Вазилип®

Инструкция по применению

Вазиліп®

(Vasilip®)

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг симвастатину;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизований, бутилгидроксианизол(Е 320), кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, тальк, пропиленгликоль, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями.

Фармакотерапевтична группа.

Гіполіпідемічні средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТX С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После перорального приема симвастатин из неактивного лактону гидролизует в печенке к соответствующей активной бета-гидроксикислотной форме, которая имеет мощную активность в торможении ГМГ-КоА-редуктази(3-гидрокси-3-метил-глутарил коэнзим А редуктази). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА на мевалонат(начальная и лимитувальна стадия биосинтеза холестерина).

Подтверждено, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ). ЛПНЩ образуются из липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и преимущественно катаболизируются высокородственными рецепторами ЛПНЩ. Механизм ЛПНЩ-знижувального эффекта симвастатину может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПДНЩ(Х-ЛПДНЩ), так и с индукцией рецепторов ЛПНЩ, что приводит к сокращению продуцирования и повышению катаболизма холестерина ЛПНЩ(Х-ЛПНЩ). Также при применении симвастатину существенно снижается уровень аполипопротеину B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности(Х-ЛПВЩ) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВЩ и Х-ЛПНЩ к Х-ЛПВЩ.

Ішеміча болезнь сердца(ІХС)

По данным исследования лечения симвастатином в дозе 40 мг на сутки сравнительно с плацебо значительно уменьшает летальность по различным причинам у пациентов, в связи с уменьшением летальности от инфаркта миокарда. Снижение летальности от несосудистых заболеваний не достигало статистической значимости. Также симвастатин уменьшает риск больших коронарных нападений(составленный конечный показатель из нелетального инфаркта миокарда и летальности от ІХС). Симвастатин уменьшает потребность в прохождении процедуры реваскуляции коронарных артерий(в том числе аортокоронарне шунтирование или транслюминальна коронарная ангиопластика) и процедуры реваскуляции периферических и некоронарных сосудов.

Симвастатин уменьшает риск возникновения инсульта, ишемического инсульта. Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин уменьшает риск развитию макроваскулярных осложнений, а следовательно необходимость процедуры реваскуляции периферических сосудов(хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей, а также снижает риск возникновения язв на ногах. Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым в каждой подгруппе пациентов : без коронарных заболеваний но с сердечно-сосудистыми заболеваниями или периферическими заболеваниями сосудов, мужчин и женщин в возрасте до или после 70 лет, с наличием или отсутствием гипертензии в начале исследований, в частности с уровнем холестерина ЛПНЩ ниже 3 ммоль/л.

По данным исследования симвастатин уменьшает риск летального следствия. Симвастатин также уменьшает риск случаев больших коронарных нападений. Кроме того, симвастатин значительно снижает риск летальных и нелетальных случаев сердечно-сосудистых заболеваний(инсульт и транзиторная ишемическая атака). Нет статично значимого отличия между группами в случае летального следствия не от сердечно-сосудистых заболеваний.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия.

По данным исследования, где сравнивали эффективность и беспечность симвастатину, у пациентов с гиперхолестеринемиею наблюдалось снижение ЛПНЩ, с комбинированной(смешанной) формой гиперлипидемии наблюдалось снижение триглицеридов и увеличение ЛПВЩ.

Фармакокинетика.

Симвастатин - неактивный лактон, in vivo легко гидролизует, образовывая бета-гидроксикислотний мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази. Гидролиз происходит главным образом в печенке; скорость гидролиза в плазме крови человека является очень низкой.

Абсорбция

Симвастатин хорошо всасывается и поддается экстенсивной экстракции в печенке при первичном прохождении. Экстрагирование в печенке зависит от печеночного кровотока. Печенка является основным местом действия активной формы. После перорального приема симвастатину наличие бета-гидроксикислоти в системном круговороте представляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часы после приема симвастатину. Сопутствующий прием еды не влияет на абсорбцию препарата.

Фармакокінетичні исследования приема одной или нескольких доз симвастатину показали, что после многократного приема препарата не происходит накопления лекарственного средства.

Распределение

Связывание симвастатину и его активных метаболитив с белками плазмы крови представляет ≥ 95 %.

Выведение

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатину в плазме крови человека есть бета-гидроксикислота и 4 дополнительные активные метаболити. После перорального приема симвастатину, меченого радиоактивным изотопом, 13 % препарату выводится с мочой и 60 % с фекалиями в течение 96 часов. Вещество, найденное в фекалиях, являет собой часть адсорбируемого лекарственного средства, которое выводится с желчью, и часть препарата, что не абсорбировалась. После внутривенного введения метаболиту бета-гидроксикислоти его период полураспада представляет 1,9 часы. В среднем лишь 0,3 % внутривенной дозы выводится с мочой в форме ингибиторов.

Клинические характеристики

Показание

Гіперхолестеринемія

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения(например физические упражнения, снижения массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и другого липидознижувального лечение(например аферезу липидов низкой плотности), если такие методы лечения не являются достаточными.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой летальности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии(см. раздел "Фармакологические свойства").

Противопоказание

Гиперчувствительность к симвастатину или к любому другому компоненту препарата.

Заболевание печенки в острой стадии или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза.

Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4(препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сопутствующий прием гемфиброзилу, циклоспорину или даназолу.

Период беременности или кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия изучали лишь у взрослых.

Фармакодинамічні взаимодействия

Взаимодействие из гиполипидемичними лекарственными средствами, которые могут повлечь миопатию

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении симвастатину из фибратами и ниацином(никотиновая кислота) ≥ 1 г/сутки. Кроме того, существует фармакокинетична взаимодействие из гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровня симвастатину в плазме крови. Нет ни одного доказательства, что при одновременном применении симвастатину и фенофибрату риск развития миопатии более высок, чем при применении этих препаратов отдельно. Относительно других фибратив нет надлежащих данных из фармаконагляду и фармакокинетики. В одиночных случаях возникновения миопатии/рабдомиолизу ассоциируется с совместимым применением симвастатину и липидознижувальной дозы ≥ 1 г/время ниацина.

Фармакокінетичні взаимодействия

Рекомендации для применения средств, которые вступают во взаимодействие, приведены в таблице ниже.

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействия с участием CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолизу в результате роста концентрации ГМГ-КоА-редуктази в плазме во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам принадлежат итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сопутствующий прием итраконазолу приводит к росту экспозиции симвастатиновой кислоты(активного метаболиту бета-гидроксикислоти) больше чем в 10 разы, телитромицину - больше чем в 11 разы.

Комбинация из итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ(нелфинавир), боцепревиром, телапревиром эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом противопоказанная(см. раздел "Противопоказания"). Если лечения мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC в 5 разы или больше) невозможно избежать, терапию симвастатином нужно прекратить на время проведения курса лечения. Применение симвастатину с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флюконазолом, верапамилом и дилтиаземом - следует проводить с осторожностью.

Флюконазол

Изредка сообщалось о случаях рабдомиолизу, что ассоциировался с сопутствующим приемом симвастатину и флюконазолу(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин

Риск развития миопатии/рабдомиолизу растет при соединенном применении циклоспорина из симвастатином; поэтому такое приложение противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Увеличение AUC симвастатину происходит в первую очередь через притеснение CYP3A4.

Даназол

Через риск развития миопатии и рабдомиолизу, что увеличивается при сопутствующем применении даназолу из симвастатином, такое приложение противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Гемфіброзил

Гемфіброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, через торможение каскада реакций глюкуронидации. Сопутствующее приложение из гемфиброзилом противопоказано.

Амиодарон

Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема симвастатину из амиодароном(см. раздел "Особенности применения"). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентам, которые принимали симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил

Риск возникновения миопатии и рабдомиолизу увеличивается при сопутствующем применении верапамилу из симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг.

Фармакокінетичні исследования показали, что одновременное применение верапамилу приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, в первую очередь через притеснение CYP3A4. Таким образом, доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из верапамилом.

Дилтіазем

Риск возникновения миопатии и рабдомиолизу увеличивается при сопутствующем применении дилтиазему и симвастатину в дозе 80 мг. Риск развития миопатии у пациентов, которые принимают симвастатин в дозе 40 мг и дилтиазем, не увеличивался. В фармакокинетичному исследовании сопутствующий прием дилтиазему вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, в первую очередь через притеснение CYP3A4. Таким образом, для пациентов, которые получают сопутствующее лечение дилтиаземом, доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки.

Амлодипін

Пациенты, которые принимают амлодипин сопутствующий из симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетичному исследовании сопутствующий прием амлодипину вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза.

Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из амлодипином.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высшими дозами симвастатину, имеют повышенный риск появления миопатии(см. раздел "Особенности применения").

Ниацин(никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодификувальних доз(≥1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием однократно дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия по симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатину и симвастатиновой кислоты и концентраций Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Фузидинова кислота

Вероятность развития миопатии повышаться при сопутствующем назначении фузидиновой кислоты из статинами, в том числе симвастатином. Сопутствующий прием этой комбинации может повлечь повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия на это время неизвестен. При применении симвастатину сообщалось об одиночных случаях развития рабдомиолизу(включая летальные случаи). Если считается необходимым применением фузидиновой кислоты, лечения симвастатином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой(см. раздел "Особенности применения").

Грейпфрутовый сок

Сок грейпфрута содержит компоненты, какие ингибують CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, какие метаболизуються под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази после употребления 250 мл сока на сутки являются минимальными(представляет приблизительно 13 % ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови и измеряется площадью под кривой "концентрация-время") и не имеют клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатину(см. раздел "Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз").

Колхицин

При сопутствующем приеме колхицина и симвастатину у больных почечной недостаточностью наблюдались случаи возникновения миопатии и рабдомиолизу. За пациентами, которые принимают такую комбинацию лекарств, рекомендуется тщательным образом присматривать.

Рифампіцин

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, которые долгое время его принимают(например, терапия туберкулеза) может возникнуть потеря эффективности симвастатину. В фармакокинетичному исследовании у здоровых волонтеров AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем приеме из рифампицином.

Влияние симвастатину на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин не имеет пригничувальной действия на цитохром P450 3A4. Таким образом ожидается, что симвастатин не будет влиять на плазменные концентрации веществ, какие метаболизуються с помощью цитохрома P450 3A4.

Оральные антикоагулянты

В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые волонтеры, в другом - больные гиперхолестеринемию, было установлено, что симвастатин в дозе 20-40 мг/сутки умеренно усиливает действие кумариновых антикоагулянтов : протромбиновий время, выраженное согласно международному нормализованному отношению(МНВ), увеличилось из базового значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНВ. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, к началу лечения симвастатином необходимо определить протромбиновий время, а потом исследовать его в течение начального периода лечения с целью выявления возможных существенных изменений протромбинового времени. После подтверждения стабильности протромбинового времени исследования проводят через интервалы, рекомендованные для пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты. Если доза симвастатину изменена или его прием прекращен, необходимо опять подтвердить стабильность протромбинового времени. Лечение симвастатином не связывалось с возникновением кровотечений или с изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимают антикоагулянтов.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, может повлечь миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости, и сопровождается ростом активности креатинфосфокинази больше чем в 10 разы выше верхнего предела нормы. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолизу, что иногда сопровождается острой почечной недостаточностью, предопределенной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, риск развития миопатии/рабдомиолизу зависит от дозы препарата.

Риск появления миопатии больше у пациентов, которые принимают 80 мг симвастатину, сравнительно с таким у пациентов, которые получают терапию другими статинами с подобной эффективностью относительно снижения холестерина ЛПНЩ. Поэтому дозу препарата 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта от лечения низшими дозами, когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, которые принимают симвастатин 80 мг и которым нужна сопутствующая терапия, следует применять низшую дозу симвастатину или другой статин с меньшим потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами(см. ниже "Мероприятия относительно снижения риска развития миопатии/рабдомиолизу", см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Измерение креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой другой причины повышения креатинкинази, поскольку это усложняет толкование результатов. При значительном повышении уровней креатинкинази в начале(больше чем в 5 разы сравнительно с верхним пределом нормы) уровни следует повторно измерять через 5-7 дни для подтверждения результатов.

Перед лечением

Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатину, нужно предупредить о возможности возникновение миопатии и необходимость немедленного обращения к врачу в случае возникновения любых мышечных болей неясного характера или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с факторами риска развития рабдомиолизу. Уровень креатинкинази следует измерять к началу лечения в таких случаях:

· пожилой возраст(возраст ≥ 65 годы) пациента;

· женский пол;

· нарушение функции почек;

· неконтролируемый гипотиреоз;

· наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;

· наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;

· злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрату или статину, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожности.

При значительном начальном повышении уровней креатинкинази(больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы) лечения не следует начинать.

Во время лечения

При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статину следует измерять уровни креатинкинази. Если выявлено, что эти уровни, в случае отсутствия серьезных физических нагрузок, значительно повышенные(больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкинази меньше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкинази вернулись к норме, следует рассмотреть целесообразность повторного приема того же статину или альтернативного статину в низкой дозе и под тщательным контролем.

Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивало дозу до 80 мг(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика"). Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкинази, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином нужно временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения избирательных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Мероприятия относительно снижения риска развития миопатии/рабдомиолизу

1. Риск развития миопатии и рабдомиолизу значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатину с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Риск развития миопатии и рабдомиолизу также увеличивается при сопутствующем применении амиодарону, амлодипину, верапамилу или дилтиазему с определенными дозами симвастатину. Комбинированного применения симвастатину в дозах свыше 20 мг на сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать(см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение симвастатину с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время принятия этих препаратов(но рассмотреть вариант применения альтернативного статину). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с симвастатином.

2. Применение симвастатину из гемфиброзилом противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Через повышенный риск развития миопатии и рабдомиолизу доза симвастатину не должна превышать 10 мг на сутки для пациентов, которые принимают симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрату(см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует с осторожностью назначать фенофибрат из симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может повлечь миопатию.

3. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты из статинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиновой кислотой. Были сообщения о рабдомиолиз(включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациентам, для которых применение системной фузидиновой кислоты является жизненно важным, лечение статином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него слабости или боли в мышцах. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо долговременное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, сопутствующий прием симвастатину и фузидиновой кислоты возможен, но под тщательным медицинским наблюдением.

4. Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатину, имеют повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатину с умеренным ингибитором CYP3A4(препараты, которые увеличивают AUC в 2-5 разы) может нуждаться корректировка дозы симвастатину. Для применения вместе с отдельными умеренными ингибиторами CYP3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатину(см. раздел "Способ применения и дозы").

5. Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК- КoA- редуктази и липидомодификуючих доз(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может повлечь миопатию.

Врачи, которые назначают комбинированную терапию симвастатином и липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски и тщательным образом наблюдать за пациентами на предмет появления боли или слабости в мышцах, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

6. Следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином(в частности дозами 40 мг или выше) сопутствующий с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинив зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатину 80 мг с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин. Неизвестно, или существует повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, которые принимают симвастатин сопутствующий с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин.

Влияние на печенку

В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, которые получали симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается до начального уровня. Перед началом лечения, а потом - в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. У пациентов, для которых планируется повысить дозу симвастатину до 80 мг на сутки, функциональные печеночные пробы нужно проводить к началу титрования, потом через 3 месяцы после достижения дозы 80 мг на сутки, после чего периодически повторять(например, 1 раз в полгода) в течение всего первого года лечение. Особенное внимание стоит уделять пациентам, в которых повышенный уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печенки следует проводить в начале лечения, а в дальнейшем - чаще, чем обычно. В случаях, когда уровень трансаминаз растет, особенно при стойком превышении в 3 разы от верхнего предела нормы, препарат нужно отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, потому повышение аланинаминотрансферази из креатинкиназой может указывать на миопатию(см. выше "Миопатия/рабдомиолиз"). Редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует опять начинать прием препарата. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют спиртным.

При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемичними средствами, наблюдалось умеренное(меньше как в 3 разы выше верхнего предела нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет

Некоторые данные указывают на то, что статини как класс повышают уровень глюкозы в крови, у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлечь уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над этим риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и потому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Нужно проводить мониторинг состояния пациентов с риском(глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия), как клинический, так и биохимический, в соответствии с национальными наставлениями.

Интерстициальное заболевание легких

Исключительные случаи интерстициального заболевания легких наблюдались после приема некоторых статинив, особенно при долговременном приеме. Характерными признаками интерстициального заболевания легких могут быть диспноэ, непродуктивный кашель, ухудшение здоровья в целом(усталость, потеря массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечения статинами следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличения площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известны на данное время данные долговременных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатину на хрусталик глаза человека.

Применение лицам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатину для больных в возрасте от 65 лет во время контролируемых клинических исследований оценивалась относительно снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНЩ и оказалась такой же, как и в общей популяции. Увеличение частоты побочных эффектов не отмечено.

Особенные предостережения относительно вспомогательных веществ

Поскольку препарат содержит лактозу, это необходимо учитывать при применении больным с наследственной непереносимостью лактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение симвастатину беременным женщинам противопоказанное.

Никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводили, безопасность применения теперь не установлена. Есть редкие сообщения о рождении аномалии после внутриутробного влияния ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази.

Хотя нет никаких доказательств, что частота случаев врожденных аномалий у потомков пациентов, которые принимают симвастатин или другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, отличается от общей частоты, лечение матери симвастатином может уменьшить уровень мевалонату, что является прекурсором в синтезе холестерина в плода.

Атеросклероз - это хронический процесс. Отказ от гиполипидемичних лекарственных средств во время беременности не должен значительно влиять на результаты долговременного лечения первичной холестеринемии. Поэтому симвастатин не следует применять беременным женщинам и женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают, что они беременные.

Прием симвастатину следует приостановить на весь срок беременности или до той поры, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю

Применение симвастатину женщинам в период кормления груддю противопоказано.

Неизвестно, или проникает симвастатин или его метаболити в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств проникает в грудное молоко и есть возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщинам, которые принимают симвастатин, следует прекратить кормление груддю. (см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая возможность возникновения таких побочных реакций как головокружение и судороги, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Суточные дозы Вазиліпу® - от 5 мг(применять врачебную форму с соответствующим дозированием) до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы Вазиліпу® следует осуществлять с интервалами не меньше чем 4 недели к максимальной суточной дозе 80 мг, что принимается один раз на сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения с помощью низших доз, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски(см. раздел "Особенности применения", "Фармакодинамика").

Гіперхолестеринемія

Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения препаратом.

Обычно начальная доза представляет 10-20 мг на сутки, которые принимать одноразово, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное(больше как на 45 %) снижение уровня Х-ЛПНЩ, начальная доза может представлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, в случае необходимости, нужно осуществлять, как изложено выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендованная начальная доза Вазиліпу® − 40 мг на сутки одноразово вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидознижувального лечения(например аферезу ЛПНЩ) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычная доза Вазиліпу® для пациентов с высоким риском развития ІХС(в сочетании с гиперлипидемией или без нее) представляет 20-40 мг на сутки одноразово вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, в случае необходимости, нужно осуществлять, как изложено выше.

Сопутствующая терапия

Вазиліп® эффективный в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантом желчных кислот. Дозу следует принимать или не менее как за 2 часы до, или не менее как через 4 часы после приема секвестранту желчных кислот.

Для пациентов, которые принимают Вазиліп® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзилу(см. раздел "Противопоказания"), или из фенофибратом, доза препарата не должна превышать 10 мг/сутки. Для пациентов, которые одновременно с препаратом принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Вазиліпу® не должна превышать 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование при почечной недостаточности

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) следует тщательным образом взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг на сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет потребности в корегуванни дозы.

Применение детям и подросткам(10-17 годы)

Для детей и подростков(парне вековой стадии Таннера ІІ и старшие и девушки, в которых по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл) возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею рекомендованная обычная начальная доза представляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. К началу лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы - 10-40 мг на сутки; максимальная рекомендованная доза представляет 40 мг на сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, за рекомендациями лечения в педиатрии(см. раздел "Особенности применения", "Фармакодинамика"). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше.

Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен.

Деть.

Оценивалась безопасность и эффективность симвастатину для подростков-девушек, в которых по меньшей мере 1 год назад начались менструации, и мальчиков возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперлипидемией. Профиль побочных эффектов у пациентов, которые принимали симвастатин, был подобен такому у пациентов, которые принимали плацебо. Дозу больше 40 мг не исследовало в этой группе пациентов. В исследовании не было зафиксировано влияние симвастатину на рост и половое развитие подростков, а также на длительность менструального цикла у девочек(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные эффекты").

Девушки должны быть проинформированы относительно необходимости контрацепции при применении симвастатину.

Применения симвастатину не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девочек, в которых еще не начались менструации.

Влияние долговременного приложения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестно.

Передозировка

На это время известно о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза представляла 3,6 г; при этом в ни одного из пациентов не выявлено специфических симптомов. Все пациенты выздоровели без осложнений. В случае передозировки необходимо проводить симптоматические и пидтримуючи мероприятия, поскольку специфического лечения нет.

Побочные реакции

Со стороны крови и лимфатической системы :

анемия.

Со стороны психики:

бессонница;

депрессия.

Со стороны нервной системы:

головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия;

ухудшение памяти.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения:

интерстициальная болезнь легких(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, блюет;

панкреатит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей :

гепатит/желтуха;

летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей :

высыпание, зуд, аллопеция.

Со стороны костно-мышечной системы:

миопатия(включая миозиты), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее, миалгия, мышечные спазмы, судороги, миозиты, полимиозиты;

тендиопатия, иногда усложненная разрывами.

Со стороны половых органов и молочной железы :

эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения :

астения.

Сообщалось о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений, : ангионевротический отек, синдром наподобие вовчака, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов(СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и недомогание.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований :

увеличение уровня трансаминаз в сыворотке крови(аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази, γ‑глутамилтранспептидази), повышения уровня щелочной фосфатазы, повышения уровня сывороточной креатинкинази.

При приеме статинив, включая Вазиліп®, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции(например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и оборотными после прекращения приема статину; время до начала появления симптомов(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптомов(в среднем 3 недели) было разным.

Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ), аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкинази в сыворотке крови, которые не исчезают, невзирая на прекращение приема статинив.

Дополнительные побочные эффекты, которые наблюдались после приема некоторых статинив, :

- нарушение сна, в том числе бессонница и ночные ужасы;

- половая дисфункция;

- сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в истории болезни).

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 10 мг: по 7 таблетки в блистере, по 2 или по 4 блистеры в картонной коробке;

Таблетки по 20 мг: по 7 таблетки в блистере, по 2 или по 4, или по 12 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.