Еликвис

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕЛІКВІС

(ELIQUIS®)

Состав

действующее вещество: apixaban;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабану;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, натрию лаурилсульфат, магнию стеарат, Opadry® ІІ Yellow(гипромелоза 15 сР; лактоза, моногидрат; титану диоксид(Е 171); триацетин; железа оксид желт(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "893" с одной стороны и "2 1/2" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Апіксабан есть мощным оборотным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботического действия он не нуждается антитромбина ІІІ. Апіксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апіксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредствовано подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуктируемый тромбином. За счет притеснения фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбину и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабану на животных показали эффективность антитромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, которые не нарушали процессов гемостазу.

Фармакодинамічні эффекты.

Фармакодинамика апиксабану отображает его механизм действия(притеснение фактора Xa). В результате притеснения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей, как протромбиновий время(ПЧ), международное нормализованное соотношение(МЧС) и активировано частичное тромбопластиновий время(аЧТЧ). Изменения, что наблюдаются в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариативными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамичних свойств апиксабану. Во время проведения анализа образования тромбину апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбину - количественный показатель образования тромбину в плазме крови человека.

Апіксабан также обнаруживает активность относительно притеснения фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением разных коммерческих наборов для выявления притеснения активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom® heparin. Активность относительно притеснения фактора Ха связана с концентрацией апиксабану в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, максимальная активность относительно притеснения фактора Ха наблюдается во время достижения пиковых концентраций апиксабану в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабану в плазме крови и активностью относительно притеснения фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабану.

Таблица 1 демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и активность относительно притеснения фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии(ВТЕ) после хирургического вмешательства относительно протезирования коленного или кульшового сустава, наблюдалось меньше чем 1,6-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о меньше чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЕЛА, наблюдалось меньше чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабану и активность относительно притеснения фактора Ха

* Дозирование для популяции корегувалося с учетом 2 из 3 критериев уменьшения дозы в исследовании ARISTOTLE .

в 2 г. д. - 2 разы на день.

Хотя лечение апиксабаном не нуждается регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабану может помочь принять клиническое решение(например в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности притеснения фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии(ВТЕп) в случае протезирования коленного или кульшового сустава.

Клиническая программа из исследования апиксабану была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабану для профилактики венозной тромбоэмболии у разных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену кульшового или коленного сустава. В целом 8464 пациенты прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабану перорально дважды на день(4236 пациенты) и еноксапарину 40 мг 1 раз в день(4228 пациенты). В общее количество входили 1262 пациенты в возрасте от 75 лет(из них 618 в группе лечения апиксабаном), 1004 пациенты с низкой массой тела(≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабаном), 1495 пациенты с индексом массы тела ≥ 33 кг/м2(из них 743 в группе лечения апиксабаном) и 415 пациенты с нарушением функции почек умеренной тяжести(из них 203 в группе лечения апиксабаном).

В исследовании ADVANCE - 3 участвовало 5407 пациенты, которым проводили плановую замену кульшового сустава, а в исследовании ADVANCE - 2 участвовало 3057 пациенты, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали или 2,5 мг апиксабану перорально дважды на день(п/о в 2 г. д.), или 40 мг еноксапарину 1 раз в день подкожно(п/ш в 1 г. д.). Первую дозу апиксабану применяли через 12 - 24 часы после операции, тогда как еноксапарин начинали вводить за 9 - 15 часы до начала операции. Апіксабан и еноксапарин в исследовании ADVANCE - 3 применяли пациентам в течение 32 - 38 дней, а в исследовании ADVANCE - 2 - в течение 10 - 14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов, которые участвовали в исследованиях ADVANCE, - 3 и ADVANCE - 2, 46% пациентов имели гипертензию, в 10% была выявлена гиперлипидемия, в 9% - диабет, а в 8% - атеросклероз коронарных сосудов.

Апіксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки(объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей смертности) и показателей конечной точки "Значимые случаи венозного тромбоза"(объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, нелетальной эмболии легких и смертельных случаев, связанных с возникновением венозного тромбоза) сравнительно с еноксапарином у пациентов обеих групп - плановой замены кульшового и коленной суставов(см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты определения эффективности в базовых исследованиях фазы III

У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабану или 40 мг еноксапарину, наблюдали подобную частоту для таких конечных точек безопасности, как сильное кровотечение, объединенное конечная точка сильного и клинически весомого несильного кровотечения(КВНК), а также конечная точка всех кровотечений. Все критерии кровотечения включали кровотечение с места оперативного вмешательства.

В исследованиях II и III фазы при участии пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены кульшового или коленного сустава, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонение показателей уровней трансаминаз(например уровня аланин-аминотрансферази), у пациентов из группы лечения апиксабаном была численно ниже сравнительно с группой лечения еноксапарином.

Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабаном в течение запланированного периода лечения были зарегистрированы 4 случаи эмболии легких ни против одного случая в группе лечения еноксапарином. Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких даты невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь.

В клинической программе(исследование ARISTOTLE : апиксабан сравнительно с варфарином и AVERROES: апиксабан сравнительно с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано

23 799 пациенты, с каких 11 927 - в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабану для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

- наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;

- возраст ≥ 75 годы;

- артериальная гипертензия;

- сахарный диабет;

- симптоматическая сердечная недостаточность(класс ≥ II за классификацией NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE в целом было рандомизировано 18 201 пациент; участников распределяли между группами вдвойне слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 разы на день(или для некоторых пациентов(4,7%) по 2,5 мг 2 разы на день, см. раздел "Способ применения и дозы") или варфарином(целевой уровень МЧС в пределах 2,0 - 3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников представлял 69,1 года, средний индекс CHADS2 - 2,1. В анамнезе 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечения апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество за первичной конечной точкой профилактики инсульта(геморрагического или ишемического) и системной эмболии(см. таблицу 3) в сравнении с применением варфарину.

Таблица 3

Эффективность у пациентов с фибрилляцией передсердь, которые участвовали в исследовании ARISTOTLE

У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени(%), в течение какого МЧС было в пределах 2,0 - 3,0 при применении препарата в терапевтическом окне, представляла 66%.

Апіксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии(сравнительно с лечением варфарином) при разных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартилю относительно среднего значения соотношения рисков для апиксабану и варфарину достигало 0,73(95% ДІ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно избранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности И типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также было получено статистически достоверное преимущество(см. таблицу 4). При более тщательном контроле МЧС преимущества апиксабану над варфарином относительно общей смертности уменьшались.

Таблица 4

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией передсердь в исследовании ARISTOTLE

* Сильное кровотечение, определенное согласно критериям Международного общества из изучения проблем тромбоза и гемостазу(ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения через нежелательные реакции в исследовании ARISTOTLE представляла 1,8% при применении апиксабану и 2,6% при применении варфарину.

Результаты эффективности в предварительно избранных подгруппах(включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений за классификацией ISTH(включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) представляла 0,76% на год при применении апиксабану и 0,86% на год при применении варфарину.

Показатель частоты сильных кровотечений в предварительно избранных подгруппах(включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовался с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

В целом в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациенты, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг дважды на день(или для некоторых пациентов(6,4%) по 2,5 мг дважды на день(см. раздел "Способ применения и дозы")) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг(64%), 162 мг(26,9%), 243 мг(2,1%) или 324 мг(6,6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников представлял 69,9 года, средний индекс CHADS2 - 2,0. 13,6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного соотношения в необходимый срок(42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К(37,4%), индекс CHADS2 =3D 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К(21,3%), невозможность обеспечить сдерживание пациентом инструкций из применения антагониста витамина К(15%) и сложность/ прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случае необходимости немедленного изменения дозирования(11,7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно за рекомендациями независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения через нежелательные реакции в исследовании AVERROES представляла 1,5% при применении апиксабану и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты. В этом исследовании лечения апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество за первичной конечной точкой профилактики инсульта(геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии(см. таблицу 5) в сравнении с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 5

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией передсердь, что участвовали в исследовании AVERROES

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность И типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабану и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

EMANATE - открыто многоцентровое исследование, в котором участвовали 1500 пациенты с неклапанной фибрилляцией передсердь(НФП), которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым было запланировано проведение кардиоверсии.

Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1: 1 на группы, которые принимали апиксабан или гепарин та/або антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую та/або фармакологическую кардиоверсию проводили потом по крайней мере 5 дозы апиксабану по 5 мг 2 разы на день(или по 2,5 мг дважды на день у отдельных пациентов) * или по крайней мере через 2 часы после 10 мг погрузочной дозы(или 5 мг погрузочной дозы у отдельных пациентов) *, если было необходимо провести кардиоверсию раньше(* см. раздел "Способ применения и дозы").

В группе лечения апиксабаном 342 пациенты получали погрузочную дозу(331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном(n =3D 753) не было инсультов(0%), в группе лечения гепарином та/або антагонистами витамина К(n =3D 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) наблюдали 6(0,80%) инсульты.

Смерть по всем причинам наблюдали у 2 пациентов(0,27%) в группе лечения апиксабаном и в 1 пациента(0,13%) в группе лечения гепарином та/або антагонистами витамина К. О случаях системной эмболии не сообщалось.

Случаи сильных и клинически важных несильных кровотечений наблюдали в 3(0,41%) и 11(1,50%) пациенты соответственно в группе лечения апиксабаном сравнительно с 6(0,83%) и 13(1,80%) пациентами в группе лечения гепарином та/або антагонистами витамина К.

Проведенное поисковое исследование показало сравниваемую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином та/або антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЕЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА(ВТЕл).

Клиническая программа(AMPLIFY: апиксабан сравнительно с еноксапарином/варфарином; AMPLIFY - EXT: апиксабан сравнительно с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабану для лечения ТГВ та/або ТЕЛА(AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ та/або ТЕЛА после 6 - 12 месяцев лечения ТГВ та/або ТЕЛА с помощью антикоагулянтов(AMPLIFY - EXT). Оба исследования были рандомизированными вдвойне слепыми международными испытаниями в параллельных группах, которые проводились при участии пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЕЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5 395 пациенты были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 разы на сутки в течение 7 дней с дальнейшим применением апиксабану перорально по 5 мг 2 разы на сутки в течение 6 месяцев, группу лечения еноксапарином по 1 мг/кг 2 разы на сутки подкожно в течение по крайней мере 5 дни (к достижению показателя МЧС (международное нормализованное соотношение) ³ 2 и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МЧС 2,0 - 3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов представлял 56,9 года, и в 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные явления ВТЕ.

У пациентов, которые вошли в группу лечения варфарином, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МЧС 2,0 - 3,0 представлял 60,9. Апіксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЕ или летальных случаев, связанных с ВТЕ, при разных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартилю относительно среднего значения соотношения рисков для апиксабану и еноксапарину/варфарину представляло 0,79(95% ДІ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает еноксапарину/варфарину за такой комбинированной первичной точкой, как классифицирована рецидивирующая симптоматическая ВТЕ(ТГВ или ТЕЛА без летальных последствий) или летальное следствие, связанное с ВТЕ.

Эффективность апиксабану во время начального курса лечения ВТЕ была сравнимой у пациентов, которые получали препарат с целью лечения ТЕЛА [относительный риск 0,9; 95% ДІ(0,5, 1,6)] но ТГВ [относительный риск 0,8; 95% ДІ(0,5, 1,3)]. Эффективность для разных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, статью, индексом массы тела(ІМТ), функцией почек, величиной показателя ТЕЛА, местом расположения тромба ТГВ, а также предыдущим применением парентерального гепарина, в целом была подобной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан выявил статистически весомые преимущества сравнительно с еноксапарином/варфарином за первичной конечной точкой безопасности [относительный риск 0,31, 95% ДІ(0,17, 0,55), величина P <0,0001] (см. таблицу 6).

Таблица 6

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Установленное значительное кровотечение и КВНК в любом анатомическом участке, как правило, были меньшими в группе апиксабану сравнительно с группой еноксапарину/варфарину. Классифицировано по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение отмечалась в 6 пациентов(0,2%), которым применяли апиксабан, и в 17 пациентов(0,6%), которые принимали еноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY - EXT.

В исследовании AMPLIFY - EXT 2482 пациенты были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг дважды на сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг дважды на сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев по завершению начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6 - 12 месяцев. Из них 836 пациенты(33,7%) участвовали в исследовании AMPLIFY перед привлечением к участию в исследование AMPLIFY - EXT. Средний возраст пациентов представлял 56,7 года, и в 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались непровоцируемые явления ВТЕ.

В этом исследовании обе дозы апиксабану выявили статистически весомые преимущества сравнительно с плацебо за такой первичной конечной точкой, как симптоматическая рецидивирующая ВТЕ(ТГВ или ТЕЛА без летальных последствий) или летальные последствия по любой причине(см. таблицу 7).

Таблица 7

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY - EXT

¥ Значение p <0,0001.

* Для пациентов, в которых наблюдалось больше одного явления, - составного комплексной конечной точки, в отчете отмечали лишь первое явление(например, если у участника исследование наблюдалось сначала ВТЕ, а потом ТЕЛА, к отчету вносили лишь ВТЕ).

† У отдельных личностей могло возникнуть больше одного явления, и они могли быть отмечены в обеих классификациях.

Эффективность апиксабану для профилактики рецидива ВТЕ оставалась стабильной в разных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабану не имела статистических отличий от плацебо. Не было выявлено статистически весомой разницы за частотой возникновения значительных, незначительных кровотечений, КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабану по 2,5 мг дважды на сутки и плацебо.

Классифицировано по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение наблюдалась в 1(0,1%) пациента, которые принимали апиксабан в дозе 5 мг дважды на сутки, не наблюдалась в ни одного из пациентов, которые принимали апиксабан в дозе 2,5 мг дважды на сутки, и была отмечена в 1 пациента(0,1%), которые принимали плацебо.

Деть.

Европейское агентство из оценки лекарственных препаратов отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения препарата Еліквіс при участии пациентов, которые принадлежат к одной или больше подгруппы пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией(информацию о применении детям см. в разделе "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабану при применении доз до 10 мг включительно представляет приблизительно 50%. Апіксабан быстро всасывается, максимальная концентрация(Cmax) препарата достигается через 3 - 4 часы после приема таблетки. Прием с едой не влияет на AUC или Cmax апиксабану при применении дозы 10 мг. Апіксабан можно принимать с едой или без еды.

При пероральном приеме в дозах, которые не превышают 10 мг, фармакокинетика апиксабану демонстрирует линейный характер с дозопропорцийним ростом экспозиции. В дозах ³ 25 мг для апиксабану характерное всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабану присущая низкая или умеренная вариабельнисть, что отображается внутренней вариабельнистю у одного участника в пределах ~20% коэффициента вариативности(КВ) и вариабельнистю между многими участниками в пределах ~30% КВ.

После перорального приложения 10 мг апиксабану в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сравнима с экспозицией после перорального приложения 2 цельных таблеток по 5 мг. После перорального приложения 10 мг апиксабану в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг из 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно в сравнении с применением 2 цельных таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельченной таблетки апиксабану по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора декстрозы и введенной через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, которая наблюдалась в других клинических исследованиях при участии здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабану по 5 мг.

Учитывая прогнозируемый фармакокинетичний профиль апиксабану, что имеет пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведенных исследований биодоступности применимы к низшим дозам апиксабану.

Распределение.

Связывание с белками плазмы у людей представляет приблизительно 87%. Объем распределения представляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и выведение.

Апіксабан выводится из организма несколькими путями. Приблизительно 25% введенного в организм человека дозы апиксабану выводилось в виде метаболитив, при чем большая часть метаболитив выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабану обеспечивает приблизительно 27% общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабану представляет приблизительно 3,3 л/год, а период полувыведения приблизительно равняется 12 часам.

Основными путями биотрансформации являются О-деметилювання и гидроксилирование 3-оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабану происходит преимущественно за счет CYP3A4/5. Незначительную роль у метаболизации препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменен апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитив препарата в плазме крови нет. Апіксабан является субстратом транспортных белков, Р- gp и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабану. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабану коррелирует со снижением функций почек. У лиц с легким(клиренс креатинина 51 - 80 мл/хв), умеренным(клиренс креатинина 30 - 50 мл/хв) и тяжелым(клиренс креатинина 15 - 29 мл/хв) нарушением функции почек концентрация апиксабану в плазме сравнительно с лицами с нормальным клиренсом креатинина росла на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не мало выраженное влияние на взаимосвязь между концентрацией апиксабану в плазме крови и выраженностью притеснения фактора Ха.

Нарушение функции печенки.

В исследовании, где 8 участники с легким нарушением функции печенки(класс А за шкалой Чайлда - Пью с индексом 5(n =3D 6) и 6(n =3D 2)) и 8 участники с умеренным нарушением функции печенки(класс В за шкалой Чайлда - Пью с индексом 7(n=3D6) и 8(n=3D2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабану(5 мг) не изменялась при наличии нарушения функции печенки. Изменения активности притеснения фактора Ха и изменения международного нормализованного соотношения были сравнимыми у здоровых добровольцев и пациентов с легким или умеренным нарушением функции печенки.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) наблюдали высшую концентрацию препарата в плазме крови сравнительно с младшими пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше приблизительно на 32% и без изменения Cmax.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабану у женщин был приблизительно на 18% выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабану у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного при участии пациентов, которые получали апиксабан после плановой операции замены кульшового или коленного сустава, согласовались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

Если сравнивать экспозицию апиксабану у лиц с разной массой тела, то при массе тела свыше 120 кг экспозиция снижалась приблизительно на 30% сравнительно с такой при нормальной массе(65 - 85 кг), а для массы тела ниже 50 кг было характерный рост экспозиции приблизительно на 30%.

Фармакодинамічний/фармакокинетичний взаимосвязь.

Фармакокінетичне/фармакодинамичне(ФК/ФД) соотношения между концентрацией апиксабану в плазме и некоторыми ФД конечными точками(активность относительно притеснения фактора Ха, МЧС, ПЧ, аЧТЧ) оценивали после введения разных доз апиксабану в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабану в плазме крови и активностью притеснения фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетичних/фармакодинамичних параметров, выявленные у пациентов, которые получали апиксабан после плановой операции замены кульшового или коленного сустава, согласовались с показателями у здоровых добровольцев.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, которые перенесли плановую операцию из протезирования коленного или кульшового сустава.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь, которые имеют один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность(по меньшей мере класс II за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА у взрослых(информация относительно пациентов, которые страдают на ТЕЛА и имеют нестабильную гемодинамику, приведенная в разделе "Особенности применения").

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печенки, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.

Патология или состояние, которое сопровождается значительным риском сильного кровотечения(например имеется или недавно перенесена язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выражены внутрихребетные или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционировав гепарина, низкомолекулярных гепаринив(еноксапарин, дальтепарин и тому подобное), производных гепарина(фондапаринукс и тому подобное), пероральных антикоагулянтов(варфарин, ривароксабан, дабигатран и тому подобное), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии(см. раздел "Способ применения и дозы") или введения нефракционировав гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходности центрального венозного или артериального катетера.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и Р- gp.

Одновременное применение апиксабану и кетоконазолу(400 мг 1 раз в день), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р- gp, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC и 1,6-разового увеличения средней Cmax апиксабану.

Еліквіс не рекомендовано назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р- gp, такими как азольни антимикотики(например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ(например ритонавир) (см. раздел "Особенности применения").

Ожидается, что активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P, - gp(например дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, квинидин), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабану в плазме. Нет потребности у коррекции дозы апиксабану при его одновременном приложении с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 та/або Р- gp. Например, дилтиазем(в дозировании 360 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р- gp, приводил к 1,4-разовому увеличению средней AUC и 1,3-кратного увеличения средней Cmax апиксабану. Напроксен(разовая доза 500 мг) является ингибитором Р- gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-разовому увеличению средней AUC и 1,6-разового увеличения средней Cmax апиксабану. Кларитроміцин(500 мг, дважды на день), ингибитор Р- gp и сильный ингибитор CYP3A4 приводил к 1,6-разовому и 1,3-разовому увеличению среднего уровня AUC и Cmax апиксабану соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р- gp.

Одновременное применение апиксабану и рифампицину(мощный индуктор CYP3A4 и Р- gp) приводило к снижению средних AUC и Cmax апиксабану приблизительно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабану и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р- gp(например фенитоину, карбамазепину, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабану в плазме крови. Коррекция дозы апиксабану не нужна в случае его одновременного приложения с подобными препаратами. Однако для профилактики ВТЕ во время плановой операции из ендопротезування кульшового или коленного сустава, профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь(НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЕЛА пациентам, которые одновременно применяют лечение мощными индукторами CYP3A4 и P, - gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апіксабан не рекомендованный для лечения ТГВ и ТЕЛА у пациентов, которым одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P, - gp, поскольку его эффективность может быть нарушена(см. раздел "Особенности применения").

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СІЗЗС/ІЗЗСН и НПЗП.

В связи с ростом риска кровотечения одновременное приложение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

После комбинированного введения еноксапарину(разовая доза 40 мг) и апиксабану(разовая доза 5 мг) наблюдался адитивний эффект относительно активности фактора Анти-Ха.

При одновременном применении апиксабану и ацетилсалициловой кислоты(325 мг 1 раз в день) выражены фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия отсутствовали.

Одновременное применение апиксабану из клопидогрелем(75 мг 1 раз в день) или с комбинацией 75 мг клопидогрелю и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, или из прасугрелем(начальная доза - 60 мг, следующее дозирование - 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях И фазу не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибування агрегации тромбоцитов в сравнении с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабану. Повышение показателей свертывания крови(ПЧ, МЧС и аЧТЧ) согласовалось с эффектами апиксабану как монотерапии.

Напроксен(500 мг), который является ингибитором Р- gp, приводил к 1,5-разовому увеличению средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней Cmax апиксабану. Апіксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксену и апиксабану не изменяло эффекта напроксену относительно агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Невзирая на это, у отдельных личностей может развиваться более выражен фармакодинамична ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабану. Еліквісо следует с осторожностью применять в сочетании с СІЗЗС/ІЗЗСН или НПЗП(в том числе с ацетилсалициловой кислотой), поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения. В ходе клинического исследования при участии пациентов с острым коронарным синдромом наблюдалось значительное повышение риска возникновения кровотечения при применении комбинации трех препаратов : апиксабану, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрелю(см. раздел "Особенности применения").

Одновременно с препаратом Еліквіс не рекомендовано назначать препараты, применения которых связывают с серьезными кровотечениями, а именно: тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиенопиридини(например клопидогрель), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабану и атенололу или фамотидину клинически выражены фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия не наблюдались. Одновременное приложение 10 мг апиксабану и 100 мг атенололу не мало клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабану. После дальнейшего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и Cmax апиксабану были ниже на 15% и 18% соответственно в сравнении с применением как монотерапии. Одновременное приложение 10 мг апиксабану и 40 мг фамотидину не влияло на значение AUC или Cmax апиксабану.

Влияние апиксабану на другие лекарственные препараты.

Исследование апиксабану in vitro показали отсутствие пригничувального влиянию этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4(ІК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19(ІК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно больше за пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апіксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуктирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Потому считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит при участии этих ферментов. Апіксабан не подавляет в значительной степени активность Р- gp.

Как описано ниже, в исследованиях при участии здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксену или атенололу.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабану(20 мг 1 раз в сутки) и дигоксину, который является субстратом Р- gp(0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не подавляет транспорт субстратов, обусловленный Р- gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабану(10 мг) и типичного НПЗП напроксену(500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксену.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабану(10 мг) и типичного блокатора беты атенололу(100 мг) не влияло на фармакокинетику атенололу.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает ровные экспозиции апиксабану(см. раздел "Передозировки").

Особенности применения

Риск кровотечения.

Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают Еліквіс, нуждаются тщательного надзора с целью выявления признаков кровотечения. Препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые сопровождаются повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжелого кровотечения применения препарата Еліквісо следует прекратить(см. раздел "Побочные реакции" и "Передозировки").

Хотя лечение апиксабаном не нуждается регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабану может помочь принять клиническое решение(например при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использованный метод количественного определения активности притеснения фактора Ха Rotachrom® (см. раздел "Фармакодинамика").

Достопримечательность пациента при применении препарата Еліквіс можно найти за ссылкой www.pfizer.ua/node/2196.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые влияют на свертывание крови.

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Применение препарата Еліквіс одновременно с антитромбоцитарными препаратами повышает риск кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение cелективними ингибиторами обратного увлечения серотонину(СІЗЗС) или ингибиторами обратного увлечения серотонину/норадреналина(ІЗЗСН), или нестероидными противовоспалительными препаратами(НПЗП), включая ацетилсалициловую кислоту.

После оперативного вмешательства не рекомендовано одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Для пациентов с фибрилляцией передсердь и состояниями, которые нуждаются проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, к началу комбинирования такой терапии из апиксабаном следует тщательным образом взвесить потенциальную пользу и риски.

Во время клинического исследования при участии пациентов с фибрилляцией передсердь одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, - из 1,8% на год до 3,4% на год, а риск, связанный с варфарином, - из 2,7% на год до 4,6% на год. В этом клиническом исследовании одновременное применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограниченным(2,1%).

В ходе клинического исследования при участии пациентов группы высокого риска после перенесенного острого коронарного синдрома, которые имели одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получали ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрелю, применение апиксабану сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений за классификацией Международного общества из изучения проблем тромбоза и гемостазу(ISTH) - 5,13% на год сравнительно с группой плацебо, для которой этот риск представлял 2,04% на год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, которые принимали апиксабан, чрезвычайно ограниченный.

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность препарата Еліквіс не исследовались у пациентов, которые имеют искусственный клапан сердца из или без артериальной фибрилляции. Поэтому применение апиксабану не рекомендуется в этом случае.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение препаратом Еліквісо следует прекратить по меньшей мере за 48 часы до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, для которых риск развития кровотечения является неприемлемым.

Лечение препаратом Еліквісо следует прекратить по меньшей мере за 24 часы до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время проведения которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритическими для этого участка или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры пресечений, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение препаратом Еліквіс как можно быстрее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и было употреблено надлежащих мероприятий для обеспечения гемостазу(для кардиоверсии см. раздел "Способ применения и дозы").

Временное прекращение лечения препаратом.

Прекращение лечения антикоагулянтами(в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерывов в лечении, а в случае, когда лечение необходимо временно прекратить(по любым причинам), следует как можно быстрее возобновить прием препарата.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.

При применении нейроаксиальной(спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, которые получают лечение антитромбоцитарными препаратами с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к долговременному или окончательному параличу. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться через использование постоянных катетеров в послеоперационный период или сопутствующее применение лекарственных препаратов, которые влияют на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральный или подоболочковый катетер необходимо удалить по меньшей мере за 5 часы до приема первой дозы препарата Еліквіс. Также риск может увеличиваться в результате травматической или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений(например онемение или слабость в ногах, нарушение функций кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует безотлагательно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальным вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, которые получают антикоагулянты или будут получать антикоагулянты с целью профилактики образования тромбов.

Клинический опыт применения апиксабану пациентам с постоянными подоболочковыми или эпидуральными катетерами отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабану и удалением катетера в 20 - 30 часы(то есть вдвое больше период полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить по меньшей мере одну дозу апиксабану. Следующую дозу препарата можно применять не раньше чем через 5 часы после удаления катетера. Как и относительно всех новых антикоагулянтных препаратов, опыт применения апиксабану пациентам с нейроаксиальной блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабану этим пациентам нуждается особенной осторожности.

Пациенты, которые страдают на ТЕЛА и имеют нестабильную гемодинамику, или пациенты, которые нуждаются тромболиза или легочной эмболэктомии.

Еліквіс не рекомендуется применить как альтернативу нефракционировав гепарину пациентам, которые страдают на тромбоэмболию легочной артерии и имеют нестабильную гемодинамику или могут проходить тромболиз или легочную эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность апиксабану в отмеченных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Эффективность и безопасность апиксабану в лечении ТГВ, лечении ТЕЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЕЛА(ВТЕл) для пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабану в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции нырок(клиренс креатинина 15 - 29 мл/хв), который может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии(ВТЕ) во время плановой операции из ендопротезування кульшового или коленного сустава(ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЕЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА(ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина 15 - 29 мл/хв) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов из НФП, в которых имеющиеся нарушения функции почек(клиренс креатинина 15 - 29 мл/хв) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл(133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст свыше 80 лет или масса тела менее 60 кг, нужно применять дозу апиксабану - 2,5 мг дважды на сутки(см. раздел "Способ применения").

Клинический опыт применения апиксабану пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/хв или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствующий, потому апиксабан не рекомендованный для применения этой категории пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений(см. раздел "Фармакокинетика").

Также препарат Еліквіс в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью через повышение риска кровотечения.

Масса тела.

Сниженная масса тела(< 60 кг) повышает риск возникновения кровотечений(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печенки

Еліквіс противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения(см. раздел "Противопоказания").

Препарат не рекомендовано применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печенки(см. раздел "Фармакокинетика").

Еліквісо следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печенки(класс А или В за Чайлдом - Пью) (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печенки(аланинаминотрансфераза/ аспартатаминотрансфераза(АЛТ/АСТ) превышают верхний предел нормы в больше, чем 2 разы) или общим билирубином, выше верхнего предела нормы в 1,5 или больше раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Еліквісо следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов(см. раздел "Фармакокинетика"). К началу лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печенки.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4(CYP3A4), так и Р-глікопротеїну(P - gp).

Еліквіс не рекомендовано назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P, - gp, такими как азольни антимикотики(например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ(например ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабану вдвое(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") или даже больше при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабану(таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P, - gp.

Одновременное применение препарата Еліквіс и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P - gp(например рифампицину, фенитоину, карбамазепину, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабану приблизительно на 50%. В клиническом исследовании при участии пациентов с фибрилляцией передсердь одновременное применение апиксабану и мощных индукторов CYP3A4 и P - gp снижало эффективность антикоагулянту и повышало риск кровотечения в сравнении с применением апиксабану как монотерапии.

Для пациентов, которые одновременно получают лечение мощными индукторами CYP3A4 и P, - gp, применяют нижеозначенные рекомендации(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

- апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ВТЕ во время плановой операции из ендопротезування кульшового или коленного сустава, профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов из НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЕЛА;

- не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЕЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Хирургическое лечение перелома бедра.

Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабану пациентам, которые проходят хирургическое лечение перелома бедра, не проводили. Таким образом, применение препарата таким пациентам не рекомендованное.

Лабораторные показатели.

Результаты анализов свертывания крови(например протромбиновий время(ПЧ), международное нормализованное соотношение(МЧС) и активировано частичное тромбопластиновий время(аЧТЧ)) изменяются в соответствии с ожиданиями в связи с механизмом действия апиксабану. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариативными(см. раздел "Фармакодинамика").

Информация о допомiжнi веществах.

Еліквіс содержит лактозу. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамской недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Данных о применении апиксабану беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или опосредствованного вредного влияния на репродуктивную функцию. Апіксабан не рекомендовано назначать во время беременности.

Период кормления груддю. Теперь неизвестно, или выделяется апиксабан или его метаболити с грудным молоком человека. Информация, полученная во время исследований на животных, свидетельствует о выделении апиксабану в молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных и младенцев, которых кормят груддю.

Следует принять решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения/отказа от лечения апиксабаном.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Еліквіс не влияет или почти не влияет на скорость реакции во время управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения.

Препарат применяют перорально. Еліквісо следует принимать, запивая водой, с едой или без еды.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки препарата Еліквіс можно измельчить и суспендировать в воде, 5%-му водном растворе декстрозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу применить препарат перорально(см. раздел "Фармакокинетика"). Также таблетки препарата Еліквіс можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5%-му водном растворе декстрозы и сразу ввести через назогастральный зонд(см. раздел "Фармакокинетика").

Препарат Еліквіс в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5%-му водном растворе декстрозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов.

Дозирование.

Профилактика венозной тромбоэмболии в случае планового протезирования коленного или кульшового сустава.

Рекомендованная доза препарата Еліквіс представляет 2,5 мг перорально дважды на день. Первую дозу следует принять через 12 - 24 часы после операции.

Избирая время для первого введения препарата в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.

Для пациентов, которые перенесли операцию с целью замены кульшового сустава, рекомендованная длительность лечения представляет 32 - 38 дни, а для пациентов, которые перенесли операцию с целью замены коленного сустава, - 10 - 14 дни.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь.

Рекомендованная доза препарата Еліквіс представляет 5 мг перорально дважды на день.

Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь и по меньшей мере двумя из таких характеристик, как: возраст ≥ 80 годы, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥ 1,5 мг/дл(133 мкмоль/л), рекомендованная доза препарата Еліквіс представляет 2,5 мг перорально дважды на день.

Лечение следует проводить в течение длительного периода времени.

Лечение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА.

Рекомендованная доза препарата Еліквіс для лечения ТГВ и ТЕЛА представляет 10 мг перорально дважды на день в течение первых 7 дни. Потом препарат применяют в дозировании 5 мг перорально дважды на день. Согласно действующим медицинским наставлениям, короткая длительность лечения(по меньшей мере 3 месяцы) должна учитывать факторы риска, которые проходят(например недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендованная доза препарата Еліквіс для профилактики рецидива ТГВ и ТЕЛА представляет 2,5 мг перорально дважды на сутки. Если пациенту показанная профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА, дозу 2,5 мг дважды на сутки следует начинать принимать по завершению 6-месячного курса лечения препаратом Еліквіс в дозе 5 мг дважды на сутки или курсу лечения другим антикоагулянтом, как отмечено в таблице 8(также см. "Фармакодинамика").

Таблица 8

Длительность общего курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения(см. раздел "Особенности применения").

Пропуск приема дозы.

Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять Еліквіс и продолжать лечение в обычном режиме дважды на день.

Замена препаратов.

Перевод из парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном(и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод из лечения антагонистами витамина К на лечение препаратом Еліквіс.

При переводе пациентов из схемы лечения антагонистом витамина К на лечение препаратом Еліквісо следует прекратить применение варфарину или другого антагониста витамина К и начать лечение препаратом Еліквіс, когда международное нормализованное соотношение будет представлять < 2,0.

Перевод из лечения препаратом Еліквіс на лечение антагонистами витамина К.

Переводя пациентов из лечения препаратом Еліквіс на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать прием Еліквісу по меньшей мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабану и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы Еліквісу определяют международное нормализованное соотношение. Комбинированное лечение Еліквісом и антагонистом витамина К продолжают, пока международное нормализованное соотношение не достигнет уровней ≥ 2,0.

Нарушение функции почек.

Относительно пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек существуют такие рекомендации:

- для профилактики венозной тромбоэмболии(ВТЕ) во время плановой операции из ендопротезування кульшового или коленного сустава(ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЕЛА и профилактика рецидивов ТГВ или ТЕЛА(ВТЕл) коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика");

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь(НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл(133 мкмоль/л) в комплексе с такими факторами, как возраст свыше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять низшую дозу апиксабану, как описано выше. В случае отсутствия других критериев для снижения дозы(возраст, масса тела) коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина 15 - 29 мл/хв) применяют нижеследующие рекомендации(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика") :

- для профилактики венозной тромбоэмболии(ВТЕ) во время плановой операции из ендопротезування кульшового или коленного сустава(ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЕЛА и профилактика рецидивов ТГВ или ТЕЛА(ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью;

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь(НФП) следует применять низшую дозу апиксабану - по 2,5 мг дважды на сутки.

Клинический опыт применения апиксабану пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/хв или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствующий, потому апиксабан не рекомендованный для применения этой категории пациентов(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки.

Еліквіс противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения(см. раздел "Противопоказания").

Препарат не рекомендовано применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печенки(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Еліквісо следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легким или умеренным нарушением функции печенки(класс А или В за классификацией Чайлда - Пью); такие пациенты не нуждаются коррекции дозы препарата(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печенки(АЛТ/АСТ превышают верхний предел нормы(ВМН) больше чем в 2 разы) или общего билирубина(превышение ВМН в 1,5 и больше раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Еліквісо следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печенки.

Масса тела.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции из ендопротезування кульшового или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА у взрослых: нет потребности в коррекции дозы(см. раздел "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Неклапанная фибрилляция передсердь : коррекция дозы не нужна, за исключением случаев, отмеченных выше(см. "Снижение дозы" в разделе "Способ применения и дозы").

Пол.

Нет потребности в коррекции дозы(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции из ендопротезування кульшового или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА у взрослых: нет потребности в коррекции дозы(см. раздел "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Неклапанная фибрилляция передсердь : коррекция дозы не нужна, за исключением случаев, отмеченных выше(см. "Снижение дозы" в разделе "Способ применения и дозы").

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Пациенты из НФП, которым необходимо проводить кардиоверсию, могут начинать или продолжать прием апиксабану.

Для пациентов, которые раньше не принимали антикоагулянты, к проведению кардиоверсии необходимо обеспечить прием по меньшей мере 5 дозы апиксабану по 5 мг дважды на день (2,5 мг дважды на день для пациентов, которым показано уменьшение дозы (см. выше разделы "Снижения дозы" и "Нарушения функции почек") для обеспечения необходимого антикоагулянтного эффекта (см. раздел "Фармакодинамика"). Если кардиоверсию необходимо провести к введению 5 дозы апиксабану, сначала вводят 10 мг погрузочной дозы, а потом принимают 5 мг апиксабану дважды на день. Если у пациента наблюдается соответствие критериям уменьшения дозы, режим дозирования нужно уменьшить к погрузочной дозе 5 мг, а потом - 2,5 мг апиксабану дважды на день (см. выше разделы "Снижения дозы" и "Нарушения функции почек"). Введение погрузочной дозы следует проводить по крайней мере за 2 часы до кардиоверсии (см. раздел "Фармакодинамика").

До проведения кардиоверсии необходимо убедиться, что пациент принимал апиксабан согласно назначению.

При решении вопроса относительно начала и длительности лечения необходимо брать к сведению установленные рекомендации относительно применения антикоагулянтов пациентам, которым проводят кардиоверсию.

Деть.

Эффективность и безопасность применения препарата Еліквіс детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Известного антидота к препарату Еліквіс не существует. Передозировка апиксабану может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведения хирургического гемостазу или переливания свежей замороженной плазмы.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабану здоровым добровольцам в дозах до 50 мг на сутки ежедневно в течение 3-7 дней(25 мг дважды на день в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в день в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически важных нежелательных явлений.

У здоровых добровольцев применения активированного угля через 2 и 6 часы после приема 20 мг апиксабану приводило к снижению средней AUC апиксабану на 50% и 27% соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часы после приема апиксабану приводило к снижению периода полувыведения апиксабану, который при монотерапии представлял 13,4 часы, до 5,3 и 4,9 часы соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабану или случайного приема этого препарата.

Если кровотечение, которое представляет опасность для жизни, невозможно остановить с помощью описанных выше мероприятий, можно рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIа. Оборотность фармакодинамичних эффектов препарата Еліквіс, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбину, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, которые получали препарат Еліквіс, отсутствующий. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, которые получают апиксабан, теперь отсутствующий. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбору дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном приложении 5 мг апиксабану перорально гемодиализ снижал AUC апиксабану на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабану.

Побочные реакции

Безопасность апиксабану исследовали в ходе 7 клинических испытаний фазы III за участием свыше 21 000 пациентов: свыше 5 000 пациентов в исследованиях ВТЕп, свыше 11 000 пациентов в исследованиях НФП и свыше 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЕ(ВТЕл); средняя общая длительность применения представляла 20 дни, в 1,7 году и 221 день соответственно(см. раздел "Фармакодинамика").

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома(профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные за показаниями, приведенные в таблице 13).

В ходе исследований ВТЕп в целом у 11% пациентов, которые принимали апиксабан в дозе 2,5 мг дважды на сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в исследованиях из сравнения апиксабану и еноксапарину представляла 10% в группе апиксабану.

В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабану представляла 24,3% в исследовании сравнения апиксабану из варфарином и 9,6% в исследовании сравнения апиксабану с аспирином. В исследовании сравнения апиксабану из варфарином частота значительных желудочно-кишечных кровотечений за классификацией ISTH(Международное общество из проблем тромбоза и гемостазу) (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, которым применяли апиксабан, представляла 0,76%/год. Частота значительных внутриглазных кровотечений за классификацией ISTH у пациентов, которым применяли апиксабан, представляла 0,18%/год.

В исследованиях ВТЕл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабану представляла 15,6% в исследовании сравнения апиксабану из еноксапарином/варфари-ном и 13,3% в исследовании сравнения апиксабану из плацебо(см. раздел "Фармакодинамика").

В таблице 9 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата для профилактики венозной тромбоэмболии, неклапанной фибрилляции передсердь, для лечения тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА), а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЕЛА у взрослых, за классами систем органов и частотой : очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1 000 к <1/100), редко(от ≥1/10 000 к <1/1 000), очень редко(<1/10 000), неизвестно(невозможно установить из имеющейся информации).

Таблица 9

* В исследовании CV185057(долгосрочная профилактика ВТЕ) случаи генерализуемого зуда не наблюдались.

† Термин "Кровоизлияние в мозг" объединяет все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния(например геморрагический инсульт, путаменальни, церебелярни, интравентикулярни или субдуральные кровоизлияния).

Применение препарата Еліквіс может быть связано с увеличением риска скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут изменяться в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Не нуждается специальных условий хранения.

Упаковка. Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблетки в блистере. По 2 блистеры в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Брістол Майєрс Сквібб С.р.л /

Bristol Myers Squibb S.r.l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Лок.Фонтана дель Керасо - 03012 Анагні(ФР), Италия /

Loc. Fontana del Ceraso - 03012 Anagni (FR), Italy.