Енап® Л Комби

Инструкция по применению

Енап® Л Комбі

(Enap® L Combi)

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10 мг еналаприлу малеату и 10 мг лерканидипину гидрохлорида или 20 мг еналаприлу малеату и 10 мг лерканидипину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: повидон, кислота малеиновая, натрию крохмальгликолят(тип А), лактозы моногидрат, натрию стеарилфумарат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк. Для дозирования 20 мг/10 мг дополнительно оксид железа желт(Е 172), хинолиновий желтый(Е 104).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: дозирование 10 мг/10 мг: белые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки со скошенными краями и пленочным покрытием; дозирование 20 мг/10 мг: желтые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки со скошенными краями и пленочным покрытием.

Фармакотерапевтична группа

Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов : еналаприл и лерканидипин.

Код АТХ С09В В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Енап® Л Комбі - это комбинированный препарат, который содержит ингибитор АПФ(еналаприл) и блокатор кальциевых каналов(лерканидипин).

Еналаприлу малеат - это соль малеиновой кислоты и еналаприлу, которая за химической структурой есть производным двух аминокислот - L- аланину и L- пролина. Ангиотензинпревращающий фермент(АПФ) - пептидил-дипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина И в вазопрессорную субстанцию ангиотензин ІІ. После абсорбции еналаприл гидролизует к еналаприлату, что подавляет действие АПФ. Притеснение АПФ вызывает снижение уровня ангиотензина ІІ в плазме, которая приводит к увеличению активности ренину плазмы(через притеснение негативной обратной связи между активностью ангиотензина ІІ и высвобождением ренину) и уменьшения секреции альдостерону.

Поскольку АПФ идентичный к кининазе ІІ, потому еналаприл также может подавлять распад активного вазопрессорного пептида брадикинина. Роль данного механизма в терапевтическом эффекте еналаприлу не выяснена.

Механизм, через какой еналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с притеснением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, еналаприл может обнаруживать антигипертензивный эффект даже у пациентов с низькорениновой гипертензией.

Применение еналаприлу у пациентов с артериальной гипертензией вызывает снижение артериального давления в горизонтальном и вертикальном положениях без существенного увеличения частоты сердечных сокращений.

Симптоматическая постуральная гипотензия возникает редко. У некоторых пациентов достижения оптимального снижения артериального давления может требовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена еналаприлу не ассоциировалась с быстрым повышением артериального давления. Эффективное притеснение активности АПФ достигается через 2-4 часы после перорального применения разовой дозы еналаприлу.

Начало антигипертензивного действия обычно наблюдается через 1 час, а пиковое снижение артериального давления достигается через 4-6 часы после приема препарата. Длительность сохранения эффекта зависит от дозы. В рекомендованных дозах антигипертензивный и гемодинамический эффект хранился по крайней мере в течение 24 часов.

У пациентов с эссенциальной гипертензией снижения артериального давления обычно сопровождается уменьшением периферического сопротивления артерий с увеличением сердечных выбросов и незначительными изменениями сердечного ритма или без таких изменений. После применения еналаприлу обычно увеличивается почечный кровоток, скорость гломерулярной фильтрации не изменяется. Задержки натрия или воды не наблюдается, за исключением пациентов, что к началу лечения имели низкий показатель клубочковой фильтрации.

У пациентов, больных сахарным диабетом или без него, с поражением почек и протеинурией после применения еналаприлу наблюдалось уменьшение альбуминурии, экскреции с мочой IgG и уровня общего белка мочи.

Лерканідипін - антагонист кальция дигидропиридиновой группы, который блокирует трансмембранный поток кальция в сердечной мышце и гладких мышцах сосудов. Механизм его антигипертензивного действия предопределен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего уменьшается их периферическое сопротивление. Лерканідипін делает пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарата его инотропное действие не имеет существенного клинического значения.

Острая гипотензия с рефлекторной тахикардией очень редко наблюдается у больных артериальной гипертензией благодаря постепенному наступлению вазодилатационного эффекта лерканидипину.

Как и в других асимметричных 1,4-дигидропиридинив, антигипертензивный эффект лерканидипину оказывается благодаря его(S) -енантиомеру.

Фармакокинетика.

При одновременном применении еналаприлу и лерканидипину не наблюдалось никаких фармакокинетичних взаимодействий.

Фармакокинетика еналаприлу

Абсорбция.

После перорального приема еналаприл быстро всасывается, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 часа после приема. Степень всасывания еналаприлу при пероральном применении еналаприлу малеату представляет приблизительно 60 %. Прием еды не влияет на всасывание еналаприлу.

Распределение.

После приема внутренне еналаприл быстро всасывается, после чего гидролизует к еналаприлату, что имеет свойства высокоспецифического ингибитора ангиотензинпревращающего фермента длительного действия. Пиковая концентрация еналаприлату в сыворотке крови достигается через 2-4 часы после приема одной дозы еналаприлу малеату. Стабильная концентрация еналаприлату достигается на 4-й день с начала приема еналаприлу. Связывание препарата с белками плазмы не превышает 60 %.

Метаболизм.

Еналаприл не метаболизуеться, кроме превращения на еналаприлат.

Выведение.

Еналаприлат выводится преимущественно почками. Основным компонентом в моче является еналаприлат, что представляет 40 % принятой дозы, и 20 % - неизменен еналаприл.

Нарушение функции почек.

У больных с нарушением функции почек наблюдается повышенное выведение еналаприлу и еналаприлату. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени(клиренс креатинина - 40-60 мл/хв) после приема 5 мг препарата 1 раз в сутки стабильный показатель AUC для еналаприлату есть приблизительно в два раза выше, чем у пациентов с отсутствием патологии. При тяжелых случаях(клиренс креатинина ≤ 30 мл/хв) показатель AUC растет в 8 разы, период полувыведения и выведения препарата увеличиваются(см. "Способ применения и дозы"). Еналаприлат можно вывести из общего кровообращения путем гемодиализа. Клиренс диализа - 62 мл/мин.

Фармакокинетика лерканидипину

Абсорбция.

После приема внутренне лерканидипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 1,5-3 часы.

Два энантиомера лерканидипину показали идентичные профили уровней в плазме крови : время пиковой концентрации в плазме является идентичным; как пиковая концентрация в плазме, так и AUC в среднем в 1,2 разы более высокие для(S) -енантиомеру. Элиминация полураспада двух энантиомеров в основном одинакова. In vivo не наблюдается взаимозаменяемости двух энантиомеров.

В результате выраженного метаболизма первого прохождения абсолютная биодоступность перорального лерканидипину в условиях без голодания представляет приблизительно 10 %. Однако биодоступность при приеме здоровыми добровольцами в условиях голодания снижается до 1/3 от вышеуказанного значения.

Биодоступность перорального лерканидипину повышается в 4 разы при приеме его через 2 часы после употребления еды с высоким содержанием жира. Следовательно, препарат нужно назначать к приему еды.

Распределение.

Распределение из плазмы в ткани и органы есть скорым и экстенсивным. Степень родства белков плазмы из лерканидипином превышает 98 %. Поскольку у пациентов с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией уровень белка снижен, содержимое свободных фракций лерканидипину может быть более высокий.

Метаболизм.

Лерканідипін экстенсивно метаболизуеться при участии фермента СYР3А4; никакие продукты метаболизма не оказываются ни в моче, ни в фекалиях. Лерканідипін преимущественно превращается в неактивные метаболити и приблизительно 50 % принятой дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с микросомами человеческой печенки показали, что лерканидипин демонстрирует незначительное ингибування двух ферментов СYР3А4 и СYР2А6 при концентрациях, в 160 и 40 разы выше, чем пиковые уровни в плазме, которые достигаются после приема дозы 20 мг.

Кроме того, изучение взаимодействия у человека показало, что лерканидипин не модифицирует плазменные уровни мидазоламу(типичного субстрата СYР3А4) или метопрололу(типичного субстрата СYР2А6). При приеме терапевтических доз лерканидипину притеснения биотрансформации препаратов, что метаболизуються СYР3А4 или СYР2А6, не происходит.

Выведение.

Элиминация осуществляется, главным образом, путем биотрансформации. Среднее время окончательного выведения, за расчетами, представляет 8-10 часы, и в результате высокого родства с липидными мембранами терапевтическая активность длится в течение 24 часов. После повторного приема кумуляции не наблюдается.

Дополнительная информация о специальных популяциях

Известно, что фармакокинетика лерканидипину у пациентов пожилого возраста и у пациентов с почечной и печеночной дисфункцией легкой и средней степени является подобной такой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжелой почечной дисфункцией или в тех, которые находятся на диализе, наблюдается повышенная концентрация препарата(приблизительно на 70 %). У больных с умеренным и тяжелым поражением печенки системная биодоступность лерканидипину, вероятно, повышенная в результате нормального экстенсивного метаболизма препарата в печенке.

Деть

Применение препарата детям в возрасте до 16 лет с артериальной гипертензией показало, что фармакокинетика еналаприлу при пероральном приложении является подобной такой у взрослых. Пациентам с массой тела менее 50 кг еналаприл назначало в дозе 0,625, 2,5 или 20 мг на сутки, больным с массой тела 50 кг или больше - в дозе 0,625, 5 или 40 мг на сутки. Прием еналаприлу 1 раз в сутки снижал нижнее значение артериального давления соответственно дозированию. Зависимость гипотензивного эффекта еналаприлу от дозы прослеживалась во всех подгруппах(возраст, стадия развития за Таннером, пол, раса).

Лерканідипін является антагонистом кальция дигидропиридиновой группы, которая подавляет трансмембранное поступление кальция к сердечной мышце и гладким мышцам. Механизм гипотензивного действия базируется на непосредственном релаксационном действии на гладкие мышцы сосудов, которая снижает общее периферическое сопротивление. Благодаря высокому коэффициенту мембранного разделения лерканидипин делает пролонгированное гипотоническое действие и не вызывает негативных миотропных эффектов в результате его высокой сосудистой селективности.

Поскольку вазодилатация в результате действия лерканидипину начинается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией наблюдается у пациентов с гипертензией достаточно редко.

Как и в других асимметричных 1,4-дигидропиридинив, гипотоническая активность лерканидипину, главным образом, является следствием действия его(S) -енантиомеру.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активным компонентам(еналаприлу или лерканидипину), ингибиторам АПФ, блокаторам кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и любых других составляющих лекарственного средства.

- Обструкция оттока из левого желудочка, в том числе при стенозе аорты.

- Острая сердечная недостаточность.

- нестабильная стенокардия.

- Применение в течение одного месяца после инфаркта миокарда.

- Тяжелые формы нарушений функции печенки.

- Одновременное приложение с сильными ингибиторами CYP3A4, циклоспоринами и соком грейпфрута.

- Ангионевротический отек в анамнезе, вызванный применением ингибиторов АПФ.

- Наследственная или идиопатическая форма ангионевротического отека.

- Возраст до 18 лет.

- Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) та/або гемодиализ в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Другие препараты для снижения артериального давления, например диуретики, блокаторы беты, альфа-блокатори, потенцируют антигипертензивный эффект препарата Енап® Л Комбі. К тому же, могут возникать нижеозначенные виды взаимодействия при участии одной или другого составного вещества комбинированного препарата.

Еналаприлу малеат

Лекарственные препараты и активные вещества, которые могут повлечь развитие гиперкалиемии, : соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина ІІ, нестероидные противовоспалительные средства, гепарини(низкомолекулярные или нефракционировав), циклоспорин, такролимус и триметоприм. Возможность появления гиперкалиемии зависит от наличия у больного ассоциируемых факторов риска. Риск растет при одновременном применении препарата Енап® Л Комбі с вышеупомянутыми препаратами.

Нежелательные комбинации применения.

Калійзберігаючі диуретики и препараты калия.

Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Применение добавок, которые содержат калий, калийзберигаючих диуретиков(например спиронолактону, триамтерену, амилориду) или заменителей соли, которые содержат калий, может повышать риск развития гиперкалиемии. Если такие препараты предназначаются для лечения гипокалиемии в комбинации, следует осторожно определять дозирование и регулярно контролировать содержимое калия в сыворотке крови(см. "Особенности применения").

Литий.

Существуют сообщения об оборотном повышении концентраций лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном приеме лития с ингибиторами АПФ. Комбинирование с тиазидними диуретиками может повышать риск возникновения токсичности лития или усложнить уже существующую интоксикацию литием, связанную с принятием ингибиторов АПФ. Не рекомендуется одновременное применение еналаприлу и литию, однако если такая комбинация необходима, следует сурово контролировать уровень лития в сыворотке крови(см. "Особенности применения").

Естрамустин.

Одновременное приложение из естрамустином повышает риск развития ангионевротического отека(отеку Квінке) (см. "Особенности применения").

Особенные предостережения при комбинированном приложении.

Антидиабетические препараты.

При одновременном приеме ингибиторов АПФ и антидиабетических лекарственных средств(инсулин, пероральные гипогликемические средства) возможное усиление глюкозознижуючего эффекта последних с риском развития гипогликемии. Появление такого эффекта более вероятно в течение первых недель комбинированного лечения или у больных с почечной недостаточностью.

Диуретики(тиазидни или петлевые диуретики).

Прием высоких доз диуретиков перед назначением еналаприлу может повлечь уменьшение объему циркулирующей крови и повысить риск развития артериальной гипотензии(см. "Особенности применения"). Гипотензивный эффект можно снизить путем прекращения приема диуретика, увеличения объема циркулирующей крови, употребления солевого раствора или назначения терапии с уменьшенной дозой еналаприлу.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП).

Долговременное применение НПЗП может ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. НПЗП и ингибиторы АПФ имеют адитивний эффект на повышение уровня сывороточного калия и могут привести к нарушению функции почек. Этот эффект обычно имеет оборотный характер. Редко возможное развитие острой почечной недостаточности, в частности у больных с существующим нарушением функции почек - обезвоженных пациентов и больных пожилого возраста.

Баклофен.

Усиливает антигипертензивный эффект. Следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости индивидуально скорректировать дозу.

Циклоспорин.

Сочетание циклоспорина и ингибиторов АПФ повышает риск развития гиперкалиемии.

Алкоголь.

Одновременное употребление алкоголя усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Другие виды взаимодействия.

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики/наркотичні вещества.

Комбинированное применение некоторых анестетикив, трицикличних антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может приводить к дальнейшему снижению артериального давления. (см. "Особенности применения").

Кортикостероиды, тетракозактиди системного действия(за исключением гидрокортизона, который применяется при болезни Аддісона).

Уменьшение антигипертензивного эффекта(кортикостероиды вызывают задержку соли/жидкости в организме).

Другие препараты для снижения давления.

Одновременный прием таких лекарственных средств может усилить антигипертензивное действие еналаприлу. Комбинированный прием с нитроглицерином и другими нитратами или сосудорасширяющими средствами может дополнительно снижать артериальное давление.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессоры, системные кортикостероиды или прокаинамид.

Комбинированное приложение с ингибиторами АПФ повышает риск развития лейкопении.

Антациды.

Антациды уменьшают биодоступность ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики.

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Снижается реакция пресорних аминов(например адреналину), но недостаточно для того, чтобы исключить их приложение.

Ацетилсалициловая кислота и тромболитики.

Еналаприл можно назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(в соответствующих дозах для профилактики сердечно-сосудистой патологии) и тромболитиками.

Препараты золота.

Одиночные нитритоидни реакции(симптомы, которые включают отек лица, тошноту, блюет и артериальную гипотензию) наблюдались у пациентов, которые лечились инъекционными препаратами золота(натрию ауротиомалат) и совместимо ингибитором АПФ, в том числе еналаприлом.

Лерканідипін.

Противопоказанные комбинации препаратов.

Ингибиторы фермента CYP3A4.

Как известно, лерканидипин метаболизуеться под действием фермента CYP3A4, и потому ингибиторы и индукторы этого фермента, которые принимаются одновременно с лерканидипином, могут влиять на процесс его метаболизма и элиминации. Поэтому следует избегать одновременного применения лерканидипину и сильных ингибиторов CYP3A4(например кетоконазолу, итраконазолу, ритонавиру, эритромицину, тролеандомицину) (см. "Противопоказание"). Исследование взаимодействия с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом показало, что в результате взаимодействия концентрация лерканидипину в плазме значительно повышается (15-кратное увеличение значения AUC (кривой распределения концентрации препарата "площадь под кривой") и 8-кратное увеличение значения Сmax (максимальной концентрации) для (S) -енантомира лерканидипину.

Циклоспорин.

Лерканідипін и циклоспорин не следует применять одновременно(см. "Противопоказание"). Комбинированное назначение лерканидипину с циклоспорином приводит к увеличению концентрации обоих веществ в плазме крови. Во время исследования препарата у добровольцев молодого возраста изменения концентрации лерканидипину в плазме не возникали, если циклоспорин применялся за 3 часы до приема лерканидипину, но зафиксирован рост AUC на 27 %. Одновременное применение лерканидипину с циклоспорином приводит к увеличению концентрации лерканидипину в плазме в 3 разы и увеличения AUC циклоспорина на 21 %.

Грейпфрутовый сок.

Метаболизм лерканидипину, как и другого дигидропиридина, замедляется при одновременном приеме с соком грейпфрута, который приводит к повышению системной биодоступности и антигипертензивному действию лерканидипину. Поэтому лерканидипин не следует запивать грейпфрутовым соком(см. "Противопоказание").

Особенные предостережения при комбинированном приложении.

Алкоголь.

Больным, которые принимают лерканидипин, следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие вазодилатирующих антигипертензивных препаратов(см. "Особенности применения").

Субстраты фермента CYP3A4.

С осторожностью следует одновременно применять лерканидипин с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмичными препаратами ІІІ класса(например из амиодароном, хинидином).

Индукторы фермента CYP3A4.

Одновременное применение лерканидипину с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные препараты(например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, может приводить к уменьшению биодоступности лерканидипину и, соответственно, к уменьшению его антигипертензивного действия. В таких случаях следует регулярно контролировать изменения артериального давления.

Дигоксин.

Одновременное назначение 20 мг лерканидипину больным, которые постоянно принимают b- метилдигоксин, показало отсутствие фармакокинетичной взаимодействию. Назначение здоровым добровольцам дигоксина после приема 20 мг лерканидипину продемонстрировало среднее уменьшение Сmax на 33 %, при этом показатели AUC и почечного клиренса существенно не изменялись. Больных, которым одновременно назначенный дигоксин, следует тщательнее контролировать относительно признаков интоксикации дигоксином.

Другие виды взаимодействия.

Мідазолам.

Одновременное назначение перорально 20 мг мидазоламу добровольцам пожилого возраста показало повышение абсорбции лерканидипину(приблизительно на 40 %) и изменение времени его абсорбции(tmax от 1,75 до 3 часов). Изменений концентрации мидазоламу не зафиксировано.

Метопролол.

Одновременное применение лерканидипину из метопрололом - блокатором беты, что главным образом елиминуеться в печенке, приводит к уменьшению его биодоступности на 50 %. Этот эффект может возникать в результате уменьшения печеночного кровотока, вызванного блокаторами беты, и потому возможным при применении других препаратов этой группы. Следовательно, лерканидипин можно назначать из бета-адреноблокаторами, но при этом может быть нужная корректировка дозирования.

Циметидин.

Одновременное применение циметидину 800 мг на сутки не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипину в плазме, но высокие дозы этого препарата следует назначать осторожно, потому что может повышаться биодоступность и антигипертензивный эффект лерканидипину.

Флуоксетин.

Исследование взаимодействия из флуоксетином(ингибитором СYP2D6 и СYP3A4 ) у здоровых добровольцев возрастом 65±7 годы показало отсутствие клинически существенных изменений фармакокинетики лерканидипину.

Симвастатин.

Когда лерканидипин в дозе 20 мг одновременно назначался из 40 мг симвастатину, показатель AUC для лерканидипину изменялся незначительно, тогда как показатель AUC для симвастатину увеличивался на 56 % и этот же показатель для его активного метаболиту в-оксикислоти - на 28 %. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Никаких эффектов взаимодействия не наблюдается в случае приема лерканидипину утром, а симвастатину - вечером, как рекомендовано для данных препаратов.

Варфарин.

При одновременном приложении 20 мг лерканидипину и варфарину натощак у здоровых добровольцев изменений фармакокинетики последнего не наблюдалось.

Особенности применения

Симптоматическая гипотензия.

Особенно тщательным образом во время приема еналаприлу следует контролировать состояние больного при наличии:

- тяжелой гипотензии с систолическим давлением менее 90 мм рт. ст.;

- декомпенсированной сердечной недостаточности.

Симптоматическое снижение давления редко встречается у больных с неускладненой гипертонией. У таких пациентов во время употребления еналаприлу симптоматическая гипертензия преимущественно возникает в результате дегидратации(назначение диуретиков), безсолевой диеты, диализа, диареи или блюет(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При сердечной недостаточности с наличием или отсутствием сопутствующей патологии функции почек симптоматическая гипотензия наблюдается достаточно часто. Особенно это касается пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности, в которых снижение давления происходит в результате приема высоких доз петлевых диуретиков, развития гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. В таком случае независимо от назначенной дозы еналаприлу та/або диуретика начинать терапию необходимо под надзором врача и в дальнейшем тщательным образом контролировать состояние больного. Также нужно осторожно назначать препарат пациентам с ишемической болезнью сердца или заболеваниями сосудов мозга, в которых чрезмерное снижение артериального давления может повлечь инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения. При возникновении гипотензии больному следует предоставить горизонтального положения и при необходимости ввести внутривенно физраствор. Случаи транзиторного снижения давления не являются противопоказанием для дальнейшего назначения препарата. Следующую дозу можно принимать после нормализации давления в результате увеличения объема крови. У пациентов с нормальным или низким артериальным давлением на фоне приема еналаприлу может наблюдаться дополнительное снижение давления. Такое явление предсказуемо и обычно не нуждается прерывания терапии. В случае, когда гипотензия приобретает симптоматический характер, возможно, необходимо уменьшить дозу препарата та/або прекратить прием диуретиков та/або еналаприлу.

Дисфункция синусового узла

С осторожностью следует назначать лерканидипин пациентам с дисфункцией синусового узла(без кардиостимулятора).

Дисфункция левого желудочка и ишемическая болезнь сердца

Хотя во время контролируемых исследований гемодинамики не было выявлено нарушений функции желудочков сердца, однако все равно следует с осторожностью начинать лечение больных с дисфункции левого желудочка блокаторами кальциевых каналов. На фоне приема некоторых препаратов группы дигидропиридина у пациентов с ишемической болезнью сердца растет риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Невзирая на то, что лерканидипин является препаратом пролонгированного действия, его след с осторожностью назначать таким больным. Редко некоторый дигидропиридин может повлечь прекардиальний боль и стенокардию. Очень редко у больных с существующей стенокардией наблюдается рост интенсивности, длительности и тяжести нападений. Также возможны одиночные случаи инфаркта миокарда(см. "Побочные эффекты").

Нарушение функции почек

Осторожно следует назначать еналаприл больным с нарушениями функции почек легкой и средней степени. У таких пациентов во время применения препарата следует постоянно контролировать уровень калия и креатинина в сыворотке крови. Енап® Л Комбі 20 мг/ 10 мг противопоказанный при любых формах нарушений функции почек. Развитие почечной недостаточности на фоне приема еналаприлу наблюдалось преимущественно у больных с тяжелыми формами сердечной недостаточности и существующей патологией почек(включая стеноз почечной артерии). Если диагноз поставлен своевременно и назначенная адекватная терапия, почечная недостаточность, вызванная приемом еналаприлу, имеет оборотный характер. У некоторых больных гипертонией с отсутствием почечной патологии комбинированная терапия еналаприлом и диуретиками приводит к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. В таких случаях рекомендуется провести дополнительную диагностику для выявления возможных нарушений функции почек, уменьшить дозу препаратов та/або прекратить прием диуретика(см. "Реноваскулярна гипертензия").

Реноваскулярна гипертензия

Особенный риск развития гипертензии или почечной недостаточности на фоне приема ингибиторов АПФ существует у больных с двусторонним стенозом почечной артерии, стенозом артерии одной функционирующей почки. В таких случаях лечения следует начинать с малых доз, постепенно осторожно повышать дозу и тщательным образом контролировать состояние больного. В начале терапии необходимо провести диагностику функции почек и вести наблюдение в динамике в течение всего лечения.

Трансплантация почки

Отсутствующие даны о применении еналаприлу и лерканидипину больным, которым недавно проведенная трансплантация почки. Поэтому назначение препарата Енап® Л Комбі таким пациентам не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

При нарушении функции печенки возможное потенцирование антигипертензивного эффекта лерканидипину. Редко ингибиторы АПФ ассоциируются с синдромом холестатической желтухи, мгновенного некроза тканей печенки и смертью. Механизм развития этого синдрома не выяснен. Пациенты, в которых возникла желтуху или значительное повышение уровня печеночных ферментов при применении ингибиторов АПФ, должны прекратить прием ингибиторов АПФ и пройти соответствующее лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз

На фоне лечения ингибиторами АПФ иногда наблюдается снижение количества тромбоцитов, нейтропения/агранулоцитоз и анемия. Нейтропения редко встречается у больных с нормальными показателями функции почек и отсутствием особенных факторов риска. С особенной осторожностью следует назначать еналаприл пациентам с коллагенозом сосудов, если они принимают иммунодепрессанты, аллопуринол, прокаинамид или имеют несколько из этих факторов риска, и особенно в сочетании с сопутствующей патологией функции почек. Зафиксировано несколько случаев возникновения инфекционных заболеваний, которые не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Таким пациентам нужен постоянный контроль лейкоцитов в крови, своевременное реагирование на любые проявления инфекционных болезней.

Повышенная чувствительность/отек Квінке

Во время терапии ингибиторами АПФ, включая еналаприл, в любой момент возможное развитие ангионевротического отека лица, конечностей, языка, голосовой щели та/або гортани. В таких случаях сразу же необходимо прекратить прием еналаприлу. Такие пациенты нуждаются пристального надзора к исчезновению симптомов. Отек, что распространяется лишь на лицо и губы и сопровождается осложнением глотания, обычно проходит без дополнительного лечения. При необходимости следует назначать антигистаминные препараты. Ангионевротический отек гортани может иметь летальное следствие. Отек языка, голосовой щели и гортани может вызывать обструкцию дыхания, потому больному необходимо немедленно оказать неотложную помощь(подкожно ввести раствор адреналина [1: 1000]) и убедиться в проходности дыхательных путей. Высшая частота возникновения ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ регистрировалась у пациентов негроидной расы сравнительно с пациентами европеоидной расы. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением ингибиторов АПФ, проведения терапии с применением еналаприлу может повысить риск возникновения ангионевротического отека во время приема препарата(см. "Противопоказание").

Реакции анафилактического типа во время терапии десенсибилизацийной к яду насекомых

Во время терапии десенсибилизацийной к яду насекомых и сопутствующему назначению ингибиторов АПФ развитие угрожающих жизни анафилактических реакций происходит редко. Чтобы предотвратить реакции перед проведением каждой десенсибилизации следует временно прекратить прием ингибиторов АПФ.

Реакции анафилактического типа во время ЛПНЩ(липопротеина низкой плотности) -аферезу

Редко возможное развитие угрожающих жизни анафилактических реакций во время ЛПНЩ-аферезу с помощью сульфата декстрана и сопутствующего назначения ингибиторов АПФ. Чтобы предотвратить реакции перед проведением каждого аферезу следует временно прекратить прием ингибиторов АПФ.

Діабет

У пациентов, которые болеют диабетом и принимают пероральные антидиабетические препараты или находятся на инсулиновой терапии, во время первого месяца лечения ингибиторами АПФ следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кашель

Существует связь между возникновением кашля и назначением ингибиторов АПФ. Обычно кашель непродуктивен, персистуючий, исчезает после прекращения приема препарата. Следует проводить тщательную дифференциальную диагностику кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Хирургические вмешательства/анестезия

У пациентов, которые получают гипотензивные средства во время хирургической операции или анестезии, еналаприл может блокировать формирование ангиотензина ІІ в результате компенсаторного высвобождения ренину. Гипотензию, которая, по мнению врача, возникла в результате этого механизма, можно лечить путем увеличения объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

В некоторых случаях во время приема ингибиторов АПФ, включая еналаприл, возможное развитие гиперкалиемии. К факторам риска развития гиперкалиемии принадлежат: почечная недостаточность, сахарный диабет, сопутствующее назначение калийзберигаючих мочегонных средств, препаратов калия, калиевмисних заменителей соли, любых других лекарственных средств, которые приводят к повышению уровня калия(таких как гепарин). Если одновременное назначение таких препаратов признается приемлемым, необходимо регулярно контролировать содержимое калия в сыворотке крови.

Стимуляторы фермента CYP3A4

Стимуляторы CYP3A4, такие как противосудорожные препараты(например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут уменьшать уровень лерканидипину в сыворотке крови и снижать ожидаемый терапевтический эффект препарата(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Другие комбинации препаратов, которые не рекомендуются

Лекарственный препарат не рекомендуется одновременно назначать с солями литию, калийзберигаючими диуретиками, препаратами калия и естрамустином(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Этнические особенности

Еналаприл, как и другие ингибиторы АПФ, имеют меньшую эффективность применения у пациентов негроидной расы сравнительно с представителями европейской расы. Это, возможно, связано с уровнем ренину в плазме крови, который у больных гипертонией обычно является ниже.

Применение детям

Безопасность и эффективность применения детям не исследованы, потому препарат не применяют в педиатрической практике.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя через возможное потенцирование антигипертензивного вазодилатирующего эффекта(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дополнительная информация о содержимом препарата

Енап® Л Комбі, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг/10 мг и Енап® Л Комбі, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг/10 мг содержит лактозу. Препарат нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом недостаточности всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Енап® Л Комбі противопоказанный беременным и женщинам, которые кормят груддю. Женщины репродуктивного возраста во время терапии препаратом Енап® Л Комбі должны использовать надежные средства контрацепции.

Беременность.

Еналаприл

Назначение ингибиторов АПФ(еналаприлу) противопоказано в период беременности(см. "Особенности применения"). Если применение препарата является жизненно важным для матери, во время планирования беременности необходимо назначить антигипертензивную терапию с лекарственным средством, безопасным для применения беременным. При подтверждении беременности применения ингибиторов АПФ следует прекратить как можно быстрее и при необходимости начать альтернативное лечение. Препарат противопоказан во втором и третьем триместрах беременности. Даны, что длительный прием ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности приводит к фетотоксичности(снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и постнатальных осложнений(почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся из второго триместру беременности, рекомендуется проведение ультразвукового исследования функции почек и черепа. Еналаприл, что проникает через плаценту, можно изъять из кровообращения младенца с помощью перитонеального диализа. Также препарат теоретически можно устранить путем обменного переливания крови.

Лерканідипін

Тератогенное действие известно для других лекарственных средств группы дигидропиридина. Отсутствующие данные применения лерканидипину беременным, потому следует избегать его назначения беременным и женщинам, которые планируют беременность.

Енап® Л Комбі

Лактация

Еналаприл и лерканидипин проникают в грудное молоко. Отсутствующие даны об экскреции лерканидипину в грудное молоко человека.

Фертильность

В одиночных случаях применения антагонистов кальция ассоциировалось с оборотными биохимическими изменениями в участке головки сперматозоидов, которая может влиять на процесс оплодотворения. В случае когда повторное оплодотворение in vitro не происходило, при отсутствии других причин прием антагонистов кальция может быть связан с нарушениями функции спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Принимая во внимание возможность появления головокружения, потери сознания, артериальной гипотензии, мышечных судорог, спутывания сознания, сонливости, ухудшения зрения, пациенты во время лечения препаратом Енап® Л Комбі должны избегать управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Енап® Л Комбі назначают для лечения эссенциальной артериальной гипертензии пациентам, которым не удается контролировать артериальное давление лишь с помощью монотерапии еналаприлом. Комбинированный препарат Енап® Л Комбі не применяют для начального лечения артериальной гипертензии. Рекомендованная доза препарата - 1 таблетка на день не позже чем за 15 минуты до еды. Доза устанавливается врачом индивидуально в зависимости от состояния здоровья больного. Препарат рекомендовано принимать утром в одно и то же время. При необходимости дозирования можно повышать раз на 2 недели или реже. Максимальная суточная доза еналаприлу не должна превышать 40 мг, лерканидипину - 20 мг(2 таблетки).

Взрослые

Выбор дозы препарата зависит от состояния функции почек и печенки больного(см. "Назначение препарата при нарушениях функции почек и печенки"). Особенно тщательным образом следует контролировать дозу лекарственного средства в начале лечения.

Почечная недостаточность

Енап® Л Комбі, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг/10 мг противопоказанный пациентам с тяжелыми формами нефропатий(клиренс креатинина < 30 мл/хв) или которым в прошлом была проведенная процедура гемодиализа(см. "Противопоказание" и "Особенности применения"). С особенной осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности легкой и средней степени. Максимальная суточная доза - 1 таблетка препарата Енап® Л Комбі, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг/10 мг. Енап® Л Комбі, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг/10 мг противопоказанный при нарушениях функции нырок.

Печеночная недостаточность

Енап® Л Комбі противопоказанный при тяжелых нарушениях функции печенки. Необходимая особенная осторожность при применении препарата пациентам с нарушением функции печенки легкой и средней степени.

Деть.

Опыт применения препарата Енап® Л Комбі детям(в возрасте до 18 лет) отсутствует. Препарат не применяют данной категории пациентов.

Передозировка

На сегодня неизвестные случаи передозировки препаратом Енап® Л Комбі. Наиболее вероятными симптомами передозировки могут быть артериальная гипотензия, брадикардия, рефлекторная тахикардия, шок, затмение сознания, дисбаланс электролитов и почечная недостаточность, ишемия миокарда, кардиогенный шок, сонливость.

Лечение при передозировке.

Лечение должно быть направлено на устранение токсичного вещества из организма и возобновления стабильного функционирования сердечно-сосудистой системы. Необходимо провести промывание желудка и при необходимости - гидроколонотерапию.

Случаи передозировки еналаприлом.

Наиболее выраженные симптомы передозировки наблюдаются во время проявлений тяжелой артериальной гипотензии(приблизительно через шесть часов после внутреннего приема повышенной дозы) и ступору, что связано с блокадой ренин-ангиотензиновой системы.

При передозировке ингибиторов АПФ возможны такие симптомы: циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность, гипервентиляция легких, тахикардия, ускоренное сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель. Повышение уровня еналаприлату в сыворотке в 100 и 200 разы выше показателя при употреблении рекомендованной терапевтической дозы наблюдается после внутреннего приема 300 мг и 440 мг еналаприлу соответственно.

Лечение передозировки еналаприлом.

В случае гипотензии пациенту следует занять противошоковое положение(горизонтальное положение на спине с низким узголовъям) и немедленно провести внутривенное введение физраствора. При необходимости можно ввести ангиотензин ІІ та/або внутривенно катехоламины. Если таблетки были приняты недавно, следует принимать меры, направленные на ускорение выведения еналаприлу малеату из организма(блюет, промывание желудка, назначения сорбентов или сульфата натрия). Еналаприлат можно вывести из кровообращения с помощью гемодиализа(см. "Особенности применения"). Для лечения брадикардии, которая не поддается лечению, следует применить электрокардиостимуляцию. Необходимо постоянно проводить мониторинг уровня электролитов и креатина в сыворотке крови.

Случаи передозировки лерканидипином.

По аналогии с другим дигидропиридином, при передозировке следует ожидать значительную периферическую вазодилатацию, которая сопровождается гипотензией, и рефлекторную тахикардию.

Известно три случая передозировки : с целью суицида внутренне принято 150 мг, 280 мг и 800 мг лерканидипину соответственно. У первого пациента наблюдалась сонливость. Во второго - кардиогенный шок с тяжелой ишемией миокарда и почечной недостаточностью средней тяжести. У третьего больного зафиксирована гипотензия и блюет.

Состояние всех больных стабилизировано без развития осложнений.

Лечение передозировки лерканидипином.

В вышеупомянутых случаях проводилось промывание желудка, назначения высоких доз катехоламинов, фуросемида, введения сердечных гликозидов, плазмозаменителей парентеральный, допамин - внутривенно. Также использовались активированный уголь и слабительные средства.

При тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии и потере сознания необходимо ввести внутривенно атропин и сердечно-сосудистые препараты.

Учитывая продленное фармакологическое действие лерканидипину, в случае передозировки необходимо отслеживать состояние гемодинамики таких пациентов по меньшей мере в течение 24 часов. Информация относительно оценки диализа отсутствует. Лекарственный препарат является высоколипофилом, потому маловероятно, что показатели плазмы будут подтверждать продолжение фазы риска. Проведение диализа может быть неэффективным.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые возникают при приеме комбинации еналаприл/лерканидипин

За частотой возникновения побочные эффекты классифицируют таким образом:

- очень часто(³ 1/10);

- часто(³ 1/100 к < 1/10);

- редко(³ 1/1000 к < 1/100);

- очень редко(³ 1/10000 к < 1/1000);

- иногда(< 1/10000);

- не известно(невозможно определить на основе существующих данных)

* Наблюдалось лишь в 1 пациента.

Побочные реакции, которые возникают при приеме еналаприлу

Со стороны крови и лимфатической системы :

очень редко: анемия(включая апластичну и гемолитическую);

редко: нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, подавление функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы:

часто: реакции гиперчувствительности;

редко: отек Квінке: ангионевротический отек лица, конечностей, языка, глотки та/або гортани, аутоимунни расстройства.

Со стороны обмена веществ и желудочно-кишечного тракта :

редко: гипогликемия(особенно у больных диабетом).

Со стороны психики:

часто: депрессия;

редко: спутывание сознания, сонливость, повышенная утомляемость, инсомния, повышенная возбудимость;

очень редко: патологические сновидения, расстройства сна.

Со стороны нервной системы:

очень часто: головокружение;

часто: головная боль;

редко: парестезия, потеря сознания, повышенная возбудимость.

Со стороны органов зрения :

очень часто: расплывчатое зрение.

Со стороны органов слуха и лабиринта :

редко: головокружение, шум в ушах.

Со стороны сердца:

часто: инфаркт миокарда; в пациентов, которые находятся в группе риска, возможное развитие тяжелых форм артериальной гипотензии; аритмия, стенокардия, тахикардия;

редко: увеличение частоты сердечных сокращений.

Со стороны сосудов:

часто: артериальная гипотензия, потеря сознания, нарушения мозгового кровообращения, в пациентов, которые находятся в группе риска, возможное развитие тяжелых форм артериальной гипотензии;

редко: внезапная гиперемия кожи, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия;

иногда: болезнь Рейно.

Со стороны эндокринной системы:

синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения :

очень часто: кашель;

часто: диспноэ;

редко: ринорея, боль в горле, одышка, осиплость голоса, бронхоспазм/астма;

иногда: легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/еозинофильна пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота;

часто: диарея, абдоминальная боль, нарушение вкуса;

редко: непроходимость кишечника, панкреатит, блюет, диспепсия, запор, тяжесть в желудке, сухость в рту, язвенная болезнь; анорексия, тошнота, диарея.

редко: стоматит, афтозный стоматит, глоссит;

иногда: абдоминальный ангионевротический отек.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей :

редко: печеночная недостаточность, гепатит(гепатоцеллюлярный или холестатический), некроз печенки, холестаз(включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожной ткани :

часто: сыпь;

редко: гипергидроз, зуд кожи, крапивница, аллопеция;

очень редко: мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфолиативний дерматит, токсичный эпидермальный некролиз, пузырчатка, гиперемия кожи.

Стоматиты могут сопровождаться повышением температуры тела, серозитом, васкулитом, миалгией/миозитом, артралгией/артритом, повышением титров антинуклеарных антител(ANA) и скорости оседания эритроцитов(СОЭ), эозинофилией и лейкоцитозом, сыпью на коже, фотосенсибилизацией или другими дерматологическими проявлениями, гипергидрозом.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани :

редко: мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей :

редко: почечная недостаточность, нарушение функции почек, протеинурия;

иногда: олигурия.

Со стороны половых органов и молочной железы :

редко: эректильная дисфункция;

иногда: гинекомастия, импотенция.

Общие расстройства:

очень часто: астения;

часто: утомляемость, боль в груди;

очень редко: дискомфорт в полости рта, нарушения ощущения вкуса, воспаления языка.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований :

часто: увеличение уровня калия та/або креатинина в крови;

редко: увеличение уровня мочевины у крови, уменьшения уровня натрию;

очень редко: уменьшение уровня гемоглобину и гематокриту, увеличение уровня печеночных ферментов и билирубина в крови.

Побочные реакции, которые возникают при приеме лерканидипину

Возникновение побочных эффектов во время лечения лерканидипином наблюдается приблизительно в 1,8 % больных. Наиболее распространенными реакциями являются головная боль, головокружение, периферический отек, тахикардия, увеличение частоты сердечных сокращений и гиперемия кожи. Частота проявления каждого из этих эффектов - менее 1 %.

Со стороны иммунной системы:

очень редко: реакции повышенной чувствительности;

Со стороны психики:

очень редко: сонливость.

Со стороны нервной системы:

редко: головная боль и головокружение.

Со стороны сердца:

редко: тахикардия, увеличение частоты сердечных сокращений;

очень редко: стенокардия.

Со стороны сосудов:

редко: внезапная гиперемия кожи;

очень редко: потеря сознания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень редко: тошнота, диспепсия, диарея, абдоминальная боль, блюет.

Со стороны кожи и подкожной ткани :

очень редко: сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани :

очень редко: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей :

очень редко: полиурия.

Общие расстройства:

редко: периферический отек;

очень редко: астения, утомляемость.

Иногда(< 1/10000) возможное возникновение гипертрофии десен, оборотного повышения уровня сывороточной трансаминазы печенки, артериальной гипотензии, частого мочеиспускания, грудной боли.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 или 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.