ингибиторы АПФ усиливают вызванную диуретиками потерю калия. Применение калийзберигаючих диуретиков(например спиронолактону, еплеренону, триамтерену или амилориду), а также применение пищевых добавок или солевых заменителей, которые содержат калий, может привести к существенному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если вышеприведены средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Диуретики(тиазидни или петлевые диуретики)

Предыдущее лечение диуретиками в больших дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повышения риска артериальной гипотензии в начале терапии еналаприлом(см. раздел "Особенности применения"). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения объема потребления соли или если начать терапию с низкой дозы еналаприлу.

Притидіабетичні препараты

Эпидемиологические исследования показали, что совместимое применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов(инсулина, пероральных гипогликемических средств) может повлечь снижение уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Этот феномен наиболее достоверен в течение первых недель совместимого приема и у пациентов с почечной недостаточностью(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").

Литий сыворотки крови

При одновременном применении ингибиторов АПФ и литию сообщали об оборотных повышениях уровня лития в сыворотке крови и токсичности. Сопутствующий прием ингибиторов АПФ и тиазидних диуретиков может дополнительно увеличить уровни лития в сыворотке крови и повысить риск интоксикации литием. Не рекомендуется прием еналаприлу с литием, но если такая комбинация является необходимой для пациента, следует осуществлять тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики/снодійні

Сопутствующий прием определенных анестетикив, трицикличних антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления(см. раздел "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2(ЦОГ- 2 - ингибиторы), могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен нестероидными противовоспалительными средствами, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2.

Одновременный прием НПЗЗ, включая ЦОГ-2-інгібітори, и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ вызывает адитивний эффект на повышение калия сыворотки крови и может привести к нарушению функции почек. Обычно эти явления оборотны.

Изредка возможна острая почечная недостаточность, особенно у некоторых пациентов с нарушением функции почек(например, у пациентов пожилого возраста или пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови, включая тех, кто принимает диуретики). Поэтому такую комбинацию следует вводить с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в течение такого лечения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(RAAS)

Двойная блокада(например, при добавлении ингибитору АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина ІІ) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. Во время нескольких исследований сообщалось, что у пациентов с установленном атеросклеротическом поражении сосудов, сердечной недостаточности или диабете с конечным поражением органов двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы связана с высшей частотой артериальной гипотензии, обморочных состояний, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(в том числе острой почечной недостаточностью) сравнительно с такой при применении одного препарата, который влияет на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему. Не следует применять Ензикс® Дуо из алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек

( ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Противопоказания" или "Особенности применения").

Препараты золота

Изредка сообщалось о нитритоидни реакциях(симптомы, которые включают отек лица, тошноту, блюет и артериальную гипотензию) у пациентов, которые лечились инъекционными препаратами золота(натрию ауротиомалат) и совместимо ингибитором АПФ, в том числе еналаприлом.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Спирт этиловый

Спирт этиловый усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокатори

Еналаприл можно безопасно применять сопутствующий с ацетилсалициловой кислотой(в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами.

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина

Сообщалось, что у пациентов с подтвержденной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или с сахарным диабетом с поражением конечного органа сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина ассоциируется с высшей частотой появления артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(включая острую почечную недостаточность) сравнительно с такой при применении только препарата ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Двойная блокада(например, комбинированием ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями и сопровождаться тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Індапамід.

Нерекомендованные комбинации

Литий. Возможное повышение уровня лития в плазме крови и появление симптомов передозировки, как и при безсолевий диете(снижение экскреции лития с мочой). Если необходимо назначить диуретик, следует провести тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови и адаптировать дозу лития.

Комбинации, которые нуждаются осторожности

Препараты, которые могут повлечь возникновение пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт", :

- антиаритмичные препараты класса Іа(квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные препараты класса ІІІ(амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые антипсихотические препараты:

- фенотиазини(хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин);

- бензамиды(амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд);

- бутирофенони(дроперидол, галоперидол);

- другие лекарственные средства: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенный, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин внутривенный.

При применении индапамиду с вышеупомянутыми лекарственными средствами повышается риск возникновения желудочковых аритмий, в частности torsades de pointes - пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт"(гипокалиемия является фактором риска).

Перед назначением такой комбинации следует проверить уровень калия и в случае необходимости откорректировать его. Следует контролировать клиническое состояние пациентов, электролиты плазмы и ЭКГ. При наличии гипокалиемии рекомендовано назначать препараты, которые не вызывают torsades de pointes.

Нестероидные противовоспалительные препараты(для системного назначения), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы 2, большие дозы салицилатов(≥ 3 г/сутки) :

- могут уменьшать антигипертензивный эффект индапамиду;

- у обезвоженных пациентов повышается риск возникновения острой почечной недостаточности(через снижение гломерулярной фильтрации). Перед началом лечения необходимо возобновить водный баланс и проверить функцию почек.

Ингибиторы АПФ. Возможное внезапное возникновение артериальной гипотензии та/або острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным уровнем натрия(особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

Артериальная гипертензия. Если предыдущее применение диуретика вызывало снижение уровня натрия, необходимо за 3 сутки до начала лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) прекратить прием диуретика и потом в случае необходимости возобновить терапию диуретиком или начать прием ингибитора АПФ с низкой начальной дозы с дальнейшим постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности применения ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы и, возможно, после снижения дозы предварительно назначенного диуретика, который выводит калий.

В любом случае необходимо проводить контроль функции почек(креатинину плазмы) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Препараты, которые могут повлечь гипокалиемию, : глюко- и минералокортикоиды(для системного назначения), амфотерицин В(внутривенный), тетракозактид, слабительные препараты, которые стимулируют перистальтику, - повышают риск возникновения гипокалиемии(адитивний эффект). Следует контролировать и в случае необходимости проводить коррекцию калия в плазме крови, особенное внимание следует уделять одновременной терапии с сердечными гликозидами. Рекомендуется назначать слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику.

Сердечные гликозиды. Наличие гипокалиемии способствует кардиотоксичности сердечных гликозидов. Следует проводить мониторинг калия в плазме крови, Экг-контроль и в случае необходимости корректировать лечение.

Баклофен усиливает антигипертензивное действие препарата. В начале терапии необходимо возобновить водно-электролитный баланс пациента и контролировать функцию почек.

Комбинации, которые нуждаются внимания

Калійзберігаючі диуретики(амилорид, спиронолактон, триамтерен). Если существует целесообразность назначения такой комбинации, не исключается возможность возникновения гипокалиемии(особенно у больных сахарным диабетом или с почечной недостаточностью) или гиперкалиемии. Следует проводить мониторинг уровня калия в плазме крови, Экг-контроль и в случае необходимости корректировать терапию.

Метформин. Повышается риск возникновения молочнокислого ацидоза в случае развития функциональной почечной недостаточности в результате приема диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л(135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л(110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастні средства. В случае дегидратации, вызванной приемом диуретиков, увеличивается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодоконтрастних средств. Необходимо возобновить водный баланс к назначению йодоконтрастних средств.

Іміпраміноподібні антидепрессанты, нейролептики. Усиления антигипертензивного эффекта и риска развития ортостатической гипотензии за счет адитивного эффекта.

Соле кальция. Возможное возникновение гиперкальциемии в результате снижения элиминации кальция почками.

Циклоспорин, такролимус. Риск повышения креатинина в плазме крови без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже в случае отсутствия снижения уровня воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид(системного действия). Уменьшение антигипертензивного действия индапамиду в результате задержки воды и ионов натрия под воздействием кортикостероидов.

Особенности применения

Еналаприл.

Симптоматическая гипотензия

Симптоматическую гипотензию редко наблюдают у пациентов с неускладненой артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, которые получают Ензикс® Дуо, симптоматическая гипотензия развивается чаще при гиповолемии, которая возникает, например, в результате терапии диуретиками, ограничение употребления соли, у пациентов, которые находятся на гемодиализе, а также у больных с диареей или блюет(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции"). Симптоматическую гипотензию наблюдали и у пациентов с сердечной недостаточностью, которая сопровождалась или не сопровождалась почечной недостаточностью. Симптоматическая гипотензия развивалась чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, которым применяли высшие дозы петлевых диуретиков, из гипонатриемиею или нарушениями функции почек. Таким пациентам лечения Ензиксом® Дуо следует начинать под надзором врача. При изменении дозы Ензиксу® Дуо та/або диуретика надзор должен быть особенно тщательным. Аналогичным способом следует вести наблюдение за пациентами с ишемической болезнью сердца, а также с заболеваниями сосудов мозга, в которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

При развитии артериальной гипотензии больному следует предоставить горизонтального положения и, если необходимо, ввести внутривенно физраствор. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме Ензиксу® Дуо не является противопоказанием для дальнейшего приема, который можно продолжать обычно без осложнений после нормализации артериального давления путем возобновления объема жидкости.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным давлением Ензикс® Дуо может дополнительно снизить уровень артериального давления. Такая реакция на прием препарата является ожидаемой и обычно не является основанием для прекращения лечения. В случае, когда артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует уменьшить дозу та/або прекратить лечение диуретиком та/або Ензиксом® Дуо.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататори, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией исходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока; их приема следует избегать в случае кардиогенного шока и гемодинамически значительной обструкции.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина < 80 мл/хв) начальную дозу еналаприлу следует подбирать согласно клиренсу креатинина(см. раздел "Способ применения и дозы") и в дальнейшем - с ответом на лечение. Для таких пациентов стандартной медицинской практикой является регулярный контроль содержимого калия и уровня креатинина.

О нарушении функции почек сообщали в связи с приемом еналаприлу, что главным образом наблюдалось у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, включая стеноз артерии почек. При своевременном выявлении и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с терапией еналаприлом, обычно имеет оборотный характер.

У некоторых пациентов с гипертензией, в которых не было выявлено заболевание почек к началу лечения, еналаприл совместимо с диуретиками вызывал обычно незначительное и скоропреходящее повышение содержимого мочевины у крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может быть необходимым уменьшения дозы та/або отмена диуретика. Эта ситуация повышает вероятность имеющегося стеноза артерии почек(см. раздел "Особенности применения" : Реноваскулярна гипертензия).

Реноваскулярна гипертензия

Существует повышенный риск артериальной гипотензии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом артерий почек или стенозом артерии единственной функционирующей почки лечатся ингибиторами АПФ. Потеря функции почек возможна уже при минимальных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам лечения следует начинать малыми дозами под тщательным надзором врача с осторожным титрованием и мониторингом функции почек.

Трансплантация почки

Нет опыта относительно приема препарата Ензикс® Дуо пациентами, которые недавно перенесли операцию из трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендовано лечение препаратом Ензикс® Дуо.

Печеночная недостаточность

Редко ингибиторы АПФ ассоциировались с синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует к мгновенному некрозу печенки и(иногда) летального следствия. Механизм этого синдрома остается незъясованим. Пациенты, которые принимают ингибиторы АПФ и в которых развивается желтуха или заметное повышение ферментов печенки, должны прекратить прием ингибитора АПФ и находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ, сообщалось о появлении нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других усложняющих факторов нейтропения возникала редко. Еналаприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозом сосудов, которые проходят иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих усложняющих факторов, особенно если уже существует нарушение функции почек. В некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекции, которые иногда не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. При назначении еналаприлу таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, а пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При применении ингибиторов АПФ, в т.о. Ензиксу® Дуо, были описаны одиночные случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели та/або гортани, что возникал в разные периоды лечения. В этих случаях следует немедленно прекратить лечение Ензиксом® Дуо и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы удостовериться в полном исчезновении симптомов. Лишь после этого наблюдения можно прекратить. Даже тогда, когда происходит отек только языка без нарушения дыхания, пациенты могут нуждаться продленного наблюдения, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальном следствии через ангионевротический отек гортани или отек языка. В случае, когда отек локализуется в участке языка, голосовой щели или гортани, особенно у пациентов с хирургическими вмешательствами на дыхательных путях в анамнезе, может развиться обструкция дыхательных путей. Когда есть привлечение языка, глотки или гортани к процессу и это может повлечь обструкцию дыхательных путей, следует немедленно начать соответствующую терапию, которая может включать подкожное введение раствора адреналина 1, : 1000(0,3-0,5 мл) и/или мероприятия для обеспечения проходности дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, которые применяли ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек в сравнении с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связывают с применением ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его возникновения и при лечении ингибитором АПФ(см. также раздел "Противопоказания").

Анафілактоїдні реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

Изредка у пациентов, которые получали ингибиторы АПФ во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидни реакции, которые могли угрожать для жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если к началу гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафілактоїдні реакции в течение аферезу липопротеидов низкой плотности

Редко у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ в течение аферезу липопротеидов низкой плотности из декстрана сульфатом, возникали анафилактоидни реакции, которые представляли угрозу жизни. Таких реакций можно избежать путем временного прекращения приему ингибиторов АПФ перед каждым аферезом.

Пациенты, которые находятся на гемодиализе

У пациентов, которые находятся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности(например AN 69®) и применяют одновременно ингибитор АПФ, иногда развивались анафилактоидни реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется рассмотреть вопрос о применении диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинают терапию ингибитором АПФ, следует рекомендовать тщательным образом проверять уровни сахара в крови, особенно в течение первых нескольких месяцев сопутствующего приложения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный стойкий характер и прекращается потом отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Проведение хирургических операций/анестезия

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию, еналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному освобождению ренину. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она корректируется путем увеличения объема жидкости.

Гиперкалиемия

В течение лечения ингибиторами АПФ, включая еналаприл, у некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня калия в крови. Риск возникновения гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, с ухудшенной функцией почек, возрастом > 70 годы, с сахарным диабетом, транзиторными состояниями, в частности обезвоживанием, острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом и сопутствующим приемом калийзберигаючих диуретиков(например спиронолактону, еплеренону, триамтерену или амилориду); при использовании пищевых добавок или солевых заменителей, которые содержат калий; а также у пациентов, которые принимают другие препараты, которые могут повлечь повышение калия в крови(например гепарин). В частности, прием калийзберигаючих диуретиков, пищевых добавок или солевых заменителей, которые содержат калий, пациентами с нарушением функции почек может привести к значительному повышению уровня калия в крови. Гиперкалиемия может повлечь серьезные, иногда летальные аритмии. Если сопутствующий прием еналаприлу и любого из вышеупомянутых препаратов считается необходимым, их следует применять с осторожностью, регулярно контролируя содержимое калия в сыворотке крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Литий

Обычно комбинация лития и еналаприлу не рекомендованная(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина

Комбинирование ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II следует ограничить индивидуально определенными случаями, которые сопровождаются тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лактоза

Поскольку препарат содержит лактозу, он противопоказан к применению больным с наследственными нарушениями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Індапамід

Пациенты с нарушением функции печенки

У пациентов с нарушением функции печенки применения тиазидоподибних диуретиков может повлечь печеночную энцефалопатию, особенно при нарушениях электролитного баланса. В таком случае прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Светочувствительность

Сообщалось о случаях реакций светочувствительности у пациентов, которые принимали тиазидни и тиазидоподибни диуретики(см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении таких реакций лечения диуретиками рекомендовано прекратить. Если есть необходимость в повторном назначении диуретиков, следует защитить уязвимые участки от солнца или от источников искусственного ультрафиолета.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, потому его не следует назначать пациентам с урожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа.

Баланс воды и электролитов

Натрий

Необходимо контролировать уровень натрия в плазме крови перед началом лечения и в дальнейшем - регулярно во время лечения. Любой диуретик может повлечь возникновение гипонатриемии, что иногда имеет серьезные последствия. Снижение уровня натрия в плазме крови может быть сначала бессимптомным, потому необходим регулярный мониторинг. Мониторинг уровня натрия следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и у пациентов с циррозом печенки.

Калий

Снижение уровня калия в плазме крови с возникновением гипокалиемии является основным риском при применении тиазидних и тиазидоподибних диуретиков. Развитие гипокалиемии(< 3,4 ммоль/л) необходимо предупредить у определенных категорий пациентов высокого риска, таких как пациенты пожилого возраста, пациенты, которые недостаточно питаются, та/або пациенты, которые принимают много медикаментов, пациенты с циррозом печенки, которая сопровождается отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и пациенты с сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения аритмий.

Пациенты, которые имеют продленный интервал QТ врожденного или ятрогенного генеза, также принадлежат к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут содействовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт", который может привести к летальному следствию.

Во всех вышеупомянутых случаях необходим более частый контроль уровня калия в крови. Первый анализ нужно сделать в течение 1-й недели лечения. В случае выявления гипокалиемии следует провести ее коррекцию.

Кальций

Тіазидні и тиазидоподибни диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Выражена гиперкальциемия может быть следствием предыдущего недиагностированного гиперпаратиреоидизму. В таком случае лечение следует прекратить и проверить функцию паратиреоидных желез.

Глюкоза крови

У больных сахарным диабетом важно контролировать глюкозу в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к повышению количества нападений подагры.

Функция почек и диуретики

Тіазидні и тиазидоподибни диуретики наиболее эффективные, если функция почек не нарушена или если нарушения являются незначительными(креатинин плазмы крови < 25 мг/л, то есть 220 ммоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови должен отвечать возраста, массе тела и пола. Гиповолемия, связанная с потерей воды и натрия в результате применения диуретиков, в начале лечения вызывает снижение гломерулярной фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у лиц с нормальной функцией почек, но может ухудшить существующую почечную недостаточность.

У спортсменов индапамид может повлечь позитивную реакцию при проведении контроля допинга.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Енaлаприл

Беременность

Лекарственное средство нельзя применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Ингибиторы АПФ при применении во время ІІ и ІІІ триместров беременности могут вызывать фетотоксичнисть(снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) или неонатальную токсичность(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если прием ингибиторов АПФ происходил в течение ІІ триместру беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование почек и черепа.

За новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ, нужно тщательным образом наблюдать с целью выявление у них артериальной гипотензии(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Кормление груддю

Ограничены фармакокинетични данные свидетельствуют об очень низких концентрациях в грудном молоке(см. раздел "Фармакокинетика"). Хотя такие концентрации и считаются клинически незначащими, применение препарата Ензикс® Дуо не рекомендуется в период кормления груддю недоношенных и младенцев в первые несколько недель после рождения, поскольку существует гипотетический риск эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, а также через недостаточный опыт в этом вопросе. В случае старших младенцев применения препарата Ензикс® Дуо в период кормления груддю можно рассматривать, если лечение необходимо для матери, а за ребенком будут наблюдать относительно появления любых побочных эффектов.

Індапамід.

Беременность

Следует избегать назначений диуретиков беременным женщинам и никогда не применять их для лечения физиологичных отеков беременных. Диуретики могут привести к фетоплацентарной ишемии с риском задержки роста плода.

Кормление груддю

В период кормления груддю применения индапамиду не рекомендованное через наличие данных относительно его проникновения в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Если возникает потребность в управлении автомобилем или в работе с разными машинами, то следует принимать во внимание возникновения возможного головокружения или наступления повышенной утомляемости, которые могут случаться в результате действия еналаприлу.

Індапамід.

Не влияет на бдительность, но в случае возникновения нежелательных реакций(см. раздел "Побочные реакции"), в том числе симптомов, связанных со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или в случае применения в комбинации с другим антигипертензивным средством, способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами может быть нарушена.

Способ применения и дозы

Применять в случае, когда монопрепараты неэффективны.

Ензикс® Дуо : 1 таблетка енaлaприлу малеату(10 мг) и 1 таблетку индапамиду(2,5 мг) принимать внутренне, утром, одновременно. В зависимости от динамики показателей артериального давления доза еналаприлу малеату может быть увеличена к двукратному приему на сутки.

Еналаприлу малеат.

Доза препарата представляет от начальной 5 мг к максимальной 20 мг, в зависимости от степени артериальной гипертензии и состояния пациента. При артериальной гипертензии легкой степени рекомендованная начальная доза представляет 5-10 мг.

У пациентов с очень активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой(например с реноваскулярной гипертензией, нарушением солевого та/або жидкостного баланса, декомпенсацией сердечной функции или тяжелой артериальной гипертензией) возможно чрезмерное снижение артериального давления после приема начальной дозы еналаприлу. Таким пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже, а начало лечения должно проходить под надзором врача.

Предыдущее лечение высокими дозами диуретиков может привести к дефициту жидкости и риска возникновения артериальной гипотензии в начале терапии еналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже.

Обычная пидтримуюча доза - 20 мг 1 раз в сутки.

Максимальная суточная доза еналаприлу малеату ‒ 40 мг(4 таблетки по 10 мг), индапамиду -

2,5 мг(1 таблетка).

При хронической почечной недостаточности кумуляция еналаприлу наступает при снижении фильтрации менее 10 мл/мин. При клиренсе креатинина 30-80 мл/хв доза еналаприлу малеату должна представлять 5-10 мг/сутки(½ - 1 таблетка по 10 мг).

Деть.

Эффективность и безопасность применения препарата детям изучены недостаточно, потому препарат не следует назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

Еналаприл.

Существуют ограниченные данные относительно передозировки препарата. Основными признаками передозировки, согласно имеющимся данным, выражена артериальная гипотензия, которая начинается приблизительно через 6 часы после приема препарата и совпадает с блокадой системы ренін-ангіотензин, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность, гипервентиляцию легких, тахикардию, ускоренное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Уровни еналаприлату в плазме крови, которые превышают в 100 и 200 разы максимальные уровни, которые достигаются при приеме терапевтических доз, по сообщениям, регистрировались после приема соответственно 300 мг и 440 мг еналаприлу.

Для лечения передозировки рекомендуются внутривенные инфузии изотонического раствора. При появлении артериальной гипотензии пациента следует положить в горизонтальное положение. Можно рассмотреть необходимость инфузий ангиотензина ІІ та/або внутривенного введения катехоламинов. Если препарат был принят недавно, рекомендуются мероприятия по элиминации еналаприлу малеату(такие как искусственное блюет, промывание желудка, прием абсорбентов и натрия сульфата). Еналаприлат может быть удален из системного кровообращения путем гемодиализа(см. раздел "Особенности применения" : пациенты, которые находятся на гемодиализе). При брадикардии, что резистентная к терапевтическим средствам, показанная терапия с помощью кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать важные показатели жизнедеятельности, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Індапамід.

Прежде всего признаки острой интоксикации имеют форму водных и электролитных расстройств(гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически к ним принадлежат тошнота, блюет, артериальная гипотензия, головокружение(вертиго), сонливость, полиурия или олигурия к анурии(в результате гиповолемии); судороги, спутывание сознания.

Лечение. Необходимо вывести препарат из организма: промыть желудочно-кишечный тракт, назначить активированный уголь и возобновить водно-электролитный баланс в условиях стационара. Симптоматическая терапия.

Побочные реакции

При применении Ензиксу® Дуо в большинстве случаев побочные эффекты были незначительными, имели временный характер и не требовали отмены терапии.

Еналаприл.

Со стороны системы крови : анемия(включая апластичну и гемолитическую); нейтропения, снижение гемоглобина, снижения гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, притеснение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоимунни болезни.

Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические нарушения: гипогликемия(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы и психики : депрессия, головная боль; спутывание сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, вертиго; расстройства сна, аномальные сновидения.

Со стороны органов зрения : затуманивание зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: головокружение; гипотензия(включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль за грудниной, нарушение ритма, стенокардия, тахикардия; ортостатическая гипотензия, ускоренное сердцебиение, инфаркт миокарда или инсульт, возможно, в результате чрезмерного снижения давления у пациентов с высоким риском(см. раздел "Особенности применения"); феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: кашель; одышка; ринорея, боль в горле и охрипшая, бронхоспазм/астма; легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/еозинофильна пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота; диарея, абдоминальная боль, изменение вкуса; кишечная непроходимость, панкреатит, блюет, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость в рту, пептические язвы; стоматит/афтозные язвы, глоссит; ангионевротический отек кишечнику.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатит гепатоцеллюлярный или холестатический, гепатит, включая некроз, холестаз(включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей : высыпание, гиперчувствительность/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели та/або гортани(см. раздел "Особенности применения"); повышенное потовыделение, зуд, крапивница, аллопеция; множественная эритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфолиативний дерматит, токсичный эпидермальный некролиз, пемфигус, эритродермия.

Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, которое включало некоторые или все из таких проявлений, как: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, позитивный тест на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов(СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. Как побочные эффекты могут также возникать сыпи, фотосенсибилизация и другие реакции со стороны кожи.

Со стороны сечевидильной системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия; олигурия.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция; гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения условий введения : астения; повышенная утомляемость; мышечные судороги, приливы, звон в ушах, ощущение дискомфорта, лихорадка.

Изменения лабораторных показателей : гиперкалиемия, повышение креатинина в сыворотке крови; повышение мочевины в крови, гипонатриемия; повышение ферментов печенки, повышения билирубина в сыворотке крови.

Індапамід.

Обычно лечение препаратом переносится хорошо. Большинство клинических и лабораторных нежелательных реакций являются дозозависимыми и могут быть значительно уменьшены при применении минимальной эффективной дозы.

Иногда наблюдаются изменения водно-электролитного баланса :

- снижение уровня калия и возникновения гипокалиемии(особенно у пациентов из групп риска);

- гипонатриемия, что может привести к гиповолемии и дегидратации организма с возможным развитием ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может повлечь компенсаторный метаболический алкалоз;

- увеличение уровня мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови во время лечения диуретиками, рациональность назначения которых должно быть тщательным образом взвешено перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом;

- гиперкальциемия.

Клинические проявления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, запор, сухость в рту; панкреатит; нарушение функции печенки; повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов с печеночной недостаточностью - печеночная энцефалопатия.

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, астения, парестезия, головная боль, бессонница, повышенная утомляемость, тревожность, депрессия; обморок.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения; конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, артериальная гипотензия; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт"(torsades de pointes), который может привести к летальному следствию; удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Респираторные заболевания, торакальни и медиастинальные расстройства: кашель, фарингит, синусит, ринорея, ринит.

Со стороны почек и мочевыводящей системы : почечная недостаточность, рост частоты развития инфекций, никтурия, полиурия, повышение азота мочевины, креатинина.

Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо, снижения потенции.

Со стороны обмена веществ : глюкозурия, потливость, уменьшение массы тела.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, главным образом со стороны кожи, у пациентов, которые имеют склонность к аллергическим и астматическим реакциям, включая такие проявления: макулопапулезни высыпание, пурпура, обострение системного красного вовчака, ангионевротический отек та/або крапивница, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, фоточувствительность, геморрагический васкулит.

Гематологические нарушения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластична анемия.

Общие заболевания и ситуативные условия назначения препаратов : гриппоподобный синдром, боль в грудной клетке; спине, инфекции, обострение системного красного вовчака.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света и влажности. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Комбі-упаковка: 10 таблетки(большего размера) по 10 мг и 5 таблетки, покрытые пленочной оболочкой,(меньшего размера) по 2,5 мг в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. "Хемофарм" АД.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Белградський путь бы/н, 26300, г. Вршац, Сербия.