Зокор® Форте

Инструкция по применению

ЗОКОР® ФОРТЕ

(ZOCOR® FORTE)

Cклад

действующее вещество: simvastatin;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит симвастатину 40 мг;

вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол(Е 320), кислота аскорбиновая, кислота лимонная моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, магнию стеарат, лактозы моногидрат;

оболочка таблетки : гипромелоза, гидроксипропилцеллюлоза, титану диоксид(Е 171), тальк, оксид железа красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: цвету красного кирпича, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой; с одной стороны маркировки MSD 749, из другого - гладкие.

Фармакотерапевтична группа. Ингибитор ГМГ-КоА редуктази. Код АТX С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После приема внутренне симвастатин, что есть неактивным лактоном, гидролизует в печенке с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, что имеет высокую ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА-редуктази(3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) - ферменту, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что Зокор® Форте снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеина низкой плотности(ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ образуется из липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким родством из ЛПНЩ. Механизм ЛПНЩ-знижувального эффекта препарата Зокор® Форте может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПДНЩ, так и из стимуляции рецепторов ЛПНЩ, что приводит к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНЩ. Уровни аполипопротеину B также значительно снижаются во время лечения препаратом Зокор® Форте. Кроме того, Зокор® Форте заметно увеличивает ХС ЛПВЩ и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС ЛПВЩ и ХС ЛПНЩ к ХС ЛПВЩ.

Фармакокинетика.

Симвастатин есть неактивным лактоном, что легко гидролизует, превращаясь in vivo к бета-гидроксикислоти, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктази. Гидролиз происходит главным образом в печенке; скорость гидролиза в плазме крови человека очень имела. Фармакокінетичні свойства оценивались при участии взрослых. Фармакокінетичні даны относительно детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печенку зависит от кровотока в печенке. Печенка является первичным центром действия активной формы. Было выявлено, что поступление бета-гидроксикислоти к системному кровообращению после пероральной дозы симвастатину представляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часы после приема симвастатину. Сопутствующий прием еды не влияет на абсорбцию.

Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатину продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократного приложения.

Распределение. Связывание симвастатину и его активного метаболиту с белками плазмы крови представляет >95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Наибольшими метаболитами симвастатину, представленными в плазме крови человека, есть бета-гидроксикислота и четыре дополнительные активные метаболити. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатину через 96 часы 60 % меченого лекарственного средства было выявлено в фекалиях и 13 % - в моче. Выявленное в фекалиях количество средства являет собой абсорбировано лекарственное средство, которое выделяется с желчью, а также неабсорбированное лекарственное средство. После внутривенной инъекции метаболиту бета-гидроксикислоти его период полувыведения представляет в среднем 1,9 часы. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3 % дозы.

Симвастатинова кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом ефлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы(BCRP).

Особенные группы пациентов

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей алеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция(AUC) главного активного метаболиту - симвастатиновой кислоты - представляет 120 % у гетерозиготных носителей(В.) алеля С и 221 % у гомозиготных носителей(СС) сравнительно с пациентами с самым распространенным генотипом(ТТ). Алель С у пациентов европеоидной расы встречается с частотой 18 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, которая может увеличивать риск развития рабдомиолизу(см. раздел "Особенности применения").

Клинические характеристики

Показание

Гіперхолестеринемія

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения(например физические упражнения, снижения массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и другого липидознижувального лечение(например аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются приемлемыми.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Противопоказание.

· Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей лекарственного средства.

· Заболевание печенки в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки.

· Беременность и период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4(препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, и лекарственных средств, которые содержат кобицистат(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Сопутствующий прием гемфиброзилу, циклоспорину или даназолу(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· В случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии пациентам, которые получают ломитапид, Зокор® Форте в дозах больше 40 мг противопоказанный(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ- КоA- редуктази. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые действия ферментов(например CYP3A4) та/або транспортера(например OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатину и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолизу.

Обратитесь к инструкциям для медицинского применения всех одновременно применяемых средств для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии из симвастатином та/або изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировке дозы и применении

Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых.

Фармакодинамічна взаимодействие

Взаимодействия из липидознижувальними лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут повлечь миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, растет при одновременном введении из фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетична взаимодействие из гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатину в плазме крови(см. подразделение "Фармакокінетична взаимодействие" ниже и разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Относительно комбинации симвастатину и фенофибрату, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков в результате применения каждого средства. Относительно других фибратив адекватные данные фармаконагляду и фармакокинетичних исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатину с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина(см. также раздел "Особенности применения").

Фармакокінетична взаимодействие

Рекомендации относительно одновременного назначения лекарственных средств, которые взаимодействуют из симвастатином, обобщенно в таблице ниже(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания", "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин - это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 увеличивают риск миопатии и рабдомиолизу в результате повышения ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам принадлежат итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, которые содержат кобицистат. Сопутствующий прием итраконазолу приводил к повышению больше чем в 10 разы экспозиции симвастатиновой кислоты(активного метаболиту бета-гидроксикислоти). Телітроміцин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Комбинация из итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, также с лекарственными средствами, которые содержат кобицистат, противопоказанная, как и комбинация из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом(см. раздел "Противопоказания").

Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином(но рассмотреть вариант применения альтернативного статину). Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими, менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флюконазолом, верапамилом или дилтиаземом(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Флюконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолизу, что ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатину и флюконазолу(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолизу растет при соединенном назначении циклоспорина из симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Хотя механизм действия неполной понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Увеличение AUC симвастатину происходит в первую очередь в результате притеснения CYP3A4 та/або белка ОАТР1В1.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолизу растет при соединенном назначении даназолу из симвастатином; поэтому применение из даназолом противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Гемфіброзил. Гемфіброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, в результате притеснения пути глюкуронизации та/або белка ОАТР1В1(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Сопутствующее приложение из гемфиброзилом противопоказано.

Фузидинова кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время сопутствующего приема системной фузидиновой кислоты и статинив. Механизм такого взаимодействия(фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию. Если необходимо систематическое лечение фузидиновой кислотой, на это время терапию симвастатином следует прекратить(см. раздел "Особенности применения"). Сопутствующий прием этой комбинации может повлечь повышение концентрации обоих средств в плазме крови.

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема симвастатину из амиодароном(см. раздел "Особенности применения"). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентам, которые принимали симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

- верапамил. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема верапамилу из симвастатином 40 мг или 80 мг(см. раздел "Особенности применения"). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием из верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь в результате притеснения CYP3A4. Потому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают это лекарственное средство сопутствующий из верапамилом.

- Дилтіазем. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема дилтиазему из симвастатином 80 мг(см. раздел "Особенности применения"). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием из дилтиаземом привел к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь в результате притеснения CYP3A4. Потому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают это лекарственное средство сопутствующий из дилтиаземом.

- Амлодипін. Пациенты, которые принимают амлодипин сопутствующий из симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием из амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают это лекарственное средство сопутствующий из амлодипином.

Ломітапід. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается при одновременном применении ломитапиду и симвастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения"). Следовательно, для пациентов из ГоСГ при одновременном назначении из ломитапидом доза симвастатину должна не превышать 40 мг на сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые имеют умеренное ингибуючий влияние на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высшими дозами симвастатину, имеют повышенный риск появления миопатии(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы беличьего переносчика ОАТР1В1. Симвастатинова кислота является субстратом беличьего переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы беличьего переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Ингибиторы білкa резистентности рака молочной железы(BCRP). Одновременное приложение с ингибиторами BCRP(включая лекарственные средства, которые содержат елбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатину в плазме крови и повышения риска развития миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Ниацин(никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодификуючих доз(≥ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия по 20 мг симвастатину привел к умеренному повышению AUC симвастатину и симвастатиновой кислоты и показателя Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Даптоміцин. Случаи миопатии та/або рабдомиолизу наблюдались при сопутствующем приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из даптомицином, поскольку любой из них может вызывать миопатию та/або рабдомиолиз при применении отдельно. Пациентам, которые применяют даптомицин, следует временно приостановить применение лекарственного средства Зокор® Форте.

Сок грейпфрута. Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств сока грейпфрута(свыше 1 л на сутки) и симвастатину вызывало
семикратное увеличение активности средства. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатину вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.

Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолиз при сопутствующем приеме колхицина и симвастатину у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампіцин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят долговременную терапию рифампицином(например при лечении туберкулеза), возможная потеря эффективности симвастатину. В ходе фармакокинетичного исследования при участии здоровых добровольцев площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем введении рифампицину.

Влияние симвастатину на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не имеет ингибуючего влияния на цитохром P450 3A4, потому не ожидают, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови веществ, что метаболизуються при участии цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом - больные с гиперхолестеринемиею, симвастатин в дозах 20 - 40 мг/сутки умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов : протромбиновий время, которое определяли как международное нормализованное соотношение(МЧС), росло из начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами, следует проверять протромбиновий время перед началом терапии симвастатином и достаточно часто - в начале терапии, чтобы удостовериться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации протромбинового времени его можно проверять через интервалы, которые обычно рекомендуются для больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или при отмене симвастатину эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, которые не принимают антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, может повлечь миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкинази больше чем в десять раз выше верхнего предела нормы(ВМН). Миопатия иногда приобретает форму рабдомиолизу, из или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко определялись летальные случаи. Риск миопатии увеличивается в результате высокой ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови(повышение уровня симвастатину и симвастатиновой кислоты в плазме крови), которая частично может быть связана с взаимодействием с лекарственными средствами, которые препятствуют обмену веществ та/або транспорта симвастатину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, риск развития миопатии/рабдомиолизу зависит от дозы лекарственного средства. В базе данных клинических исследований, у каких 41413 пациентов принимали Зокор®, 24747(приблизительно 60 %) из которых были привлечены к исследованиям со средним периодом наблюдения по крайней мере 4 годы, частота появления миопатии представляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сутки. Во время этих исследований за пациентами тщательным образом наблюдали и были исключены некоторые одновременно используемые лекарственные средства, которые вступали в потенциальное взаимодействие.

В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали Зокор® 80 мг/сутки(средний период наблюдения - в 6,7 году), частота миопатии представляла приблизительно 1,0 % сравнительно с 0,02 % у пациентов, которые принимали 20 мг/сутки. Приблизительно половина из этих случаев миопатии наблюдались в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого в следующем году лечения представляла приблизительно 0,1 % (см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства"). Риск появления миопатии больше у пациентов, которые принимают 80 мг симвастатину, сравнительно с таким у пациентов, которые получают терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью относительно снижения холестерина ЛПНЩ. Поэтому дозу средства Зокор® Форте 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, которые принимают симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, которое может потенциально взаимодействовать, следует применять низшую дозу симвастатину или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами(см. ниже "Мероприятия для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами", а также разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сутки(медиана периода наблюдения представляла 3,9 года), частота развития миопатии представляла приблизительно 0,05 % в пациентив-некитайцив(n =3D 7367) в сравнении из 0,24 % у пациентов-китайцев(n=3D5468). Невзирая на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена лишь китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам азиатского происхождения и назначать им наименьшую дозу.

Сниженная функция белков-переносчиков. При сниженной функции печеночных белков-переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолизу. Снижение функции возможно как результат ингибиции взаимодействующих средств(например циклоспорину) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1(c.521T>C) генотипа.

У носителей алеля гена SLCO1B1(c.521T>C), который кодирует менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами(80 мг) симвастатину, представляет приблизительно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители алеля С(каких помечают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии на протяжении года, тогда как риск у гетерозиготных носителей алеля С(В.) представляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом(ТТ) представляет 0,3 %. За возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипування на наличие алеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако, отсутствие этого гена по результатам генотипування не исключает возможность развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкинази. Уровень креатинкинази не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения креатинкинази, поскольку это усложняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровней креатинкинази(больше чем 5-кратное сравнительно с ВМН) следует провести повторное измерение через 5-7 дни для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатину, нужно предупредить о возможности возникновение миопатии и необходимость немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолизу. С целью установления соответствующего начального значения уровень креатинкинази следует измерять к началу лечения в таких ситуациях:

- пожилой возраст(возраст ≥ 65 годы);

- женский пол;

- нарушение функции почек;

- неконтролируемый гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;

- наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;

- злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрату или статину, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожности. При значительном исходном повышении уровней креатинкинази(больше чем 5-кратное сравнительно с ВМН) лечения не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статину следует измерять уровни креатинкинази. Если выявлено, что эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены(больше чем 5-кратное сравнительно с ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкинази ниже, чем 5-кратные сравнительно с ВМН, то можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко под время или после лечения статинами наблюдались случаи имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ), связанной с применением статинив. ІОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкинази в сыворотке, которые не исчезают после прекращения приема статинив(см. раздел "Побочные реакции"). Если симптомы исчезли и уровни креатинкинази вернулись к норме, следует рассмотреть повторный прием того же статину или альтернативного статину в низкой дозе и под тщательным контролем. Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивало дозу до 80 мг(см. раздел "Фармакологические свойства"). Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкинази, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином нужно временно прекратить за несколько дней до больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Мероприятия для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами(также см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск развития миопатии и рабдомиолизу значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатину с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, которые содержат кобицистат, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Риск развития миопатии и рабдомиолизу также увеличивается при сопутствующем применении амиодарону, амлодипину, верапамилу или дилтиазему с определенными дозами симвастатину(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты из статинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). У пациентов из ГоСГ при одновременном применении ломитапиду и симвастатину этот риск растет.

Таким образом, применение симвастатину с ингибиторами CYP3A4 итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, которые содержат кобицистат, противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(средства, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время применения данных препаратов(но рассмотреть вариант применения альтернативного статину). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатину.

Применение симвастатину из гемфиброзилом противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Через повышенный риск развития миопатии и рабдомиолизу доза симвастатину не должна превышать 10 мг на сутки для пациентов, которые принимают симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрату(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует с осторожностью назначать фенофибрат из симвастатином, поскольку каждый из этих средств может повлечь миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, которые содержат фузидинову кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты является необходимым, лечение статинами нужно прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолиз(включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали комбинацию фузидиновой кислоты и статинив(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него мышечной боли, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо долговременное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатину и фузидиновой кислоты нужно рассматривать только в каждом отдельном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированного применения симвастатину в дозах свыше 20 мг на сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам из ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапиду и симвастатину в дозах больше чем 40 мг на сутки(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые имеют умеренное ингибуючий влияние на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно в высоких дозах, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатину с умеренным ингибитором CYP3A4(средства, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 разы) может быть нужная корректировка дозы симвастатину. В случае сопутствующего применения определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазему, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатину(см. раздел "Способ применения и дозы").

Симвастатин является субстратом ефлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы(BCRP). Одновременное приложение с ингибиторами BCRP(например елбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатину в плазме крови и повышения риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо корректировать дозу симвастатину. Одновременное применение елбасвиру и гразопревиру из симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатину не должна превышать 20 мг для пациентов, которые получают сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые содержат елбасвир или гразопревир(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК- КoA- редуктази и липидомодификуючих доз(≥ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты); каждый из этих средств может вызывать миопатию.

В клиническом исследовании(медиана периода наблюдения представляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНЩ на фоне приема симвастатину в дозе 40 мг/сутки вместе с езетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодификуючих доз(≥ 1 г/сутки) ниацину(никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатином с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) или средствами, которые содержат ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Нужно тщательным образом наблюдать за пациентами относительно появления мышечной боли, болезненности в мышцах или мышечной слабости, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.

В исследовании частота развития миопатии представляла приблизительно 0,24 % среди пациентов-китайцев, которые принимали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, в сравнении из 1,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным лекарственным средством модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранту 2000 мг/40 мг. Невзирая на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена лишь китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев более высока, чем среди пациентив-некитайцив, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодификуючи дозы(≥ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципімокс за структурой похожий на ниацин. Невзирая на то, что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсичных эффектов может быть похожим на такой при приеме ниацина.

Риск миопатии та/або рабдомиолизу может повышаться при сопутствующем применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из даптомицином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Влияние на печенку. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, которые получали симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки(больше чем 3-кратное сравнительно с ВМН). При перерыве в приеме симвастатину или отмене лекарственного средства у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась до исходного уровня. Перед началом лечения, а потом в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатину до 80 мг на сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить к началу титрования, потом через 3 месяцы после достижения дозы 80 мг на сутки, после чего периодически повторять(например 1 раз в полгода) в течение первого года лечение. Особенное внимание следует уделять пациентам, в которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печенки следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при стойком превышении больше чем 3-кратное сравнительно с ВМН, лекарственное средство необходимо отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может выделяться из мышечной ткани, потому повышение аланинаминотрансферази из креатинкиназой может указывать на миопатию(см. выше "Миопатия/рабдомиолиз").

В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом Зокор® Форте следует немедленно прервать терапию. Если не найдено другой причины таких симптомов, не следует опять начинать прием лекарственного средства Зокор® Форте.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидознижувальними средствами, сообщалось об умеренном(ниже, чем 3-кратное сравнительно с ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались любыми симптомами и не нуждались отмены терапии.

Сахарный диабет. Есть доказательства того, что статини как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлечь уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и потому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета(глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) нужно контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными наставлениями.

Интерстициальная болезнь легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинив, включая симвастатин, особенно во время долговременной терапии(см. раздел "Побочные реакции"). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения здоровья(усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличения площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известны на сегодня данные долговременных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатину на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатину для лечения больных возрастом свыше 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНЩ и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных реакций, которые бы оказывались клинически или по лабораторным показателям, не отмечены.

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами, такими как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Зокор® Форте противопоказанный беременным(см. раздел "Противопоказания").

Безопасность применения средства беременным не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатину при участии беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного влияния ингибиторов ГМК- КoA- редуктази. Однако, анализ приблизительно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и в которых в течение первого триместру была экспозиция лекарственного средства Зокор® Форте или другого подобного ингибитора ГМК- КoA- редуктази, частота врожденных аномалий была сравнимой с такой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и выше сравнительно с частотой в общей популяции. Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, которые принимали Зокор® Форте или другой подобный ингибитор ГМК- КoA- редуктази, отличается от такой в общей популяции, лечение матери лекарственным средством Зокор® Форте может снизить в плода уровень мевалонату, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидознижувальних средств во время беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемиею. По этим причинам Зокор® Форте нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или есть подозрение, что они беременные. Зокор® Форте следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю. Неизвестно, или выделяется симвастатин или его метаболити в грудное молоко женщин. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в грудное молоко, а также через большой риск серьезных побочных реакций, женщинам, которые принимают Зокор® Форте, следует воздержаться от кормления груддю(см. "Противопоказание").

Фертильность

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатину на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Зокор® Форте не имеет ни одного или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем и другими механическими средствами. Однако, при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового приложения изредка приходили сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы

Диапазон дозирования симвастатину - от 5 до 80 мг перорально один раз на сутки вечером. В случае необходимости дозу Зокор® Форте следует увеличивать с интервалами не меньше чем 4 недели к максимальной суточной дозе 80 мг, которую принимают один раз на сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Гіперхолестеринемія. Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения средством Зокор® Форте.

Обычно начальная доза представляет 10 - 20 мг на сутки, которые принимают одноразово вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное(больше как на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНЩ, начальная доза может представлять 20 - 40 мг один раз на сутки вечером. В случае необходимости подбор доз нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Учитывая результаты контролируемого клинического исследования, рекомендованная начальная доза лекарственного средства Зокор® Форте - 40 мг на сутки одноразово вечером. Зокор® Форте следует применять как дополнение к другому липидознижувального лечения(например аферезу ЛПНЩ) или если такое лечение не является приемлемым.

Для пациентов, которые одновременно с лекарственным средством Зокор® Форте принимают ломитапид, доза лекарственного средства Зокор® Форте не должно превышать 40 мг/сутки(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза лекарственного средства Зокор® Форте для пациентов с высоким риском развития ІХС(в сочетании с гиперлипидемией или без нее) представляет 20 - 40 мг на сутки одноразово вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. В случае необходимости подбор доз нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Зокор® Форте эффективный как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантом желчных кислот. Дозу следует принимать или за >2 часы к, или через >4 часы после приема секвестранту желчных кислот. Для пациентов, которые принимают Зокор® Форте одновременно с фибратами, кроме гемфиброзилу(см. раздел "Противопоказания"), или из фенофибратом, доза симвастатину не должна превышать 10 мг/сутки. Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, лекарственные средства, которые содержат елбасвир или гразопревир суточная доза симвастатину не должна превышать 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

Почечная недостаточность. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/хв) следует тщательным образом взвесить целесообразность назначения дозы 10 мг на сутки. Если такое дозирование считается необходимым, лекарственное средство следует назначать с осторожностью.

Применение летним пациентам. Нет потребности в корегуванни дозы.

Применение детям и подросткам(10-17 годы). Для детей и подростков(парне вековой стадии ІІ за Таннером и старшие и девушки, в которых по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею рекомендованная обычная начальная доза представляет 10 мг один раз на сутки вечером. К началу лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином. Рекомендованные дозы - 10-40 мг на сутки; максимальная рекомендованная доза представляет 40 мг на сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, за рекомендациями лечения в педиатрии(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика"). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше. Опыт применения средства Зокор® Форте детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз свыше 40 мг на сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Деть.

Безопасность и эффективность симвастатину для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования при участии ребят вековой стадии ІІ за Таннером и старших и девушек, в которых по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, которые принимали симвастатин, в целом был подобен такому у пациентов, которые принимали плацебо. Дозы свыше 40 мг не исследовалось в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влиянию симвастатину на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девочек(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции" и "Фармакодинамика"). Девочек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатину(см. разделы "Противопоказания", "Применения в период беременности и кормления груддю"). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения длительностью дольше 48 недели; отдаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Симвастатин не исследовался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, в которых еще не начались менструации.

Передозировка

На сегодня известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза представляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует проводить симптоматические и пидтримуючи мероприятия.

Побочные реакции

Частота нижеозначенных побочных реаций, о которых сообщили во время клинических исследований та/або в период постмаркетингового приложения, классифицированная по оценке их уровней в ходе больших долговременных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S при участии соответственно 20 536 и 4 444 пациентов. В HPS отмечались только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкинази. В 4S записывались все отмечены ниже побочные реакции. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатину были ниже или подобные тем, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные реакции классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS при участии 20 536 пациентов, которые принимали 40 мг/день средства Зокор® Форте(n =3D 10 269) или плацебо(n =3D 10 267), профили безопасности были сравнимыми у пациентов, которые принимали Зокор® Форте, и пациентов, которые принимали плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Ровные прекращения участия через побочные реакции были сравнимыми(4,8 % у пациентов, которые принимали Зокор® Форте 40 мг, и 5,1 % у пациентов, которые принимали плацебо). Частота миопатии представляла <0,1 % у пациентов, которые принимали Зокор® Форте 40 мг. Повышение трансаминаз(больше чем 3-кратное сравнительно с ВМН, подтвержденное повторным анализом) состоялось в 0,21 % (n =3D 21) пациентов, которые принимали Зокор® Форте, сравнительно с 0,09 % (n =3D 9) пациенты, которые принимали плацебо.

Частота побочных реакций : очень часто(>1/10), часто(≥ 1/100, <1/10), нечасто(≥ 1/1000, <1/100), редко(≥ 1/10000, <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия.

Нарушение со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия.

Психические нарушения. Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия.

Нарушение со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия. Очень редко: нарушение памяти.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения.

Неизвестно: интерстициальная болезнь легких(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, блюет, панкреатит.

Гепатобіліарні нарушения. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, аллопеция.

Нарушение со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз из или без острой почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения"), миалгия, мышечные спазмы.

* Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, которые принимали Зокор® в дозе 80 мг на сутки, в сравнении с пациентами, которые принимали 20 мг на сутки(1,0 % против 0,02 % соответственно).

Неизвестно: тендинопатия, иногда усложненная разрывом, имуноопосередкована некротическая миопатия**.

** Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ), аутоимунной миопатии под время или после лечения статинами. ІОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкинази в сыворотке, которые не исчезают после прекращения приема статинив, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств(см. раздел "Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз").

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Неизвестно: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и нарушения условий приема. Редко: астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений, : ангионевротический отек, вовчакоподибний синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

За исследованиями

Редко: повышение уровней сывороточных трансаминаз(аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази и гамма-глютамилтранспептидази) (см. раздел "Особенности применения", "Влияние на печенку"); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкинази(см. раздел "Особенности применения"). При приеме статинив, включая Зокор® Форте, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки в состоянии натощак.

В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушениях когнитивной функции(например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив, включая симвастатин. В целом, случаи были нетяжелыми и оборотными после прекращения приема статину; время до начала появления симптомов(от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов(в среднем 3 недели) было разным.

При приеме некоторых статинив сообщали о таких дополнительных побочных реакциях: расстройства сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки(возрастом 10-17 годы)

В ходе 48-недельного исследования при участии детей и подростков(мальчики вековой стадии II за Таннером и старшие и девушки, в которых по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл) возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперлипидемией(n =3D 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, которые принимали Зокор® Форте, был в целом подобен такому у пациентов, которые принимали плацебо. Долговременное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после одного года лечения(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Срок пригодности. 2 годы.

Нельзя применять лекарственное средство после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 °С.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере; по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.