Сутент

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

CУТЕНТ

(SUTENT™)

Состав

действующее вещество: сунитиниб;

1 капсула содержит 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг или 50 мг сунитинибу в виде малату;

вспомогательные вещества: содержимое капсулы : маннит(E 421), натрию кроскармелоза, повидон, магнию стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг - титану диоксид(E 171), железа оксид красен(Е 172); для капсул по 25 мг и по 50 мг - титану диоксид(Е 171), железа оксид черный(Е 172), железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172); для капсул по 37,5 мг - титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства.

12,5 мг: из двух частей, непрозрачные, цвету "шведский оранжевый" капсулы, из твердого желатина, размером 4, что содержат гранулы от желтого к оранжевому цвету, с надписью белыми чернилами "Pfizer" на колпачке и "STN 12.5 mg" на основе;

25 мг: из двух частей, непрозрачные, с основой цвета "шведский оранжевый" и колпачком карамельного цвета капсулы, из твердого желатина, размером 3, что содержат гранулы от желтого к оранжевому цвету, с надписью белыми чернилами "Pfizer" на колпачке и "STN 25 mg" на основе;

37,5 мг: из двух частей, непрозрачные желтые капсулы, из твердого желатина, размером 3, что содержат гранулы от желтого к оранжевому цвету, с надписью белыми чернилами "Pfizer" на колпачке и "STN 37.5 mg" на основе;

50 мг: из двух частей, непрозрачные, карамельного цвету капсулы, из твердого желатина, размером 2, что содержат гранулы от желтого к оранжевому цвету, с надписью белыми чернилами "Pfizer" на колпачке и "STN 50 mg" на основе.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкинази.

Код АТХ L01X Е04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Сунітініб подавляет большое количество рецепторов тирозинкинази, которые участвуют в процессах роста опухолей, неоангиогенезе и метастатическом прогрессе опухоли. Сунітініб было определено как ингибитор рецепторов тромбоцитарных факторов роста(PDGFRa и PDGFRb), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов(VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецепторов фактора стволовых клеток(KIT), Fms- подобной тирозинкинази- 3(FLT3), рецепторов фактора колониеутворення(CSF - 1R), а также рецепторов глиального нейротрофического фактора(RET). Первичный метаболит в биохимических и клеточных анализах проявляет активность, аналогичную активности сунитинибу.

Исследования клинической эффективности и безопасности сунитинибу проводили во время лечения пациентов со стромальними опухолями пищеварительного тракта, стойкими к действию иматинибу(то есть пациентов с прогрессом заболевания под время или после лечения иматинибом), или с непереносимостью иматинибу(то есть пациентов, в которых во время лечения иматинибом развилась выраженная токсичность, которая препятствовала дальнейшему лечению), во время лечения пациентов с метастатическими нирковоклитинними карциномами и во время лечения пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, которые не подлежат резекции.

Эффективность для пациентов со стромальними опухолями пищеварительного тракта оценивается по времени к прогрессу опухоли и по возрастанию выживаемости для пациентов с метастатическими нирковоклитинними карциномами - по показателям выживаемости без прогресса(для пациентов, которые раньше не получали лечения) и частоты объективного ответа(для пациентов с опухолями, стойкими к действию цитокинов), а для пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы - по показателю выживаемости без прогресса.

Стромальні опухоли пищеварительного тракта(СПТТ).

В целом в ходе клинического исследования было продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение относительно времени до прогресса заболевания, первичной конечной точки при применении сунитинибу и пидтримуючеи терапии в сравнении с применением плацебо и пидтримуючеи терапии.

Метастатический рак почки, который раньше не лечили.

На время проведения окончательного анализа наблюдалось статистически значимое преимущество применения сунитинибу сравнительно с альфа-интерфероном относительно конечной точки показателя выживания без прогресса болезни(PFS).

Цитокінрефрактерний метастатический рак почки.

Клиническое испытание фазы 2 препарата Сутент проводили при участии пациентов, нечувствительных к предварительно проведенной терапии цитокинами из интерлейкином- 2 и интерфероном- a. Пациенты принимали перорально начальную дозу сунитинибу 50 мг в течение четырех недель подряд с дальнейшим двухнедельным перерывом; полный цикл - 6 недели(режим по схеме лечения 4/2). В ходе этого клинического испытания степень объективного ответа равнялась 36,5 %, а время до прогресса заболевания представляло 37,7 недели.

Во время другого исследования из оценки эффективности и безопасности препарата Сутент у пациентов с метастатическим раком почки, которые были нечувствительными к основной терапии цитокинами, и у пациентов, которые принимали по крайней мере 50 мг сунитинибу по схеме лечения 4/2, в течение исследования объективная частота ответа(ORR) представляла 35,8 %. Средние показатели DR(длительность) и OS(общая выживаемость) достигнуты не были.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы(НППЗ).

Ключевое исследование при НППЗ было досрочно прекращено по рекомендации Комитета независимого контроля за лекарственными средствами, первичная конечная точка базируется на оценке исследователей, оба показателя могли иметь влияние на оценку эффективности лечения.

Применение детям.

Опыт применения сунитинибу детям ограничен(см. "Способ применения и дозы").

Был проведенный анализ популяционной фармакокинетики(ФК) и фармакокинетично-фармакодинамичний(ФК/ФД) анализ, чтобы экстраполировать ФК и ключевые конечные точки безопасности и эффективности сунитинибу у детей со стромальной опухолью пищеварительного тракта(возрастная группа 6-17 годы). Эти анализы проводились на основании данных относительно взрослых со стромальной опухолью пищеварительного тракта или солидными опухолями и детей с солидными опухолями. На основании анализа модели было установлено, что возраст и размер тела не влияют негативно на безопасность и эффективность препарата. Соотношение польза/риск при применении сунитинибу не зависело от возраста или размера тела, а преимущественно зависело от концентрации препарата в плазме крови.

Учитывая результаты моделирования исследования ФК, безопасности и эффективности, можно ожидать, что начальная доза около 25 мг/м2/сутки по схеме 4/2 у детей со стромальной опухолью пищеварительного тракта(возрастом 6-11 и 12-17 годы) будет обеспечивать концентрацию лекарственного средства в плазме крови, а следовательно, и профиль безопасности и эффективности, аналогичные таким у взрослых пациентов со стромальной опухолью пищеварительного тракта, которые получают препарат в дозе 50 мг/сутки по схеме 4/2.

Фармакокинетика.

После перорального применения одной дозы препарата период полувыведения сунитинибу и его основного активного метаболиту представляет приблизительно 40-60 часы и 80-110 часы соответственно. В промежутке доз от 25 до 100 мг площадь под фармакокинетичной кривой "концентрация - время" и Cmax увеличиваются пропорционально дозе препарата. При многократном ежедневном приложении происходит накопление сунитинибу с ростом концентраций сунитинибу в 3-4 разы, а его активного метаболиту - в 7-10 разы. Равновесные концентрации сунитинибу и его основных активных метаболиту достигаются в течение 10-14 дней. При повторном ежедневном введении или повторных циклах исследуемых доз не наблюдалось существенных изменений в фармакокинетике сунитинибу и его основного активного метаболиту. У всех исследуемых пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев наблюдалась подобная фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальная концентрация(Cmаx) после применения препарата обычно достигается через 6-12 часы(Tmax) после перорального приложения. Еда на биодоступность сунитинибу не влияет.

Распределение

Сунітініб и его основной активный метаболит in vitro связываются с белками плазмы крови человека на 95 % и 90 % соответственно. Выраженной зависимости между процентом связывания и концентрацией не выявлено. Ожидаемый объем распределения(Vd) для сунитинибу был значительным(2230 л), что свидетельствует о распределении препарата в тканях.

Метаболические взаимодействия

Расчетные значения Ki in vitro для всех исследованных изоформ цитохрома(CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11) свидетельствуют, что сунитиниб и его основные активные метаболит вряд ли способны стимулировать к клинически важным степеням метаболизм других активных веществ, которые могут быть метаболическими субстратами вышеприведенных ферментов.

Биотрансформация

Метаболизм сунитинибу обеспечивает преимущественно фермент CYP3A4, изоформа цитохрому Р450. Под действием этого фермента образуется основной активный метаболит, дезетилсунитиниб, который испытывает дальнейшие метаболические превращения под действием этого же фермента. Следует избегать одновременного применения сунитинибу с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4, поскольку это может изменить уровень концентрации сунитинибу в плазме крови(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Элиминация

Экскреция происходит в основном с калом(61 %). Почками выводится 16 % препарату и метаболитив от введенной дозы. Во время опытов с применением радиоактивных маркеров сунитиниб и его основные активные метаболит оказываются в плазме, моче и калении в 91,5 %,
86,4 % и 73 % соответственно при введении препарата. Второстепенные метаболити были выявлены в моче и фекалиях, но не были выявлены в плазме. Общий клиренс при пероральном приеме(CL/F) представлял 34-62 л/часами У здоровых добровольцев после одноразового перорального приема препарата период полувыведения сунитинибу и его основного активного метаболиту представлял приблизительно 40-60 часы и 80-110 часы соответственно.

Масса тела, общее положение. Фармакокінетичні анализы демографических данных популяции свидетельствуют об отсутствии потребности корректировать начальную дозу в зависимости от массы тела или индекса состояния здоровья за шкалой Восточной кооперативной онкологической группы(ECOG).

Пол. Существующие данные свидетельствуют о том, что ожидаемый общий клиренс(CL/F) сунитинибу у женщин приблизительно на 30 % ниже, чем у мужчин, но потребности в коррекции дозы нет.

Деть. Опыт применения сунитинибу детям ограничен(см. раздел "Способ применения и дозы", "Деть"). На основании конечных результатов моделирования исследования ФК, учитывая эффекты всех независимых переменных, можно ожидать, что доза сунитинибу 25 мг/м2/сутки у детей(возрастом 6-11 и 12-17 годы) со стромальной опухолью пищеварительного тракта должен обеспечивать концентрацию лекарственного средства в плазме крови, а следовательно, и профиль безопасности и эффективности, аналогичные таким у взрослых пациентов со стромальной опухолью пищеварительного тракта, которые получают препарат в дозе 50 мг/сутки по схеме 4/2.

Исследование в специальных группах

Печеночная недостаточность

Сунітініб и его основной активный метаболит по большей части метаболизуються в печенке. Системная экспозиция после введения одной дозы препарата Сутент одинакова у пациентов с легкой(класс А за Чайлдом-П'ю) и умеренной(класс В за Чайлдом-П'ю) степенью недостаточности функции печенки сравнительно со здоровыми добровольцами. Применение препарата Сутент не изучено у пациентов с тяжелой степенью(класс С за Чайлдом-П'ю) недостаточности функции печенки.

Почечная недостаточность

Не изучено применение препарата Сутент пациентами с почечной недостаточностью, в которых уровень креатинина плазмы вдвое превышал показатели нормы. Популяционный фармакокинетичний анализ показал, что фармакокинетика препарата Сутент не изменяется при клиренсе креатинина в пределах 42-347 мл/мин.

Электрофизиологичные показатели сердечной деятельности

Пролонгация QT- интервала была изучена у пациентов возрастом 20-87 годы с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме максимальное изменение QTсF от исходного уровня представляло 9,6 мс. При концентрациях плазмы, которые вдвое превышают терапевтические, максимальное изменение QTсF от исходного уровня представляло 15,4 мс. Моксифлоксацин, который применялся для контроля в дозе 400 мг, показал изменение QTсF от исходного уровня 5,6 мс.. В любом случае изменения QT- интервала не превышали степень 2. Не выявлено случаев сердечной аритмии.

Клинические характеристики

Показание

Стромальні опухоли пищеварительного тракта(СПТТ).

Сутент показан для лечения неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальних опухолей пищеварительного тракта у взрослых после неэффективного лечения иматинибом в результате резистентности или непереносимости.

Метастатический нирковоклитинний рак(МНКР).

Сутент показан для лечения распространенной/метастатической нирковоклитинной карциномы у взрослых.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы(НППЗ).

Сутент показан для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы с прогрессом заболевания у взрослых.

Опыт применения Сутенту как препарату лечения первой линии ограничен(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Противопоказание. Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или любого из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию сунитинибу в плазме крови.

У здоровых добровольцев одновременное введение разовой дозы сунитинибу и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазолу приводило к повышению значений Cmax и AUC0 -∞ сунитинибу и основного метаболиту на 49 % и 51 % соответственно.

Одновременное применение сунитинибу и мощных ингибиторов CYP3A4(например ритонавиру, итраконазолу, эритромицину, кларитромицину, грейпфрутового сока) может повысить концентрацию сунитинибу.

Таким образом, следует избегать комбинирования препарата с ингибиторами CYP3A4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих препаратов, которые не подавляют или почти не подавляют на CYP3A4. Если это невозможно, дозу препарата Сутент можно снизить(до минимального уровня 37,5 мг на сутки при лечении стромальних опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклитинних карцином или до 25 мг на сутки при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию сунитинибу в плазме крови.

У здоровых добровольцев одновременное введение разовой дозы сунитинибу и мощного индуктора CYP3A4 рифампицину приводило к снижению значений Cmax и AUC0 -∞ для сунитинибу и основного метаболиту на 23 % и 46 % соответственно.

Применение сунитинибу одновременно с мощными индукторами CYP3A4(например дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или фитопрепаратами, в состав которых входит зверобой обычный, Hypericum perforatum) может снизить концентрацию сунитинибу. Таким образом, следует избегать комбинирования препарата с индукторами CYP3A4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих препаратов, которые не индуктируют или почти не индуктируют CYP3A4. Если это невозможно, то может быть необходимым постепенное повышение дозы препарата Сутент с шагом 12,5 мг(к максимальной дозе 87,5 мг на сутки при лечении стромальних опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклитинних карцином или 62,5 мг на сутки при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Особенности применения

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Пациентов необходимо предупредить, что возможная депигментация волос или кожи. Другие дерматологические эффекты могут включать сухость, утолщение кожи или образование на ней трещин, пузыри или в одиночных случаях высыпания на ладонях и подошвах.

Кровоизлияния(кровотечения).

Пациенты, которые параллельно получают лечение антикоагулянтами(например варфарином, аценокумаролом), должны периодически проходить контрольное обследование, которое включает проведение общего анализа крови(оценку уровня тромбоцитов), определения уровней факторов свертывания крови(протромбиновий время/МНВ) и объективное обследование.

Желудочно-кишечные расстройства.

Необходима пидтримуюча терапия при побочных реакциях со стороны пищеварительного тракта. Она может включать применение лекарственных средств с противорвотным, антидиарейным или антацидным действием.

Артериальная гипертензия.

Следует проводить скрининговое обследование пациентов для выявления артериальной гипертензии и при необходимости контролировать их состояние. Пациентам с тяжелой гипертензией, которая не поддается медикаментозному лечению, рекомендовано временно приостановить прием препарата. После достижения адекватного контроля за артериальной гипертензией лечения можно продолжить.

Гематологические побочные реакции.

В начале каждого цикла лечения препаратом Сутент пациентам стоит проводить развернутое исследование крови.

Сердечно-сосудистые реакции.

Пациенты с имеющимися кардиологическими факторами риска та/або с ишемической болезнью сердца в анамнезе нуждаются тщательного надзора для выявления клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.

Врачам рекомендовано сопоставлять эти риски и потенциальную пользу от применения сунитинибу. Также следует рассмотреть возможность проведения исходной оценки и периодических текущих оценок фракции выбросов левого желудочка в течение лечения сунитинибом. У пациентов без кардиологических факторов риска следует рассмотреть возможность оценки фракции выбросов на выходном уровни.

При наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности рекомендовано прекратить лечение сунитинибом. При снижении фракции выбросов на 20-50 % от исходного уровня при отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности следует приостановить лечение сунитинибом та/або снизить его дозу.

Тромботична микроангиопатия(ТМА).

Во время клинических исследований и пострегистрационного применения сунитинибу как монотерапии и в комбинации из бевацизумабом сообщалось о тромботичну микроангиопатии, в том числе о тромботичну тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитическо-уремический синдром, что иногда приводят к почечной недостаточности или летальному следствию. Возможность возникновения тромботичной микроангиопатии следует рассматривать в случае гемолитической анемии, тромбоцитопении, усталости, переменчивых неврологических проявлений, нарушения функции почек и лихорадки. Пациентам с тромботичной микроангиопатией следует прекратить терапию сунитинибом и назначить необходимое лечение. После прекращения лечение наблюдалось купирование симптомов тромботичной микроангиопатии(см. раздел "Побочные реакции").

Удлинение интервала QT.

Удлинение интервала QTc может приводить к повышенному риску желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии типа пируэт. Сунітініб следует с осторожностью назначать пациентам, в анамнезе которых есть случаи удлинения интервала QT, пациентам, которые принимают антиаритмичные препараты или лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT, а также пациентам, в которых уже имеющиеся заболевания сердца, брадикардия или нарушение электролитного баланса. Следует ограничивать одновременное применение сунитинибу и мощных ингибиторов CYP3A4 через возможное повышение концентрации сунитинибу в плазме крови.

Расстройства со стороны щитовидной железы.

Каждому пациенту рекомендуется проводить начальную оценку показателей функции щитовидной железы. Пациенты с сопутствующей гипо- или гиперфункцией щитовидной железы должны перед курсом терапии получать лечение согласно соответствующим стандартам. Во время лечения сунитинибом каждые три месяца необходимо параллельно контролировать функцию щитовидной железы. Кроме этого, таких пациентов нужно тщательным образом осматривать относительно возникновения признаков или симптомов нарушения щитовидной железы. Пациентам с признаками и/или симптомами сопутствующего нарушения щитовидной железы необходимо проводить лабораторные обследования для оценки функции щитовидной железы согласно клиническим показаниям. Пациентов с прогрессом нарушения функции щитовидной железы нужно лечить согласно соответствующим стандартам предоставления медицинской помощи.

Панкреатит.

Сообщали о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, в т.о. с летальным следствием. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующее пидтримуюче лечение.

Гепатотоксичность.

Следует контролировать результаты функциональных тестов печенки(уровни аланинтрансаминази(АЛТ), аспартаттрансаминази(АСТ) и билирубину) к началу лечения, во время каждого цикла лечения и по клиническим показателям. При наличии признаков или симптомов печеночной недостаточности следует отменить сунитиниб и начать соответствующее пидтримуюче лечение.

Почечная функция.

Факторы риска, связанные с почечной недостаточностью у пациентов, которые получают сунитиниб, включают пожилой возраст, сахарный диабет, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, сепсис, обезвоживание и рабдомиолиз. Безопасность долговременного лечения сунитинибом пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не исследовалась. Рекомендуется делать базовый анализ мочи и проверять пациентов относительно возникновения или ухудшения протеинурии. Следует отменить сунитиниб пациентам с нефротичним синдромом.

Норицы(фистулы).

При формировании фистул лечения сунитинибом следует прекратить. Доступная ограниченная информация относительно продолжения применения сунитинибу пациентам с фистулами.

Нарушение заживления ран.

Случаи нарушения заживления ран были зарегистрированы во время терапии сунитинибом.
Рекомендуется временная отмена сунитинибу пациентам, в которых планируются значительные хирургические вмешательства. Решение относительно возобновления терапии сунитинибом после серьезных хирургических вмешательств должно базироваться на клинической оценке возобновления после операции.

Остеонекроз челюсти(OНЩ).

Случаи OНЩ зарегистрированы у пациентов, которые получали Сутент. Большинство случаев заболевания были у пациентов, которые получали предыдущее или сопутствующее лечение внутривенными бисфосфонатами, для каких ОНЩ является определенным риском. Инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска. К началу лечения препаратом Сутент необходимо провести стоматологические обследования и соответствующую превентивную терапию. Пациентам, которые раньше получали или получают внутривенные бисфосфонати, следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом нужно прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь.

Нарушение нервной системы.

Судорожные нападения.

Пациенты, которые имеют эпилептические нападения и такие симптомы/признака, как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушения функции мышления, потеря зрения, включая пробковую слепоту, нуждаются контроля и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией, также рекомендуется временное прекращение применения препарата Сутент. После купирования нападения, по решению врача, лечение сунитинибом можно обновить.

Синдром распада опухоли(СРП).

У пациентов, которые получали сунитиниб во время клинических исследований, наблюдались редкие случаи СРП, некоторые из летального следствия; также о подобных случаях сообщали во время постмаркетингового применения препарата. К факторам риска СРП принадлежат большая опухолевая масса, раньше существующая почечная недостаточность, олигурия, дегидратация, гипотония и кислая реакция мочи. Такие пациенты нуждаются тщательного надзора и лечения за клиническими показателями. Следует также рассмотреть возможность проведения профилактической регидратации.

Инфекции.

Сообщали о случаях серьезных инфекций на фоне нейтропении или без нее. Некоторые случаи инфекций были летальными. Инфекции, которые чаще всего возникали во время лечения сунитинибом, - это инфекции, которые обычно наблюдаются у пациентов с злокачественными опухолями, то есть инфекции дыхательной системы, мочевыводящих путей, инфекции кожи и сепсис.

Сообщалось о редких случаях некротического фасцииту, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному следствию. Пациентам, в которых возник некротический фасциит, необходимо прекратить терапию сунитинибом и немедленно начать соответствующее лечение.

Гипогликемия.

Во время лечения сунитинибом сообщалось о снижении уровня глюкозы в сыворотке крови, что в некоторых случаях сопровождалось клиническими симптомами и нуждалось госпитализации в результате потери сознания. В случае симптоматической гипогликемии лечения сунитинибом следует временно прекратить. У пациентов с сахарным диабетом следует регулярно проверять уровни глюкозы в сыворотке крови, чтобы оценить, или есть потребность в коррекции дозы противодиабетического лекарственного средства с целью минимизации риска гипогликемии.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у женщин и мужчин.

Женщинам репродуктивного возраста стоит рекомендовать применять эффективные средства контрацепции для предупреждения беременности в течение периода приема препарата Сутент.

Беременность.

Исследования применения сунитинибу при участии беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, в том числе аномалии развития плода. Сутент не следует применять беременным или женщинам, которые не пользуются эффективными средствами контрацепции, за исключением случаев, когда потенциальная польза больше потенциального риска для плода. Если Сутент применяют во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема препарата Сутент, ее следует проинформировать о потенциальном риске действию препарата на плод.

Период кормления груддю.

Неизвестно, или екскретуеться сунитиниб или его основной активный метаболит в грудное молоко человека. Поскольку действующие вещества обычно выделяются в грудное молоко человека, существует потенциальный риск возникновения серьезных побочных реакций у младенцев, потому женщинам не следует кормить груддю в течение периода приема препарата Сутент.

Влияние на репродуктивную функцию.

Согласно результатам доклинических исследований, лечения сунитинибом может повлечь нарушение репродуктивной функции у мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Сутент имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения сунитинибом.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Сутент должен начинать врач, который имеет опыт применения противоопухолевых препаратов.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата Сутент для лечения стромальних опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклитинних карцином представляет 50 мг перорально один раз на день в течение 4 недель с дальнейшим перерывом в применении длительностью 2 недели(схема 4/2), что в целом складывает один цикл лечения - 6 недели.

Для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы рекомендованная доза препарата Сутент представляет 37,5 мг перорально один раз на день. К курсу лечения не входят запланированные перерывы в применении препарата.

Коррекция дозы

Безопасность и переносимость

Во время лечения стромальних опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклитинних карцином возможная коррекция дозы с шагом 12,5 мг препарата, учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости. Суточная доза не должна превышать 75 мг или быть меньше 25 мг.

Во время лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы возможная коррекция дозы с шагом 12,5 мг препарата, принимая во внимание индивидуальные показатели безопасности и переносимости. Максимальная доза, которую использовали в ходе исследования лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, представляла 50 мг на день.

В зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости, может возникать необходимость перерыва в лечении.

Ингибиторы/индукторы CYP3A4

Следует избегать одновременного назначения сунитинибу с мощными индукторами CYP3A4, такими как рифампицин. Если это невозможно, то может быть нужно постепенное повышение дозы сунитинибу с шагом 12,5 мг(к максимальной дозе 87,5 мг на сутки при лечении стромальних опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклитинних карцином или 62,5 мг на сутки при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.

Следует избегать одновременного назначения сунитинибу с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол. Если это невозможно, дозу сунитинибу можно снизить(до минимального уровня 37,5 мг на сутки при лечении стромальних опухолей пищеварительного тракта и метастатических нирковоклитинних карцином или до 25 мг на сутки при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.

Следует рассмотреть возможность назначения другого сопутствующего препарата, который не влияет на CYP3A4 или имеет минимальную способность подавлять или стимулировать активность этого фермента.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Возраст приблизительно одной трети пациентов, которые получали сунитиниб в ходе клинических исследований, был 65 годы или больше. Не было выявлено существенных расхождений в безопасности или эффективности между младшими и старшими пациентами.

Пациенты с нарушением функций печенки

Нет потребности у коррекции начальной дозы препарата для применения пациентам с недостаточностью функции печенки от легкого к умеренной степени тяжести(класс А и В за классификацией Чайлда-П'ю). Применение сунитинибу не было изучено у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за Чайлдом-П'ю), потому применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не может быть рекомендовано.

Пациенты с нарушением функции почек

В случае назначения препарата Сутент для лечения пациентов с нарушениями функций почек(от легкого к тяжелой степени) или пациентов с терминальным заболеванием почек, которые находятся на гемодиализе, нет потребности у коррекции начальной дозы препарата. Корректировку дальнейших доз следует проводить, принимая во внимание индивидуальные показатели безопасности и переносимости.

Способ применения

Сутент предназначен для перорального приложения. Препарат можно принимать как с едой, так и без еды.

Если доза препарата была пропущена, пациенту не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен принять обычную назначенную ему дозу на следующий день.

Деть.

Изучение безопасности и эффективности применения сунитинибу пациентами в возрасте до 18 лет не проводилось. На сегодня существуют ограниченные данные, какие изложенные в разделах "Побочные реакции", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика", однако никаких рекомендаций относительно применения лекарственного средства детям даты нельзя.

Передозировка

Нет специфического антидота, который применяется при передозировке препаратом Сутент. Лечение передозировки симптоматическое, должно основываться на общих пидтримуючих мероприятиях. Неабсорбированный препарат можно удалить путем индукции блюющего и промывания желудка. Сообщалось о случаях передозировки; некоторые случаи характеризовались побочными реакциями, которые отвечали профилю безопасности сунитинибу.

Побочные реакции

Наиболее важны серьезные побочные реакции(в том числе с летальным следствием), связанные с применением сунитинибу, - это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния(например желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени(что отмечались в ходе исследований при участии пациентов с метастатическим нирковоклитинним раком, стромальними опухолями пищеварительного тракта и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) принадлежат снижения аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта(то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и блюет), обесцвечения кожи и синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии. В течение дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство принадлежат расстройства со стороны системы крови(например нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям с летальным следствием, которые были расценены как возможно связаны из сунитинибом, принадлежат полиорганная недостаточность, дисеминоване внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов со стромальними опухолями пищеварительного тракта, метастатическими нирковоклитинними карциномами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных относительно 7115 пациентов. Побочные реакции поданы за классами систем органов, частотой и степенью тяжести(согласно критериям NCI - CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в писляреестрацийний период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как очень часто(≥ 1/10), часто (от ³ 1/100 к
< 1/10), нечасто(от ³ 1/1000 к < 1/100), редко(от ³ 1/10 000 к < 1/1 000), очень редко
(< 1/10 000), неизвестно(невозможно установить по имеющейся информации).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований.

Инфекции и инвазия. Часто: вирусные инфекции(назофарингит и герпес ротовой полости), респираторные инфекционные заболевания* (бронхит, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей), абсцесс* (абсцесс конечности, анальный абсцесс, абсцесс ясный, абсцесс печенки, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба), грибковые инфекции(кандидоз пищевода и кандидоз ротовой полости), инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи(но флегмона), сепсис* (но септический шок);

нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции(абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения;

часто: лимфопения; нечасто: панцитопения;

редко: тромботична микроангиопатия* (тромботична тромбоцитопеническая пурпура, гемолітико-уремічний синдром).

Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность; редко: ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы. Очень часто: гипотиреоз; нечасто: гипертиреоз; редко: тиреоидит.

Со стороны метаболизма и пищеварения. Очень часто: снижение аппетита, анорексия;

часто: дегидратация, гипогликемия; редко: синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики. Очень часто: бессонница; часто: депрессия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса(а также дисгевзия и агезия), головная боль;

часто: периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия;

нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака;

редко: синдром оборотной задней енцефалопатії*.

Со стороны органов зрения. Часто: периорбитальний отек, отек ввек, усиленное слезотечение.

Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда* (острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии), уменьшения/отклонения от нормы фракции выбросов; нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда* (острый инфаркт миокарда, бессимптомный инфаркт миокарда), сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальное потовыделение, удлинение интервала QT на электрокардиограмме;

редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа пируэт.

Со стороны сосудистой системы. Очень часто: артериальная гипертензия; часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия; нечасто: кровотечение из опухоли.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель;

часто: эмболия легочной артерии*, плевральное потовыделение*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль в рту и горле(а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа;

нечасто: легочное кровотечение*, дыхательная недостатність*.

Со стороны пищеварительного тракта. Очень часто: стоматит(но афтозный стоматит), боль в животе(в верхних и нижних отделах), блюет, диарея; диспепсия, тошнота, запор;

часто: гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутия живота, дискомфорт в животе, ректальная геморагия, кровотечение из десен, язвы в рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глосодиния, боль в рту, сухость в рту, метеоризм, дискомфорт в рту, отрыжка;

нечасто: желудочно-кишечная(но кишечная) перфорация*, панкреатит, анальная норица.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей. Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит(но акалькулезний холецистит) *, нарушения функции печенки; редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: изменение цвета кожи и нарушения пигментации, желтушная кожа, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, высыпание(псориазоподибний дерматит, ексфолиативний сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализуемая сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезний сыпь, папулезная сыпь и сыпь с зудом), изменение цвета волос, сухость кожи;

часто: лущение кожи, кожные реакции(но расстройства со стороны кожи), экзема, пузыри, эритема, аллопеция акнет, зуд, гиперпигментация кожи, поражения кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей(но изменение цвета);

редко: мультиформна эритема*, синдром Стівенса-Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсичный эпидермальный некроліз*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей. Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине; часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах;

нечасто: остеонекроз челюсти, норица*; редко: рабдомиолиз*, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия;

нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей; редко: нефротичний синдром.

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата. Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость(но общая слабость), отек(отек лица, отек и периферический отек), лихорадка;

часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб; нечасто: нарушение заживления.

Лабораторные исследования. Часто: снижение массы тела, снижения количества лейкоцитов, повышения уровня липазы, снижения количества тромбоцитов, снижения уровня гемоглобина, снижения(но повышение) уровня амилазы, повышения уровня аспартатаминотрансферази, повышения уровня аланинаминотрансферази, повышения уровня креатинина у крови, повышения артериального давления, повышения уровня мочевой кислоты крови;

нечасто: повышение уровня креатинфосфокинази в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

* Включая летальные случаи.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазия. Были полученные сообщения о случаях серьезных инфекций(на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным следствием. Сообщали о случаях некротического фасцииту, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному следствию.

Расстройства системы крови и лимфатической системы.Сообщалось о случаях тромботичной микроангиопатии, в некоторых случаях с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства иммунной системы. Сообщали о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Расстройства нервной системы. Были получены небольшое количество сообщений о возникновении у пациентов судорожных нападений с имеющимися рентгенологическими признаками синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии(СЗЗЛ), в том числе с летальным следствием. Во время клинических исследований сунитинибу сообщалось о дисгевзии(нарушение вкуса) (см. раздел "Особенности применения").

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы наблюдалась высшая частота возникновения гипогликемии сравнительно с метастатической нирковоклитинной карциномой и стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта. Однако большинство из этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства со стороны печенки и желчевыводящих путей. Сообщали о случаях нарушения функции печенки, которые могут включать отклонение показателей функциональных проб печенки, гепатит или печеночную недостаточность.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была оборотной после прекращения лечения сунитинибом(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщали о случаях миопатии та/або рабдомиолизу, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с признаками или симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь согласно действующим стандартам медицинской практики.

Сообщали о случаях образование нориц(фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводили к смерти.

У пациентов, которые получали лечение препаратом Сутент, были описанные случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно у пациентов с установленными факторами риска развития остеонекроза челюсти(в частности влияние внутривенных бисфосфонатив та/або наличие в анамнезе заболеваний зубов, которые нуждались инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел "Особенности применения").

Деть

Была проведена фаза И исследование относительно перорального применения сунитинибу с повышением дозы при участии 35 детей и молодых взрослых пациентов(в возрасте от 2 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, а у пациентов, которые предварительно применяли антрациклини или получали облучение области сердца, большинство реакций были тяжелыми(степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, которые предварительно получали облучение области сердца и применили антрациклини, сравнительно с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для этой группы пациентов не была установлена максимальная переносимая доза сунитинибу в связи с токсичностью, которая ограничивает дозу(см. раздел "Фармакодинамика"). У детей, которые предварительно применяли антрациклини или получали облучение области сердца, наиболее распространенными побочными реакциями были токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость и повышение уровня АЛТ.

Учитывая анализ популяционной фармакокинетики(ФК) и фармакокинетично-фармакодинамичний(ФК/ФД) анализ, сунитиниб в дозе 25 мг/м2/сутки по схеме 4/2 у детей(возрастом 6-11 и 12-17 годы) со стромальной опухолью пищеварительного тракта должен обеспечивать концентрацию лекарственного средства в плазме крови, а следовательно, и профиль безопасности и эффективности, аналогичные таким у взрослых пациентов со стромальной опухолью пищеварительного тракта, которые получают препарат в дозе 50 мг/сутки по схеме 4/2.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях согласно местным национальным требованиям.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 7 капсулы в блистере; по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Пфайзер Италия С.р.л. / Pfizer Italia S.r.l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Локаліта Маріно дель Тронто - 63100 Асколі Пісено(АП), Италия / Localita Marino del Tronto - 63100 Ascoli Piceno(AP), Italy.