Емтрицитабін/Тенофовір Крка

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Емтрицитабін/тенофовір КРКА

(Emtricitabine/tenofovir KRKA)

Cклад

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 245 мг тенофовіру дизопроксилу (що еквівалентно 300,7 мг тенофовіру дизопроксилу сукцинату або 136 мг тенофовіру);

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат, кислота стеаринова, плівкова суміш (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол та індигокармін (Е 132)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: голубі, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТХ J05A R03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Емтрицитабін - це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксил перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозиду монофосфат (нуклеотид) - аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють специфічну активність щодо вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-І та ВІЛ-ІІ) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-І, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Як емтрицитабін, так і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців; немає свідчень мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.

Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними та ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-І інфікованих пацієнтів у зв'язку із розвитком мутацій M184V/I з емтрицитабіном або мутації K65R з тенофовіром. Не було виявлено інших шляхів резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Резистентні до емтрицитабіну віруси з мутацією M184V/I були перехресно резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також спостерігатися при застосуванні абакавіру або диданозину і призводить до зменшеної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-І, що мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу.

Пацієнти з ВІЛ-І, у яких було виявлено 3 або більше мутацій, пов'язаних з аналогом тимідину, що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу.

Резистентність in vivo (пацієнти, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами). У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні (GS-01-934) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-І з плазми крові усіх пацієнтів з підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48-му, 96-му, 144-му тижні або на час передчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на 144-й тиждень:

· Згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася в 2 з 19 (10,5 %) ізолятах, отриманих від пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/ефавіренц та в 10 з 29 (34,5 %) ізолятах, проаналізованих у пацієнтів, які отримували ламівудин/зидовудин/ефавіренц (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера, серед пацієнтів, які отримували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксил, з пацієнтами, які отримували ламівудин/зидовудин).

· Жодний з проаналізованих вірусів не містив мутації K65R.

· Генотипічна резистентність до ефавіренцу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68 %) пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/ ефавіренц, порівняно з 21 з 29 (72 %) пацієнтів в групі порівняння.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Біоеквівалентність однієї таблетки емтрицитабіну/тенофовіру та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг та однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу по 245 мг було встановлено після застосування одноразової дози здоровим пацієнтам натщесерце. Після перорального застосування емтрицитабіну/тенофовіру здоровим пацієнтам емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил швидко всмоктуються, а тенофовіру дизопроксил перетворюється на тенофовір. Максимальні концентрації емтрицитабіну та тенофовіру спостерігаються в сироватці в межах від 0,5 до 3,0 год після прийому натщесерце. Прийом емтрицитабіну/тенофовіру з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру і збільшення значення AUC та Cmax тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натщесерце. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА з їжею.

Розподіл. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму. In vitro зв'язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro зв'язування тенофовіру з білками плазми або з білками сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно, в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація. Метаболізм емтрицитабіну є обмеженим. Біотрансформація емтрицитабіну включає окислювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксиду діастереомеру (приблизно 9 % від дози) та кон'югації з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксил, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ані емтрицитабін, ані тенофовір не інгібували in vitro метаболізм препарату, що опосередковувався будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини, що беруть участь в біотрансформації препарату. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуронілтрансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками приблизно 86 % та приблизно 14 % - з калом. 13 % дози емтрицитабіну визначалося в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80 % дози виводиться в незміненому стані з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

Вік. Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводилися.

Стать. Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження. Немає клінічно важливої різниці у фармакокінетиці емтрицитабіну в зв'язку з етнічною групою. Фармакокінетику тенофовіру спеціально не вивчали в різних етнічних групах.

Діти. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих. Дослідження фармакокінетики тенофовіру у дітей та підлітків (до 18 років) не проводилися.

Ниркова недостатність. Немає достатніх даних з фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів з порушеною функцією нирок після одночасного прийому цих препаратів окремо або у складі препарату. Параметри фармакокінетики, головним чином, визначалися після застосування одноразових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг неінфікованим ВІЛ- пацієнтам з різними ступенями ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначалася відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення ‑ при CrCl =3D 50‑79 мл/хв; помірні порушення ‑ при CrCl =3D 30‑49 мл/хв та тяжкі порушення ‑ при CrCl =3D 10‑29 мл/хв).

Середня (%CV ‑ коефіцієнт варіації) експозиція до емтрицитабіну збільшувалася від 12 мкг•год/мл (25 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6 %) , 25 мкг•год/мл (23 %) та 34 мкг•год/мл (6 %) у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Середня (%CV) експозиція до тенофовіру збільшувалася від 2185 нг•год/мл (12 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064 нг•год/мл (30 %) , 6009 нг•год/мл (42 %) та 15 985 нг•год/мл (45 %) у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування емтрицитабіну/тенофовіру у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та більш низьких рівнів Cmin. Клінічні наслідки цього невідомі.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які потребують гемодіалізу, експозиція емтрицитабіну значно збільшувалася протягом 72 годин до 53 мкг•год/мл (19 %) та тенофовіру протягом 48 годин до 42 857 нг•год/мл (29 %).

Рекомендується змінити інтервал між прийомами емтрицитабіну/тенофовіру пацієнтам з кліренсом креатиніну 30‑49 мл/хв. Емтрицитабін/тенофовір не підходить для лікування пацієнтів з CrCl < 30 мл/хв або для тих, хто перебуває на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу в комбінації з емтрицитабіном у ВІЛ- інфікованих пацієнтів з порушеннями функції нирок. В підгрупі пацієнтів з вихідним кліренсом креатиніну між 50 та 60 мл/хв прийом препарату один раз на добу призводив до 2‑4-разового підвищення експозиції тенофовіру та погіршення функції нирок.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася. Проте малоймовірно, щоб була необхідність в коригуванні дози емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу для пацієнтів з печінковою недостатністю.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різними ступенями печінкової недостатності. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у здорових пацієнтів та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Одноразова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася не інфікованими ВІЛ пацієнтами з різними ступенями печінкової недостатності, що визначалися відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що немає потреби в коригуванні дози для цих пацієнтів. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8 %) та 2050 нг·год/мл (50,8 %) відповідно у пацієнтів без печінкової недостатності порівняно з 289 нг/мл (46 %) та 2310 нг·год/мл (43,5 %) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8 %) та 2740 нг·год/мл (44 %) у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-І-інфікованих дорослих (з 18 років).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказано дітям (до 18 років).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки Емтрицитабін/тенофовір КРКА містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил, будь-які взаємодії, що виникали з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з даним препаратом. Дослідження взаємодії були проведені тільки у дорослих.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил застосовувалися разом на відміну від застосування кожного лікарського засобу окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що імовірність взаємодій опосередкованих CYP450, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу з іншими лікарськими засобами є низькою.

Одночасне застосування не рекомендується. Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру алафенамід або інші аналог цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»). Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та табл. 2).

Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір в першу чергу виводяться нирками, одночасне застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та /або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами, інгібіторами протеази та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення - «↓», відсутність змін - «↔», двічі на добу - «b.i.d.» та один раз на добу - «q.d.»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.

Таблиця 1

Взаємодії між компонентами препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та іншими лікарськими препаратами

Дослідження, проведені з іншими лікарськими препаратами

Емтрицитабін. In vitro емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з таких ізоформ CYP450 людини: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.

Клінічно значущі взаємодії відсутні, якщо емтрицитабін застосовується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Тенофовіру дизопроксил. Одночасне застосування ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру), метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етинілестрадіолу з тенофовіру дизопроксилом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Емтрицитабін/тенофовір КРКА. Одночасне застосування такроліму з емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Особливості застосування

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами. Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід призначати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу та диданозину призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції диданозину, що збільшує ризик пов'язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактатацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов'язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшене дозування - 250 мг диданозину, що вводили разом з тенофовір дизопроксилом, було пов'язане з високою частотою вірусологічно невдалого лікування кількома дослідженими комбінаціями.

Потрійна нуклеозидна терапія. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксил поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином 1 раз на добу. Існує близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих двох речовин. Тому такі ж самі проблеми можуть спостерігатися, якщо Емтрицитабін/тенофовір КРКА застосовується з третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекції. У пацієнтів, які отримують Емтрицитабін/тенофовір КРКА або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони мають залишатися під пильним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов'язаними з ВІЛ.

Передача ВІЛ. Пацієнти мають знати про те, що антиретровірусне лікування, включаючи лікування препаратом Емтрицитабін/тенофовір КРКА, не запобігає ризику передачі ВІЛ іншим пацієнтам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Ниркові порушення. Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну у всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Емтрицитабін/тенофовір КРКА та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) кожні чотири тижні протягом першого року, а потім кожні три місяці. Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали ниркові ускладнення під час отримання адефовіру дипівоксилу, можливо буде необхідна більш часта перевірка функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), включаючи пацієнтів на гемодіалізі. Безпечність тенофовіру для нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Коригування інтервалу між прийомами рекомендуються для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30‑49 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані обмежених клінічних досліджень вказують на те, що подовжені інтервали між прийомами можуть призводити до підвищеної токсичності і, можливо, невідповідної реакції. Більш того, в невеликому клінічному дослідженні пацієнтам з кліренсом креатиніну між 50 та 60 мл/хв, які отримували тенофовіру дизопроксил в комбінації з емтрицитабіном кожні 24 години, мали в 2-4 рази вищу експозицію тенофовіру та погіршення функції нирок (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому, якщо Емтрицитабін/тенофовір КРКА застосовується пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, потрібна ретельна оцінка користі-ризику і ретельне спостереження за функцією нирок. Окрім цього, слід уважно спостерігати за клінічною реакцією на лікування у пацієнтів, які отримують Емтрицитабін/тенофовір КРКА з подовженими інтервалами між прийомами. Застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує Емтрицитабін/тенофовір КРКА, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування препаратом Емтрицитабін/тенофовір КРКА для пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-І. Слід уникати застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, із штамами ВІЛ-І, що мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вплив на кістки. Під час 144‑тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зменшення мінеральної щільності кістки хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксил. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов'язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C. Пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних рекомендацій з лікування ВІЛ для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV).

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв'язку із гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій для застосування цих лікарських препаратів.

Безпека та ефективність застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА не були встановлені стосовно лікування хронічного інфікування HBV. У фармакодинамічних дослідженнях емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти HBV (див. розділ «Фармакодинаміка»). Обмежений клінічний досвід вказує на те, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил виявляють активність проти HBV при застосуванні у антиретровірусній комбінованій терапії для контролю ВІЛ-інфекції.

Припинення лікування препаратом Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов'язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА, слід встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і наступного лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки. Безпека та ефективність застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА не були встановлені у пацієнтів із значними порушеннями функції печінки, що існували раніше. Фармакокінетика препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА та емтрицитабіну у пацієнтів з печінковими порушеннями не досліджувалася. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, і для цих пацієнтів немає потреби у коригуванні дози. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з печінковим порушенням будуть потребувати коригування дози препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА (див. розділ «Фамакокінетика»).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Лактатацидоз. Про лактатацидоз, що звичайно пов'язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку системи травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні симптоми (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактатацидоз має високу летальність та може бути пов'язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лактатацидоз спостерігається після кількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозиду має бути припинено за умов симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, гепатомегалії, яка поступово зростає, або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережним при введенні аналогів нуклеозиду будь-якому пацієнту з гепатомегалією (особливо жінкам з ожирінням), гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки та жирової дегенерації печінки (включаючи прийом певних лікарських засобів та алкоголю). Лікування пацієнтів, що мають супутнє інфікування гепатитом C, альфа-інтерфероном та рибавірином може становити особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід ретельно спостерігати.

Ліподистрофія. У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Подальші наслідки цих явищ на теперішній час невідомі. Знання про механізми неповні. Було висунуто гіпотезу про зв'язок між вісцеральним ліпоматозом і інгібіторами протеази та ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії був пов'язаний з окремими факторами, такими як літній вік, більша тривалість антиретровірусного лікування, і пов'язаними з цим порушеннями метаболізму. Клінічне дослідження має включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід звернути увагу на показники ліпідів сироватки крові натщесерце та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозиду, отже ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте 144‑тижневі клінічні дослідження за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, свідчать про те, що ризик ліподистрофії у разі застосування тенофовіру дизопроксилу був меншим, ніж при застосуванні ставудину, якщо він вводився разом з ламівудином та ефавіренцом.

Порушення мітохондріальної функції. Іn vitro та in vivo було показано, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялися, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду в утробі, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження стосовно можливого порушення мітохондріальної функції у разі наявності відповідних симптомів. Ці результати не впливають на чинні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy - CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та, у разі необхідності, призначати лікування.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту B може виникнути загострення гепатиту, пов'язане з синдромом імунної реактивації після початку антиретровірусної терапії.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку. Дію препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА не досліджували у пацієнтів віком понад 65 років. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при лікуванні цих пацієнтів препаратом Емтрицитабін/тенофовір КРКА.

Емтрицитабін/тенофовір КРКА містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами; як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Невелика кількість даних щодо вагітних (300-1000 наслідків вагітності) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов'язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу не показують репродуктивної токсичності. Тому застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Годування груддю.

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені в молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід застосовувати в період годування груддю.

Як правило, рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю своїх дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження стосовно впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Проте пацієнти мають бути поінформовані, що можливе запаморочення під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилом.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі. Рекомендована доза препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА становить 1 таблетку, яку слід приймати перорально 1 раз на добу. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА з їжею. Навіть легка їжа покращує всмоктування тенофовіру з комбінованої таблетки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку. Немає доступних даних, на основі яких можна зробити рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком понад 65 років. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози для дорослих, якщо тільки відсутні докази ниркової недостатності.

Ниркові порушення. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і експозиція емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів з порушенням функції нирок. Дані стосовно безпеки та ефективності препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА для пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) обмежені, а дані з безпеки при незначній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 50‑80 мл/хв) ще не оцінено. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю можна застосовувати Емтрицитабін/тенофовір КРКА, тільки якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає ризики. Для пацієнтів з нирковою недостатністю може бути необхідним ретельне спостереження за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв рекомендується коригування інтервалу між прийомами препарату. Такі коригування дозування не були підтверджені в клінічних дослідженнях, тому слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією цих пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50‑80 мл/хв). Приймати по 1 таблетці 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30‑49 мл/хв). Рекомендується прийом препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА кожні 48 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Емтрицитабін/тенофовір КРКА не рекомендується для пацієнтів з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози.

Печінкові порушення. Коригування дози не потрібне. Якщо пацієнти із супутнім інфікуванням ВІЛ та вірусним гепатитом типу B (HBV) припиняють застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА, слід проводити ретельний моніторинг стосовно ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Якщо пацієнти мають труднощі з ковтанням, Емтрицитабін/тенофовір КРКА можна подрібнити, додавши приблизно 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу прийняти.

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА і з моменту належного прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат із їжею та продовжити дотримуватись звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а треба продовжити прийом препарату в звичайному режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, в прийомі ще однієї таблетки препарату немає потреби.

Діти.

Протипоказано застосовувати Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування препарату не встановлені для цієї вікової групи.

Передозування

Якщо сталося передозування, за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримувальне лікування.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Побічні реакції

У дослідженні найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов'язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилом, були нудота (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу в цьому дослідженні відповідав такому при застосуванні цих речовин окремо з іншими антиретровірусними препаратами.

У хворих, які отримували тенофовіру дизопроксил, спостерігалися рідкісні випадки ниркової недостатності, ниркової неефективності та проксимальної ниркової тубулопатії (у тому числі синдром Фанконі), що іноді призводить до кісткової аномалії (нечасто сприяє переломам). У пацієнтів, які отримують Емтрицитабін/тенофовір КРКА, рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактатацидоз, тяжка гепатомегалія з жировою дистрофією печінки та ліподистрофія пов'язані з тенофовіру дизопроксилом та емтрицитабіном (див. розділ «Особливості застосування»).

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу та диданозину, оскільки це підвищує ризик побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактатацидозом, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Припинення терапії препаратом Емтрицитабін/тенофовір КРКА у пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов'язане з тяжкими загостреннями гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, що, можливо, були пов'язані із впливом емтрицитабіну та тенофовіру дезопроксилу і спостерігалися в дослідженнях та в постмаркетингових дослідженнях, перелічені в таблиці 2 нижче за системами органів організму та частотою. В межах кожної групи за частотою небажані явища наведені в порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблиця 2.

1 Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов'язана з тенофовіру дизопроксилом за відсутності цього захворювання.

2 Див. також «Опис окремих побічних реакцій».

3 Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовувався у педіатричних пацієнтів.

4 Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих, у клінічних дослідженнях лікування емтрицитабіном ВІЛ у дітей, в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n =3D 1563) або тенофовіру дизопроксил у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n =3D 7319).

Опис окремих побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки препарат Емтрицитабін/тенофовір КРКА може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до посилення на 40‑60 % впливу дії диданозину, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов'язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактатацидозом, іноді з летальним наслідком.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні порушення. Комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з перерозподілом жирів в організмі ВІЛ-інфікованих пацієнтів (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці «бичачий горб» (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або яким тривалий час застосовували комбіновану антиретровірусну терапію (CART). Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактатацидоз та гепатомегалія тяжкої форми з жировою дегенерацією. Про лактатацидоз, що звичайно пов'язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, гепатомегалії, яка поступово зростає або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші особливі популяції.

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтам віком понад 65 років не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні до зниження ниркової функції, тому під час лікування препаратом Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксил може призвести до нефротоксичності, рекомендується ретельно контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають препарат (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/ вірусу гепатиту типу B або типу C. У дослідженні GS-01-934 тільки обмежена кількість пацієнтів була водночас інфікована вірусом гепатиту типу B (n =3D 13) або вірусом гепатиту типу С (n =3D 26). Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту типу B або ВІЛ/ вірусом гепатиту типу С, був аналогічним тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівня АСТ (аспартату трансамінази) та АЛТ (аланіну амінотрансферази) спостерігалися більш часто, ніж в загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з поєднаною інфекцією HBV виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності. 2 роки

Термін придатності після першого відкриття флакона - 1 місяць.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 ºС у щільно закритому флаконі для захисту від дії вологи та світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 30 таблеток у флаконі; по 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники. КРКА, д. д., Ново место, Словенія/ KRKA, d. d., Novo mesto, Slovenia.

ТАД Фарма ГмбХ, Німеччина/ TAD Pharma GmbH, Germany.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Німеччина/ Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.