Еменд®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕМЕНД®

(EMEND®)

Состав

действующее вещество: fosaprepitant;

1 флакон содержит фосапрепитанту димеглюмину 245,3 мг, что эквивалентно 150 мг фосапрепитанту.

После возобновления и разведения 1 мл раствора содержит 1 мг фосапрепитанту(1 мг/мл);

вспомогательные вещества: динатрию едетат, полисорбат- 80, лактоза безводная, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, газ азот.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белое или почти белое твердое вещество

Фармакотерапевтична группа.

Протиблювальні средства и препараты, которые устраняют тошноту. Код АТХ А04А D12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Фоcапрепітант - это пролекарства апрепитанту, которые при внутривенном введении быстро превращаются в апрепитант(см. раздел "Фармакокинетика"). Взноса фосапрепитанту в общий протиблювальний эффект в полном объеме не было определенный, но переходный взнос во время начальной фазы не может быть исключен. Апрепітант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1(NK1) с высокой степенью родства с веществом Р человека. Фармакологическое действие фоcапрепітанту определяется апрепитантом.

Химиотерапия с высокой степенью еметогенности

В ходе рандомизированного параллельного вдвойне-слепого, активно-контролируемого исследования было сравнено применение фосапрепитанту(препарату Еменд® порошок для раствора для инфузий) в дозе 150 мг при участии 1147 пациенты с применением апрепитанту(препарату Еменд® капсулы) при участии 1175 пациенты, которые получали химиотерапию с высокой степенью еметогенности, что включала цисплатин ≥70 мг/м2. Схема лечения фосапрепитантом состояла из назначения фосапрепитанту в дозе 150 мг в день 1 в комбинации из ондансетроном − 32 мг внутривенно в день 1, и дексаметазоном − в день 1 − 12 мг, в день 2 − 8 мг и в день 3 и день 4 − по 8 мг дважды на сутки. Схема лечения апрепитантом состояла из назначения апрепитанту в дозе 125 мг в день 1 и 80 мг на сутки в день 2 и день 3 в комбинации из ондансетроном − 32 мг внутривенно в день 1, и дексаметазоном − в день 1 − 12 мг, и в день 2, день 3 и день 4 − по 8 мг на сутки. Плацебо фосапрепитанту, апрепитанту и дексаметазону(вечером в день 3 и в день 4) было применено для обеспечения ослепления(см. раздел "Способ применения и дозы"). Также ондансетрон внутривенно в дозе 32 мг были применены в ходе клинического исследования, которая уже не является рекомендованной дозой. Следует ознакомиться с инструкцией на выбранный 5-НТ3 антагонист для получения информации о надлежащем дозировании препарата.

Эффективность установлена по оценке следующего составленного показателя: полный ответ в обеих фазах - как в общей, так и в отсроченной, и отсутствие блюющего на протяжении общей фазы. Применение фосапрепитанту(препарату Еменд® порошок для раствора для инфузий) в разовой дозе 150 мг было не менее эффективным за трехдневное применение апрепитанту(препарату Еменд® капсулы).

Короткое изложение первичных и конечных точек исследования отмечено в таблице 1.

Таблица 1.

Процент пациентов, которые получали химиотерапию с высокой степенью еметогенности, и отвечали на лечение групп и фазы - Цикл 1.

* Первичные конечные точки выделены жирным шрифтом.

** Количество пациентов, которые включены в первичный анализ полного ответа.

† Разница и интервал доверия были рассчитаны с помощью методов Miettinen и Nurminen и откорректированы относительно пола.

†† Полный ответ =3D отсутствие блюющего и применения неотложной терапии.

§ В целом =3D от 0 до 120 часов после применения химиотерапии цисплатином.

§§ Отсроченная фаза =3D от 25 до 120 часов после применения химиотерапии цисплатином.

Химиотерапия с умеренной степенью еметогенности

В ходе рандомизированного параллельного вдвойне-слепого, активно-контролируемого исследования было сравнено применение фосапрепитанту(препарату Еменд® порошок для раствора для инфузий) в дозе 150 мг в комбинации из ондансетроном и дексаметазоном при участии 502 взрослых пациентов с применением только ондансетрону и дексаметазону при участии 498 взрослые пациенты(контрольная группа), которые получали химиотерапию с умеренной степенью еметогенности. Схема лечения фосапрепитантом состояла из назначения фосапрепитанту в дозе 150 мг в день 1 в комбинации из ондансетроном перорально 8 мг для 2 доз, и дексаметазоном перорально 12 мг.

В День 2 и в день 3 пациенты группы фосапрепитанту получали плацебо ондансетрону каждые 12 часы. Режим контрольной группы состоял из применения плацебо фосапрепитанту 150 мг внутривенно в день 1, в комбинации из ондансетроном перорально 8 мг для 2 доз, и дексаметазоном перорально 20 мг. В День 2 и День 3 пациенты контрольной группы получали 8 мг ондансетрону перорально каждые 12 часы. Плацебо фосапрепитанту и плацебо дексаметазона(в день 1) был применен для обеспечения ослепления.

Эффективность фосапрепитанту оценивалась на основании первичных и вторичных конечных точек, которые отмечены в Таблице 2, таким образом было показано преимущество над режимом контрольной группы относительно полного ответа в отсроченной фазе и в целом.

Таблица 2.

Процент пациентов, которые получали химиотерапию с умеренной степенью еметогенности, и отвечали на лечение групп и фазы

* Первичные конечные точки выделены жирным шрифтом.

** Количество пациентов, которые включены в намерения относительно терапии популяции.

† Полный ответ =3D отсутствие блюющего и применения неотложной терапии.

†† Отсроченная фаза =3D от 25 до 120 часов после применения химиотерапии.

§ В целом =3D от 0 до 120 часов после применения химиотерапии.

§§ Острая фаза =3D от 0 до 24 часов после применения химиотерапии.

Приблизительное время до первого блюет изображено на графике Каплана-Мейера на Рисунке 1.

Рисунок 1. Процент пациентов, которые получали химиотерапию с умеренной степенью еметогенности, и в них не было отмечено блюет в течение длительного времени.

Деть

Исследования относительно оценки применения фосапрепитанту у педиатрических пациентов длятся(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Фосапрепітант как пролекарства апрепитанту, при введении внутривенно, быстро превращается в апрепитант. Плазменные концентрации фосапрепитанту находятся ниже уровней, которые поддаются количественному определению, в течение 30 минут по завершению инфузии.

Апрепітант после введения фосапрепитанту

После одноразового инфузионного введения фосапрепитанту 150 мг в течение 20 минут здоровым добровольцам средняя AUC0 -∞ апрепитанту представляла 35,0 мкг-год/мл, а средняя максимальная концентрация апрепитанту − 4,01 мкг/мл.

Распределение

Апрепітант активно связывается с белками плазмы, в среднем на 97 %. Геометрический средний объем распределения апрепитанту в равновесном состоянии(Vdss) оценивался за одноразовой дозой 150 мг фосапрепитанту и приблизительно представлял 82 л у человека.

Биотрансформация

Фосапрепітант быстро превращается в апрепитант при инкубации in vitro с препаратами печенки человека. Более того, фосапрепитант поддается быстрому и почти полному превращению на апрепитант в препарате S9 из других тканей человека, включая почки, легкие и подвздошную кишку. Таким образом, превращение фосапрепитанту на апрепитант может происходить в разных тканях. У человека фосапрепитант, введенный внутривенно, быстро превращался в апрепитант в течение 30 минут после окончания инфузии. Апрепітант поддается экстенсивному метаболизму. После одноразовой дозы 100 мг меченого [14C]-фосапрепитанту(как пролекарств апрепитанту), введенной внутривенно, у здорового молодого человека апрепитант представляет приблизительно 19 % радиоактивности в плазме крови в течение 72 часов, демонстрируя значительное присутствие метаболитив в плазме. В плазме крови человека было выявлено двенадцать метаболитив апрепитанту. Метаболизм апрепитанту происходит в значительной степени путем окисает в морфолиновому кильке и его боковых цепях, образованные метаболити имеют слабую активность. Исследование in vitro с использованием микросом печенки человека показали, что апрепитант первично метаболизуеться с помощью CYP3A4 и потенциально с небольшим участием CYP1A2 и CYP2C19. Все метаболити, которые обнаруживали в моче, калении и плазме после внутривенной дозы 100 мг [14C]-фосапрепитанту, оказывались и после пероральной дозы [14C]-апрепитанту. При превращении 245,3 мг фосапрепитанту димеглумину(эквивалентные 150 мг фосапрепитанту) на апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумину.

Элиминация

Апрепітант не выводится неизменным с мочой. Метаболіти выводятся с мочой и путем экскреции желчи с калом. После внутривенного введения одноразовой дозы 100 мг [14C]-фосапрепитанту здоровым лицам 57 % радиоактивности выводилось с мочой и 45 % с калом.

Фармакокинетика апрепитанту в диапазоне клинических доз нелинейна. Период полувыведения апрепитанту после внутривенной дозы фосапрепитанту 150 мг − приблизительно 11 часы. Средний геометрический плазменный клиренс апрепитанту после внутривенной дозы фосапрепитанту 150 мг представляет около 73 мл/мин.

Нарушение функции печенки

Фосапрепітант метаболизуеться в разных внепеченочных тканях, потому печеночная недостаточность не изменяет превращения фосапрепитанту на апрепитант. Нарушение функции печенки легкой степени(класс А за шкалой Чайлда-П'ю) не проявляет клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанту. У пациентов с незначительным нарушением функции печенки корректировать дозу не нужно. Нет достоверных данных относительно влияния нарушения функции печенки средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) на фармакокинетику апрепитанту. Нет клинических или фармакокинетичних данных относительно пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за шкалой Чайлда-П'ю).

Почечная недостаточность

Разовая доза 240 мг апрепитанту перорально назначалась пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/хв) и пациентам с терминальной фазой заболевания почек(ESRD), которые нуждаются гемодиализа.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUС0 -¥ общего количества апрепитанту(не связанного и связанного с белками) уменьшалась на 21 %, а Сmax уменьшалась на 32 %, сравнительно с показателями здоровых добровольцев. У пациентов с почечным заболеванием последней стадии(ESRD), которые находятся на гемодиализе, AUС0 -¥ общего количества апрепитанту уменьшалась на 42 %, а Сmax − на 32 %. Через незначительное связывание апрепитанту с белками плазмы у пациентов с заболеванием нырок AUС фармакологически активного несвязанного препарата не испытывала значительного влияния у пациентов с почечной недостаточностью сравнительно с такой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, который проводился через 4 или 48 часы после приема дозы, в значительной степени не влиял на фармакокинетику апрепитанту; менее 0,2 % дозы было выявлено в диализате.

Изменять режим дозирования фосапрепитанту для пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с почечным заболеванием последней стадии(ESRD), которые находятся на гемодиализе, нет необходимости.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом.

В ходе исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии(ПЭТ), где изображения получали с помощью высоко-специфического индикатора NK1- рецепторов, у здоровых молодых мужчин после введения одноразовой внутривенной дозы 150 мг фосапрепитанту(N =3D 8) продемонстрировано связывание из NK1- рецепторами мозга ≥100 % в Tmax и на протяжении 24 часов, ≥97 % на протяжении 48 часов, и в пределах 41 %-75 % на протяжении 120 часов после введения дозы. Связывание из NK1- рецепторами мозга, изученное в этом исследовании, хорошо коррелирует с концентрацией апрепитанту в плазме крови.

Клинические характеристики

Показание

В составе комбинированной терапии:

- профилактика острой и отсроченной тошноты и блюет, связанных с проведением противораковой химиотерапии на основе цисплатину с высоким еметогенним риском;

- профилактика тошноты и блюет, связанных с применением противораковой химиотерапии с умеренным еметогенним риском.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или полисорбату- 80, или к любому вспомогательному веществу, которое входит в состав препарата.

Одновременное приложение из пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При внутривенном введении фосапрепитант быстро превращается в апрепитант.

При внутривенном введении фосапрепитанту может возникнуть взаимодействие с препаратами, которые содержат активные вещества, которые взаимодействуют с пероральным апрепитантом. Следующая информация получена из исследований, проведенных с пероральным применением апрепитанту, и исследований, проведенных с внутривенным применением фосапрепитанту, который вводился с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Фосапрепітант 150 мг, введенный в одноразовой дозе, являются слабым ингибитором CYP3A4. Считается, что фосапрепитант не взаимодействует с таким транспортером как Р-глікопротеїн, что было продемонстрировано отсутствием взаимодействия перорального апрепитанту с дигоксином. Ожидается, что фосапрепитант повлечет меньшую или не большую индукцию CYP2C9 и CYP3A4 и глюкуронидацию, чем апрепитант перорального введения. Даны о влиянии на изоферменты CYP2C8 и CYP2C19 отсутствуют.

Влияние фосапрепитанту на фармакокинетику других активных веществ.

Притеснение активности CYP3A4

Как умеренный ингибитор CYP3A4 фосапрепитант(150 мг) в одноразовой дозе при сопутствующем приложении может временно повышать плазменные концентрации активных веществ, какие метаболизуються через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, которые принимаются перорально, может повышаться приблизительно вдвое в 1-й и 2-й дни после одновременного введения с разовой дозой 150 мг фосапрепитанту. Фосапрепітант не следует принимать одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Притеснение активности CYP3A4 фосапрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие побочных реакций, которые угрожают жизни(см. раздел "Противопоказания"). Рекомендовано с осторожностью принимать фосапрепитант одновременно с активными веществами, какие метаболизуються в большей степени через CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон: циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус, алфентанил, диерготамин, ерготамин, фентанил и хинидин(см. раздел "Особенности применения").

Кортикостероиды

Дексаметазон. При совместимом приложении с разовой дозой 150 мг фосапрепитанту в 1-й день пероральную дозу дексаметазона в 1-й и 2-й следует уменьшить приблизительно на 50 % для достижения экспозиции дексаметазона, подобной экспозиции, полученной при введении без фосапрепитанту 150 мг.

Фосапрепітант 150 мг, введенный одноразово внутривенно в 1-й день, повышал площадь под кривой "концентрация − время"(AUC 0-24 год) дексаметазона, субстрата CYP3A4, на 100 % в 1-й день, на 86 % на 2-й день и на 18 % на 3-й день при одновременном введении дексаметазона в одноразовой дозе 8 мг перорально в 1-й, 2-й и 3-й день.

Химиотерапевтические препараты

Исследование взаимодействия фосапрепитанту 150 мг и химиотерапевтических препаратов не проводили, однако на основании исследований апрепитанту для перорального приложения, доцетакселу и винорелбину не ожидается, что Еменд® (фосапрепитант) 150 мг будет иметь клинически значимое взаимодействие из доцетакселом и винорелбином, которые вводили внутривенно. Взаимодействую фосапрепитанту с химиотерапевтическими препаратами, которые вводятся пероральным путем и метаболизуються в основном или частично CYP3A4(например етопозид, винорелбин), нельзя исключать. Пациентам, которые принимают препараты, что метаболизуються главным образом или частично CYP3A4, рекомендовано быть осторожными и проводить дополнительный мониторинг(см. раздел "Особенности применения"). Сообщалось о случаях нейротоксичности в пост-маркетинговом периоде, что связывают с потенциальным косвенным действием ифосфамиду после него совместимого применения с апрепитантом.

Імуносупресанти

После одноразовой дозы фосапрепитанту 150 мг ожидается временное(на два дня) повышение, за которым наступает легкое снижение экспозиции имуносупресантив, какие метаболизуються CYP3A4(например циклоспорин, такролимус, еверолимус и сиролимус). Базируясь на принципах Мониторинга Терапевтических Доз, учитывая короткую длительность курса и ограниченные экспозиции, снижать дозу имуносупресантив не рекомендуется в день применения, и в следующий день после применения препарата Еменд® (фосапрепитанту).

Мідазолам

Фосапрепітант 150 мг, что вводился одноразово в 1-й день, повысил AUC мидазоламу на 77 % в 1-й день и не имел влияния на этот показатель на 4-й день, когда мидазолам одновременно вводили перорально в дозе 2 мг в 1-й и 4-й день. Фосапрепітант 150 мг являются слабым ингибитором CYP3A4, поскольку одноразовая доза, введенная в 1-й день, не показала ингибування или индукции CYP3A4 на 4-й день.

Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазоламу или других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A4(алпразолам, триазолу), при совместимом приеме этих препаратов с препаратом Еменд® (фосапрепитант).

Дилтіазем

Исследование взаимодействия фосапрепитанту 150 мг и дилтиазему не проводили. Однако нужно принимать во внимание результаты исследования применения фосапрепитанту 100 мг при применение препарата Еменд® (фосапрепитант) 150 мг из дилтиаземом. У пациентов с легкой и умеренной гипертензией, инфузия фосапрепитанту в дозе 100 мг в течение 15 минут совместимо с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 разы на сутки повышает AUC дилтиазему в 1,5 4 разарази и уменьшает кровяное давление очень умеренно, но клинически значимое, и клинически значимое не влияет на сердечный ритм, или PR- интервал.

Индукция

Согласно результатам исследования взаимодействия из мидазоламом, фосапрепитант 150 мг, что вводится одноразово, не вызывает индукцию CYP3A4 в 1-й и 4-й день.

Ожидается, что фосапрепитант повлечет меньшую или не большую индукцию CYP2C9 и CYP3A4 и глюкуронизацию, чем вызывает трехдневное применение апрепитанту перорально, при котором наблюдается кратковременная индукция с максимальным эффектом на 6-8-й день после первой дозы апрепитанту. Трехдневный режим перорального применения апрепитанту показывает уменьшение AUC субстратов CYP2C9 приблизительно на 30-35 % и снижает остаточные концентрации етинилестрадиолу до 64 %. Информации относительно влияния на CYP2С8 и CYP2С19 нет. Рекомендовано с осторожностью применять совместимо с препаратом Еменд® (фосапрепитант) в данный период времени варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, о которых известно, что они метаболизуються CYP2С9.

Варфарин

У пациентов, которые получают длительную терапию варфарином, во время лечения препаратом Еменд® (фосапрепитант) и на протяжении 2 недель после применения фосапрепитанту, который применяется для профилактики тошноты и блюет, вызванных химиотерапией, следует проводить пристальный мониторинг протромбинового времени(см. раздел "Особенности применения").

Гормональные контрацептивы

Под время и в течение 28 дней после применения препарата фосапрепитанту эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения фосапрепитантом и на протяжении 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанту следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции.

Антагонисты 5-НТ3

Исследование взаимодействия фосапрепитанту 150 мг и антагонисты 5 - HT3 не проводили. Однако в клинических исследованиях апрепитант, что применялся перорально, не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрону, гранисетрону или гидродоласетрону(активный метаболит доласетрону). Таким образом, нет доказательств взаимодействия применения препарата Еменд® (фосапрепитант) и антагонистов 5 - HT3.

Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанту в результате применения фосапрепитанту 150 мг.

Следует с осторожностью применять фосапрепитант параллельно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4(например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приводит к повышению плазменных концентраций апрепитанту в несколько раз(см. раздел "Особенности применения"). Кетоконазол увеличивает период полувыведения перорального апрепитанту приблизительно в 3 разы.

Следует избегать сопутствующего применения фосапрепитанту с активными веществами, которые интенсивно индуктируют активность CYP3A4(например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанту, что может вызывать снижение эффективности. Совместимое применение фосапрепитанту с растительными препаратами, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), не рекомендованное. Рифампіцин снижает средний конечный период полувыведения апрепитанту на 68 %.

Дилтіазем.

Исследование взаимодействия из фосапрепiтантом 150 мг и дилтиаземом не проводились; однако, при применении препарата Еменд® (фосапрепiтант) 150 мг из дилтиаземом следует учитывать следующее исследование из 100 мг фосапрепiтанту. Инфузия 100 мг фосапрепитанту в течение 15 минут из дилтиаземом по 120 мг 3 разы на сутки привела к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 разы. Этот эффект не считался клинически значимым.

Особенности применения

Пациенты с умеренным и тяжелым нарушением функции печенки

Информация относительно применения препарата пациентам с умеренным нарушением функции печенки ограничена, информация относительно применения пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени отсутствует. Поэтому этим пациентам следует с осторожностью применять препарат Еменд® (фосапрепитант) (см. раздел "Фармакокинетика").

Взаимодействия из CYP3A4

Препарат Еменд® (фосапрепитант) следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, что прежде всего метаболизуються системой CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус, алфентанил, производные алкалоидов рожков, фентанил и хинидин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Кроме того, совместимое применение с иринотеканом нуждается особенной осторожности, поскольку такая комбинация может повысить токсичность.

Одновременное приложение из варфарином(субстрат CYP2C9)

У пациентов, которые получают постоянную терапию варфарином, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения(МНВ) в течение 14 дней после курса терапии фосапрепитантом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Совместимое приложение с гормональными контрацептивами

Во время применения и в течение 28 дней после окончания применения фосапрепитанту эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения фосапрепитантом и на протяжении 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанту следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Реакции повышенной чувствительности

Под время или вскоре после инфузии фосапрепитанту имели место случаи немедленной реакции повышенной чувствительности, включая приливы, эритему, одышку и анафилаксию/анафилактический шок. Такие реакции повышенной чувствительности обычно появлялись при прекращении инфузии и применении соответствующей терапии. Не рекомендуется повторно начинать инфузию пациентам, в которых появляются реакции повышенной чувствительности.

Местные реакции на введение и инфузию(МРВІ)

Еменд® (фосапрепитант) не следует вводить ударной дозой, его обязательно необходимо разводить и применять путем медленной внутривенной инфузии(см. раздел "Способ применения и дозы"). Еменд® (фосапрепитант) не вводить внутримышечно или подкожно.

О возникновении местных реакций на введение и инфузию(МРВІ) сообщалось при применении препарата Еменд® (фосапрепитант) (см. раздел "Побочные реакции"). О большинстве тяжелых МРВІ, включая тромбофлебит и васкулит, сообщалось при применении сопутствующей химиотерапии, которая привела к нарывам кожи(например на основе антрациклину), особенно в случаях, когда это было связано с екстравазациею. О некрозе также сообщалось у некоторых пациентов с сопутствующей химиотерапией, которая привела к нарывам кожи.

Пациентам рекомендовано обращаться за медицинской помощью, если у них появляются новые или ухудшаются имеющиеся признаки или симптомы МРВІ, такие как эритема, отек, боль, некроз, васкулит или тромбофлебит в месте введения или вблизи него.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у мужчин и женщин. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться под время и в течение 28 дней после применения фосапрепитанту. Во время лечения фосапрепитантом и на протяжении 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанту следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Беременность. Нет клинических данных о применении фосапрепитанту и апрепитанту в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности фосапрепитанту и апрепитанту полностью не установлена, поскольку ровные экспозиции, которые превышают терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не показали прямого или непрямого вредного влияния на ход беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное влияние нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Препарат Еменд® (фосапрепитант) не следует применять в период беременности, кроме случаев неотложной потребности.

Кормление груддю. Апрепітант проникает в молоко лактуючих крыс после внутривенного применения фосапрепитанту так же, как и при применении апрепитанту внутренне. Неизвестно, или проникает препарат в грудное молоко у женщин, потому в течение лечения препаратом Еменд® (фосапрепитант) кормления груддю не рекомендованное.

Фертильность. Возможность влияния фосапрепитанту и апрепитанту на фертильность полностью не изучена, поскольку ровные экспозиции, которые превышают терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследования фертильности на животных не продемонстрировали прямого или непрямого неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество спермы и его подвижность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Еменд® (фосапрепитант) может незначительным образом влиять на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами. После применения препарата Еменд® (фосапрепитант) могут возникать головокружение и усталость(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Препарат Еменд® (фосапрепитант) вводить внутривенно и нельзя вводить внутримышечно или подкожно. Фосапрепітант 150 мг вводить путем инфузии в течение 20-30 минут только в первый день, начиная примерно за 30 минуты до химиотерапии. Не вводить препарат Еменд® (фосапрепитант) ударной дозой или в виде неразведенного раствора.

Препарат Еменд® (фосапрепитант) применять как часть схемы, которая включает кортикостероид и антагонист 5-НТ3 в соответствии с данными приведенными в таблице ниже.

Для предотвращения тошноты и блюет, что связаны с еметогенной противоопухолевой химиотерапией, рекомендуется следующий режим дозирования :

Курс для химиотерапии с высоким еметогенним риском

Дексаметазон назначается за 30 минуты до проведения химиотерапии в первый день и утром на 2-й, 3-й и 4-й день. Дексаметазон необходимо также вводить вечером на 3-й и 4-й день. Дозу дексаметазона определять с учетом взаимодействия активных веществ.

Курс для химиотерапии с умеренным еметогенним риском

Дексаметазон назначать за 30 минуты до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была избрана, учитывая взаимодействие препаратов.

Информация относительно эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-НТ3 очень ограничена(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Относительно комбинированного приложения с антагонистами 5-НТ3 следует обратиться к Инструкциям из медицинского применения этих препаратов.

Перед введением препарата Еменд® порошок для приготовления раствора для инфузий необходимо возобновить и развести.

Способ приготовления раствора для внутривенного введения:

1. Ввести 5 мл физраствора 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций в флакон. Доливать физраствор 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций в флакон вдоль его стенки, чтобы не было вспенивания. Осторожно вращать флакон вокруг своей оси. Избегать стряхивания и впрыскивания физраствора 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций в флакон.

2. Подготовить инфузионный мешок/флакон, заполненный 145 мл физраствора 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций(например, удалите 105 мл физраствора 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций из инфузионного мешка/флакона с физраствором 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций объемом 250 мл).

3. Изъять весь объем из флакона и ввести в инфузионный мешок, который содержит 145 мл физраствора 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций, чтобы получить общий объем 150 мл. Осторожно перевернуть мешок/флакон 2-3 разы.

Лекарственное средство нельзя разводить или смешивать с растворами, для которых физическая и химическая совместимость не установлена.

Возобновленный раствор имеет такой же вид, как и раствор для разведения.

Возобновлен и разбавленный препарат перед введением необходимо визуально проверить на наличие твердых частей и изменения цвета.

Нет специальных требований относительно утилизации препарата.

Пол

Корректировка дозы в зависимости от пола не нужно.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы).

Для лиц пожилого возраста корректировки дозы не нужно.

Пациенты с нарушением функции почек

Для больных с почечной недостаточностью или для пациентов с терминальной фазой заболевания почек, которые находятся на гемодиализе, коррекция дозы не нужна.

Пациенты с нарушением функции печенки

Для пациентов с нарушением функции печенки легкой степени коррекция дозы не нужна. Количество информации относительно применения у пациентов с умеренным нарушением функции печенки ограничено, и информация относительно применения у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени отсутствует. Таким пациентам препарат Еменд® (фосапрепитант) нужно применять с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Еменд® (фосапрепитант) для лечения детей в возрасте до 18 лет не установлены. Существующие на это время данные не позволяют сделать рекомендации относительно применения.

Передозировка

В случае передозировки следует прекратить применение фосапрепитанту и назначить общую пидтримуючу терапию, а также осуществлять мониторинг. Через протиблювальну активность апрепитанту препараты, что вызывают блюет, будут неэффективными. Апрепітант не может быть удален путем гемодиализа.

Побочные реакции

В ходе клинических исследований разные врачебные формы фосапрепитанту применяли в целом 2687 пациентам, включая 371 здоровый пациент и 2084 пациенты, которые проходили химиотерапию, с риском возникновения тошноты и блюет.

Поскольку фосапрепитант превращается в апрепитант, побочные реакции, связанные с апрепитантом, могут возникнуть и из фосапрепитантом.

Профиль безопасности для апрепитанту оценивали приблизительно в 6500 пациентов.

Апрепітант, что применяли перорально

Во время проведения химиотерапии с высоким риском еметогенности(ВРЕ), у пациентов, которые лечились апрепитантом, чаще, чем у пациентов, которые получали стандартную терапию, возникали такие побочные реакции: икота(4,6 % сравнительно с 2,9 %), повышение уровня аланинаминотрансферази(2,8 % сравнительно с 1,1 %), диспепсия(2,6 % сравнительно с 2,0 %), запор(2,4 % сравнительно с 2,0 %), головная боль(2,0 % сравнительно с 1,8 %), снижение аппетита(2,0 % сравнительно с 0,5 %). При проведении химиотерапии с умеренным риском еметогенности(ПРЕТ) при применении апрепитанту сравнительно со стандартной терапией чаще всего возникала усталость(1,4 % сравнительно с 0,9 %).

Нижеозначенные побочные реакции отмечались в объединенном анализе исследований химиотерапии из ВРЕ или ПРЕТ с большей частотой у пациентов, которые получали апрепитант, чем в тех, кто получал стандартное лечение, а также в ходе постмаркетингового приложения.

Частота определена как: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(частоту невозможно определить, исходя из имеющихся данных).

* Тошнота и блюет были параметрами эффективности в течение первых 5 дни пост-химиотерапевтического лечения и учитывались как побочные реакции только после этого периода.

Характер неблагоприятных явлений, которые возникали при многократных циклах(до 6 циклов) химиотерапии в ходе исследований ВРЕ и ПРЕТ, были в целом подобными тем, которые наблюдались в 1-ом цикле.

В дополнительном клиническом исследовании в 1169 пациентов, которые получали апрепитант и химиотерапию с высокой степенью еметогенности, профиль побочных реакций был в целом аналогичен профилю, который наблюдался в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью еметогенности при применении апрепитанту.

Дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, которые получали апрепитант для лечения послеоперационной тошноты и блюет, а также с большей частотой, чем при применении ондансетрону : боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор*, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, сенсорные нарушения, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость*, снижения остроты зрения, хрипы.

* Сообщалось у пациентов, которые принимали апрепитант в высоких дозах.

Фосапрепітант.

В активно контролируемом клиническом исследовании с привлечением пациентов, которые получали химиотерапию с высокой степенью еметогенности, безопасность была оценена у 1143 пациентов, которые получали однодневный курс препарата Еменд® (фосапрепитант) 150 мг, сравнительно с 1169 пациентами, которые получали трехдневный курс апрепитанту. Дополнительно в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований с привлечением пациентов, которые получали химиотерапию с умеренной степенью еметогенности, безопасность была оценена для 504 пациентов, которые получали однодневный курс препарата Еменд® (фосапрепитант) 150 мг сравнительно с 497 пациентами, которые получали назначение группы контроля.

Профиль безопасности был в целом аналогичен профилю, который наблюдался при применении апрепитанту(приведено в таблице выше).

Таблица с перечнем побочных реакций − фосапрепитант.

Ниже приведены клинически значимые побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, которые получали фосапрепитант, в клинических исследованиях или постмаркетинговых наблюдениях, о которых не сообщалось касательно апрепитанту, как отмечено выше.

Частота определена как: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(частоту невозможно определить, исходя из имеющихся данных).

Срок пригодности

Неоткрытый флакон - 2 годы.

После возобновления и разведения химическая и физическая стабильность раствора при применении была подтверждена в течение 24 часов при температуре 25 °С.

С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно.

В случае невозможности немедленного использования ответственность за условия и время хранения препарата перед его использованием несет пользователь, но обычно время использования не должно быть длиннее, чем 24 часы при температуре 2-8 °С.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если раствор не использован немедленно, его следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С не больше 24 часов.

Несовместимость. Препарат не должен возобновляться или смешиваться с растворами, химическая и физическая совместимость которых не была установлена. Препарат Еменд® (фосапрепитант) несовместим с любыми растворами, которые содержат двухвалентные катионы(например, Ca2+, Mg2+), включая растворы Хартмана и Рінгера. Препарат не следует смешивать с другими препаратами, за исключением отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка.

Порошок для раствора для инфузий в стеклянном флаконе вместимостью 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.