Фрагмин®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФРАГМІНâ

(FRAGMINâ)

Состав

действующее вещество: далтепарин натрию.

0,2 мл(1 шприц) раствора для инъекций содержат далтепарину натрию 2 500 МО(анти-Ха) или 5 000 МО(анти-Ха);

1 мл(1 ампула) раствора для инъекций содержит далтепарину натрию 10 000 МО(анти-Ха);

вспомогательные вещества: для дозирований 2500 МО(анти-Ха) /0,2 мл и 10 000 МО(анти-Ха) /мл : натрию хлорид, вода для инъекций; для дозирования 5000 МО(анти-Ха) /0,2 мл: вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или соломенного цвета раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Далтепарин натрия - это низкомолекулярная фракция гепарина(средняя молекулярная масса 6000 дальтон(диапазон от 5600 до 6400 дальтон)), полученная из гепарина натрия, выделенного из слизистых оболочек свиньи.

Механизм действия

Далтепарин натрия - это антитромботический препарат, механизм действия которого заключается главным образом в способности усиливать ингибування Ха-фактора и тромбину в результате связывания антитромбина. Он имеет относительно высшую способность усиливать ингибування Ха-фактора, чем продлевать время свертывания плазмы.

Фармакодинамічна действие

Сравнительно со стандартом, нефракционировав гепарином, далтепарин натрию обнаруживает незначительное негативное влияние на функцию и адгезию тромбоцитов и, таким образом, минимально влияет на первичный гемостаз. Считается, что некоторые из антитромботических свойств далтепарину натрия опосредствованы его действием на стенки сосудов или фибринолитическую систему.

Клиническая эффективность и безопасность(при применении в дозах 2 500 МО/0,2 мл и 5 000 МО/0,2 мл)

В ходе рандомизированного, контролируемого активным препаратом, двойного слепого исследования при участии 1 500 пациентов, которые перенесли операцию из ендопротезування кульшового сустава(Североамериканское исследование препарата Фрагмін®), применение препарата Фрагмін® как к, так и после хирургического вмешательства характеризовалось высшей эффективностью, чем применение варфарину(см. таблицу 1). Показатели эффективности при применении препарата Фрагмін® к хирургическому вмешательству имели количественное преимущество над показателями эффективности препарата Фрагмін® при применении после хирургического вмешательства. Таким образом, пациентам, которым применение препарата Фрагмін® к хирургическому вмешательству невозможно через слишком высокий риск кровотечения, следует прибегнуть к другим средствам снижения риска тромбоэмболии, например к применению препарата Фрагмін® после хирургического вмешательства.

Таблица 1

Частота развития подтвержденной тромбоэмболии в популяции ITT в течение 6 ± 2 дней после хирургического вмешательства

* p <0,001 сравнительно с варфарином(критерий Кохрана‑Мантеля‑Хензеля, двусторонний).

Сокращение: n/N ‑ количество пациентов с явлением/количество пациентов, пригодных для оценки эффективности; после хирургического вмешательства ‑ введения препарата по крайней мере через 4 часы после хирургического вмешательства; до хирургического вмешательства ‑ введения препарата не более чем за 2 часы до хирургического вмешательства.

В ходе рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования(PREVENT) при участии 3 700 пациентов с острым терапевтическим заболеванием, которое прогнозируемо требует пребывания в стационаре в течение >4 дней, и недавним(<3 дни) ограничением подвижности(определяются как пациенты, прикованные к кровати большую часть периода неспання) частота возникновения клинически значимых тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных к группе получения препарата Фрагмін®, была на 45 % ниже, чем у пациентов, которые получали плацебо. Частота возникновения явлений, которые определялись как первичная конечная точка, представляла 2,77 % сравнительно с 4,96 % у пациентов, которые получали плацебо(разница: - 2,19; 95 % ДІ: от - 3,57 к - 0,81; p=3D0,0015.) Таким образом, в ходе этого исследования было продемонстрировано клинически значимое снижение риска венозной тромбоэмболии.

В ходе рандомизированного, открытого, контролируемого, многоцентрового исследования CLOT(Randomized Comparison of Low - Molecular Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer patients with Venous Thomboembolism) далтепарин сравнивался со стандартным пероральным антикоагулянтом при длительном приложении по поводу венозной тромбоэмболии(ВТЕ) в 676 пациентов с активным онкологическим заболеванием и острой симптоматической ВТЕ(тромбоз глубоких вен та/або легочная эмболия) в анамнезе.

Пациенты были рандомизированы в две группы:

- группа получения далтепарину в дозе 200 МО/кг/добу в виде подкожных инъекций(максимум 18 000 МО/сутки) в течение 1 месяца и в дозе приблизительно 150 МО/кг/добу из 2-го по 6-й месяц;

- группа получения антагониста витамина К в течение 6 месяцев(целевой показатель МНВ 2‑3) с предыдущим подкожным введением далтепарину в дозе 200 МО/кг/добу один раз на сутки(максимум 18 000 МО/сутки) в течение 5‑7 дней.

Наиболее распространенными диагнозами были опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы(23,7 %), опухоли мочеполовой системы(предстательной железы, яичка, шейки матки, матки, яичников и мочевого пузыря) (21,5 %), молочной железы(16,0 %), легких(13,3 %). 10,4 % пациенты имели гематологические злокачественные опухоли; в 75,1 % пациентов была выявлена метастатическая форма рака.

Показатели частоты возникновения ВТЕ распределились таким образом: ТГВ развился в около 70 %, а легочная эмболия из или без ТГВ ‑ в 30 % пациентов.

Как первичная конечная точка использовалось время до первого рецидива симптоматической ВТЕ(ТГВ та/або легочная эмболия) в течение 6 месяцев.

В целом в 27 из 338 пациентов(8 %) из группы получения далтепарину и в 53 из 338 пациентов(15,7 %) из группы получения антагониста витамина К возникло по крайней мере одно явление, которое входило в состав композитной конечной точки. Через 6 месяцы применения далтепарину отмечалось значительное(на 52 %) снижение риска рецидива ВТЕ(RR=3D 0,48, 95 % ДІ [0,30-0,77], p=3D0,0016).

По крайней мере один эпизод массивного кровотечения наблюдался в 19 пациентов(5,6 %) из группы получения далтепарину и в 12 пациентов(3,6 %) из группы получения антагониста витамина К. Суммарная достоверность развития массивного кровотечения через 6 месяцы лечения представляла 6,5 % и 4,9 % соответственно. Частота возникновения любых кровотечений была выше в группе получения антагониста витамина К(18,5 % при применении антагониста витамина К и 13,6 % при применении далтепарину). Сравнение суммарной достоверности возникновения первого эпизода кровотечения при применении 2 препаратов было статистически значимым в пользу далтепарину(р =3D 0,0487).

Показатели смертности через 6 и 12 месяцы после начала лечения в обеих группах не имели существенных отличий(131 и 137 и 190 и 194 в группе применения далтепарину и антагониста витамина К соответственно).

Результаты оценки качества жизни пациентов из двух групп лечения не имели существенных отличий.

Клиническая эффективность и безопасность(при применении в дозах 10 000 МО/мл)

В ходе проспективно рандомизированного исследования при участии 3 489 пациентов(FRISC II) с острым коронарным синдромом было установлено, что ранняя инвазивная стратегия является значительно эффективнее, чем неинвазивна стратегия.

Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что длительное применение препарата Фрагмін® (в течение периода до 45 дней) приводило к снижению частоты случаев смерти та/або ІМ сравнительно с плацебо в группе соблюдения неинвазивной стратегии(реваскуляризацию выполняли только в случае необходимости).

Применение препарата Фрагмін® в течение больше чем 8 дни не приводило к существенному снижению частоты случаев смерти та/або ІМ сравнительно с плацебо у пациентов, которым проведение ранней ангиографии и реваскуляризации было противопоказано.

Деть

Даны о безопасности и эффективности применения далтепарину детям ограничены. При применении далтепарину этой категории пациентов следует контролировать уровни Анти-Ха.

В рамках наиболее масштабного проспективного открытого одинцентрового исследования оценивали эффективность, безопасность и связь дозы далтепарину с активностью Анти-Ха в плазме при применении препарата с целью профилактики и лечения артериального и венозного тромбоза, ЛВОХ, ПЛГ в 48 пациентов детского возраста(от 31 недели до 18 лет; 32 - мужского пола, 16 - женского пола) /ссылки на источник: Ное и др., 1999 рік/.

Таблица 2

В ходе этого исследования в 10 пациентов, которые получали далтепарин с целью профилактики, не возникло ни одного тромбоэмболического явления. Из 23 пациентов, которые получали далтепарин как первичную антитромботическую терапию по поводу артериального или венозного тромбоза, полная реканализация отмечалась в 7(30 %), частичная реканализация - в 7(30 %) и отсутствие реканализации - в 9(40 %) пациентов. В 8 пациентов, каким далтепарин вводился как вторичная антитромботическая терапия после успешного тромболизиса, реканализация хранилась или улучшилась. В 5 пациентов, которые получали далтепарин как вторичную терапию после неудачного тромболизиса, реканализации не отмечалось. Незначительное кровотечение, которое наблюдалось в 2 из 48 детей(4 %), прекратилось после снижения дозы. Количество тромбоцитов колебались от 37 000/мкл до 574 000/мкл. Достоверно, причиной снижения количества тромбоцитов ниже уровня нормы(150 000/мкл) было применение иммуносупрессивной терапии. Ни у одного пациента не наблюдалось снижения количества тромбоцитов на ≥50 % начального показателя − признака вызванной гепарином тромбоцитопении 2-го типа(ВГТ 2). И в группе применения препарата как профилактика, и в группе применения препарата с целью лечения дозы далтепарину(анти-Ха МО/кг), необходимые для достижения целевого уровня Анти-Ха(МО/мл), характеризовались оборотной зависимостью от возраста (r2=3D0,64, P=3D0,017;
r2=3D0,13, P=3D0,013). Предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении препарата в дозах, откорректированных на основании массы тела, у детей ниже, чем у взрослых, достоверно, через изменения показателей связывания в плазме(см. раздел "Фармакокинетика").

Фармакокинетика.

Выведение

Период полувыведения после внутривенного и подкожного введения представляет 2 часы и 3,5‑4 часы соответственно - вдвое больше, чем период полувыведения нефракционировав гепарина.

Биодоступность

Биодоступность после подкожного введения представляет приблизительно 87 %, а фармакокинетични показатели препарата не зависят от дозы. У пациентов с уремией период полувыведения более длителен, поскольку далтепарин натрию выводится главным образом почками.

Особенные популяции пациентов

Гемодиализ

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые нуждаются гемодиализа, средний конечный период полувыведения Анти-Ха после одноразового внутривенного введения 5 000 МО далтепарину представлял 5,7 ± 2,0 часы, то есть был значительно длиннее, чем период полувыведения, который наблюдался у здоровых добровольцев; таким образом, у этой категории пациентов можно ожидать более выраженное накопление далтепарину.

Деть

Младенцы в возрасте до 2‑3 месяцев или младенцы, масса тела которых <5 кг, нуждаются высшей дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно, через высший объем распределения. Необходимость введения высшей дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у детей младшего возраста можно также объяснить измененной фармакокинетикой гепарина та/або снижением антикоагулянтной активности гепарина у детей в результате снижения концентрации антитромбина в плазме.

Клинические характеристики

Показание

· Профилактика тромбообразования в перед- и послеоперационный период.

· Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, которые требуют постельного режима, включая среди других застойную сердечную недостаточность(III или IV класса за классификацией NYHA), острую дыхательную недостаточность или острые инфекции, при наличии провоцирующего фактора риска венозной тромбоэмболии(такого как возраст от 75 лет, ожирение, рак или венозная тромбоэмболия(ВТЕ) в анамнезе).

· Лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.

· Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с хронической или острой почечной недостаточностью.

· Лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен(ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.

· Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q(нестабильное течение ишемической болезни сердца), препарат применяют одновременно с аспирином.

Противопоказание

Гиперчувствительность к препарату Фрагмін® или других низкомолекулярных гепаринив и/или гепаринив, например вызванная гепарином иммунная тромбоцитопения(II типа) в анамнезе(подтвержденная или подозреваемая); аллергия на свинину; острая гастродуоденальная язва; кровоизлияние в мозг; кровоизлияние в склисте тело; установленный геморрагический диатез или другое активное кровотечение; тяжелые нарушения свертывания крови, тяжелые заболевания печенки, почек, поджелудочной железы; тяжелая тромбоцитопения, гиперменорея; язва кишечнику; острый или подострый септический эндокардит; геморрагический перикардит и геморрагический плеврит; травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и слуха; аневризма сосудов мозга; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; ретинопатия; угроза выкидыша; легочное кровотечение или туберкулез в активной стадии.

Пациентам, которые получают Фрагмін® с целью лечения, а не профилактика, противопоказанная местная та/або региональная анестезия во время проведения плановых хирургических процедур(это касается высоких доз далтепарину, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца).

Применение эпидуральной анестезии во время родов сурово противопоказано беременным, которым проводят лечение антикоагулянтами.

Пациентам с онкологическими заболеваниями и массой тела < 40 кг на момент развития венозной тромбоэмболии не следует применять Фрагмін® для длительного лечения симптоматической ВТЕ и профилактика ее рецидива из-за отсутствия соответствующих данных.

Далтепарин не следует применять пациентам, которые недавно(меньше чем 3 месяцы тому) перенесли инсульт, кроме случаев, когда инсульт развился в результате системной эмболии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует принять во внимание возможность таких взаимодействий с препаратом Фрагмін®:

- усиление антикоагулянтного эффекта при применении антикоагулянтов/антиагрегантов, например аспирина/дипиридамолу, антагонистов рецепторов IIb/IIIa, антагонистов витамина К, НПЗП, например индометацина, цитостатиков, декстрана, тромболитикив, сульфинпиразону, пробенециду и етакриновой кислоты;

- снижение антикоагулянтного эффекта возможно при сопутствующем применении антигистаминив, сердечных гликозидов, тетрациклина и аскорбиновой кислоты;

- замещение из соединений с белками плазмы таких веществ, как фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепин и билирубин;

- связывание с лекарственными средствами, которые содержат щелочные соединения, и притеснения их действия(хинин и трициклични антидепрессанты).

Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота, что принимаются как обезболивающие/противовоспалительные средства, снижают выработку сосудорасширяющих простагландинов, что, в свою очередь, приводит к снижению почечного кровотока и почечной экскреции, применять далтепарин одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами или высокими дозами ацетилсалициловой кислоты пациентам с почечной недостаточностью следует с особенной осторожностью.

Однако при отсутствии особенных противопоказаний пациенты с нестабильным течением ишемической болезни сердца(нестабильная стенокардия и инфаркт без Q- зубца) могут получать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку известно, что гепарин взаимодействует с внутривенным нитроглицерином, не исключается возможность взаимодействия из далтепарином при применении высоких доз пенициллина, хинина и при курении табака.

Деть

Исследования взаимодействия проводили только при участии взрослых.

Особенности применения

Не следует применять препарат пациентам из уретро- и нефролитиазом, хроническим алкоголизмом через риск кровотечений.

С осторожностью препарат следует применять пациентам с злокачественными новообразованиями с тенденцией к кровотечениям; с печеночной или почечной недостаточностью или пептической язвой в анамнезе; пациентам с повышенным риском развития кровотечения, например, после операции или травмы, геморрагического инсульта, тромбоцитопении или нарушении функции тромбоцитов, неконтролируемой артериальной гипертензии, гипертонической или диабетической ретинопатии, пациентам, которые получают сопутствующие антикоагулянты/антиагреганты(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Кроме того, следует с осторожностью применять далтепарин в высоких дозах(например в дозах, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца).

Если у пациентов с нестабильными коронарными заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, развивается трансмуральный инфаркт миокарда, нужно назначить тромболитическое лечение. Нет необходимости в прекращении применения препарата Фрагмін®, но усиливается риск кровотечений.

Существуют лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности антитромботической терапии для пациентов с первичными или метастатическими опухолями головного мозга и тромбоэмболиями. При применении антикоагулянтов у этой категории больных существует риск внутричерепных кровоизлияний с летальным следствием. Таким образом, при применении препарата Фрагмін® необходимо тщательным образом контролировать состояние таких пациентов и регулярно оценивать статус опухолевого процесса в головном мозге и другие индивидуальные риски. Тромбоцитопения, как правило, развивается в течение трех недель после начала терапии. Учитывая это количество тромбоцитов рекомендуется определить перед началом применения препарата Фрагмін®, тщательным образом контролировать на протяжении первых трех недель и регулярно проверять в течение всего периода лечение. С особенной осторожностью следует применять препарат пациентам с тромбоцитопенией, которая быстро развивается, и тяжелой тромбоцитопенией(<100 000/мкл) и позитивными или неизвестными результатами лабораторных исследований с целью выявления образования антитромбоцитарных антител в присутствии Фрагміну® или других низкомолекулярных гепаринив та/або гепарину.

Применение препарата Фрагмін® приводит к умеренному удлинению АЧТЧ и протромбинового времени. Соответственно, повышение дозы препарата с целью удлинения АЧТЧ может привести к передозировке и кровотечению. Таким образом, удлинение АЧТЧ следует рассматривать только как показатель передозировки.

Мониторинг уровней Анти-Ха

Мониторинг уровней Анти-Ха для пациентов, которые получают Фрагмін®, обычно не нужен, однако возможен для отдельных популяций пациентов, например, для детей, для пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с массой тела ниже нормы или пациентов с ожирением, для беременных или пациентов с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза

В случае необходимости мониторинга методом выбора для определения активности Анти-Ха являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует проводить анализы для определения АЧТЧ и протромбинового времени, поскольку эти анализы относительно нечувствительные к активности далтепарину натрия. Повышение дозы далтепарину с целью удлинения АЧТЧ может привести к кровотечению(см. раздел "Передозировки").

Пациенты, которые находятся на хроническом гемодиализе и получают далтепарин, как правило, нуждаются менее частой коррекции дозы и, как результат, не таких частых проверок уровней Анти-Ха. Состояние пациентов, которые нуждаются кратковременного гемодиализа, может характеризоваться меньшей стабильностью, потому мониторинг уровней Анти-Ха у таких пациентов должен быть тщательнее(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печенки, значительной почечной недостаточностью или тромбоцитопенией на фоне химиотерапии могут нуждаться снижения дозы; состояние таких пациентов необходимо контролировать соответствующим образом.

Трансмуральный инфаркт миокарда у пациентов, которые нуждаются тромболитической терапии, не является основанием для прекращения применения препарата Фрагмін®, но может повысить риск кровотечения.

Поскольку низкомолекулярные гепарини имеют разные индивидуальные характеристики, нужно избегать перехода к применению альтернативного низкомолекулярного гепарина. Следует придерживаться инструкций из применения каждого отдельного препарата, поскольку не исключенная необходимость изменения дозирования.

Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами

Далтепарин не может взаимозаменяться(единица за единицу) с нефракционировав гепарином, другими низкомолекулярными гепаринами или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается от других в плане исходного сырья, производственного процесса, физико-химических, биологических и клинических свойств, что приводит к отличиям их биохимических характеристик, особенностей дозирования и, возможно, клинической эффективности и безопасности. Каждый из этих препаратов является уникальным и имеет свою собственную инструкцию из применения.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерону надпочечниками, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, имеющимся раньше метаболическим ацидозом, а также у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме или в тех, кто принимает калийзберигаючи препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально до длительности терапии, однако это состояние обычно имеет оборотный характер. У пациентов с риском развития гиперкалиемии уровень калия в плазме нужно определять к началу терапии гепарином, а потом регулярно контролировать, особенно если лечение длится больше 7 дней.

При применении нейроаксиальной анестезии(эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения таких явлений повышается при применении постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении препаратов, которые влияют на гемостаз, например нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП), ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Кроме того, риск повышается при травмах или повторных эпидуральных или спинномозговых пункциях. Если антикоагулянтную терапию применяют вместе с эпидуральной/спинальной анестезией, необходимо регулярно обследовать пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений.

Введение или удаление эпидурального или спинального катетера следует отложить на 10‒12 часы после введения далтепарину с целью профилактики; у пациентов, которые с терапевтической целью получают высшие дозы далтепарину(например, 100‒120 МО/кг каждые 12 часы или 200 МО/кг один раз на сутки), этот интервал должен представлять по меньшей мере 24 часы.

Если врач в результате клинической оценки принимает решение о применении антикоагулянтов в контексте эпидуральной или спинальной анестезии, следует уделять особенное внимание и осуществлять постоянный контроль с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или проворные дефекты(онемение и слабость в нижних конечностях) и дисфункция кишечнику или мочевого пузыря. Медицинские сестры должны быть способны обнаруживать такие признаки и симптомы. Пациентам следует предоставить указания немедленно сообщать врачу или медицинской сестре о любых из этих признаков и симптомов.

При появлении признаков или симптомов спинальной или эпидуральной гематомы неотложная диагностика и лечение могут включать декомпрессию спинного мозга. Исследование из безопасности и эффективности препарата Фрагмін® для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводились. Профилактических доз препарата Фрагмін® недостаточно для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение препарата Фрагмін® с этой целью не может быть рекомендовано.

В случае длительного применения препарата при нестабильном течении ишемической болезни сердца, например, перед реваскуляризацией пациентам со сниженной функцией почек(уровень S- креатинина >150 мкмоль/л) следует рассмотреть необходимость снижения дозы.

Деть

Клинический опыт применения препарата детям ограничен. При применении далтепарину у детей следует контролировать уровни Анти-Ха.

Применение препаратов, которые содержат бензиловый спирт как консервант, в недоношенных новорожденных сопровождалось развитием синдрома летальной асфиксии новорожденных(см. раздел "Применения в период беременности и кормления груддю").

У пациентов пожилого возраста(особенно у пациентов возрастом восемьдесят лет и больше) может быть повышенный риск кровотечения при применении препарата в дозах, которые находятся в пределах терапевтического диапазона. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Далтепарин не пересекает плацентный барьер. Значительное количество данных относительно применения препарата беременным(результаты применения больше чем 1 000 пациенткам) подтверждает отсутствие мальформативного эффекта или фето-/неонатальної токсичности. При наличии клинических показаний Фрагмін® можно применять во время беременности.

При применении далтепарину во время беременности возможность нежелательного эмбрионного действия является маловероятной. Однако поскольку возможность нежелательного действия на плод нельзя полностью исключить, применять далтепарин во время беременности следует только при наличии четких показаний к применению.

Опубликованы данные о применении далтепарину больше чем 2 000 беременные женщины(исследование, серии случаев и отдельные случаи). При применении этого препарата наблюдалась низшая склонность к кровотечениям и низший риск остеопоротичних переломов, чем при применении нефракционировав гепарина. В ходе самого масштабного проспективного исследования "Эффективность профилактики тромбозов в виде вмешательства во время беременности"(Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) при участии 810 беременных женщин исследовалась специально разработанная для беременных схема стратификации риска(низкий, высокий, очень высокий риск развития венозной тромбоэмболии) при ежедневном применении далтепарину в дозе 50‒150 МО/кг массы тела(в одиночных случаях к максимальной - 200 МО/кг массы тела). Однако применение низкомолекулярных гепаринив во время беременности изучалось в ходе лишь незначительного количества рандомизированных контролируемых исследований.

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии в далтепарину тератогенных или фетотоксичних свойств.

Применение эпидуральной анестезии во время родов категорически противопоказано женщинам, которые получают высокие дозы антикоагулянтов(см. раздел "Противопоказания"). Препарат следует с осторожностью применять при лечении больных с повышенным риском кровотечения, например женщин в предродовом, родильном и послеродовом периодах(см. раздел "Особенности применения"). Установлено, что у беременных в последнем триместре период полувыведения Анти-Ха далтепарину представляет от 4 до 5 часов.

Сообщалось об отсутствии реакции на лечение у беременных женщин с искусственными клапанами сердца во время получения полных доз низкомолекулярных гепаринив. Учитывая отсутствие четкой информации о дозировании, эффективности и безопасности применения препарата у этой категории больных, не рекомендуется применять Фрагмін® беременным с искусственными клапанами сердца.

Кормление груддю.

Существуют ограниченные данные о проникновении далтепарину в грудное молоко женщины. В ходе одного исследования в 15 женщин(в период из 3-го по 5-й день лактации и через 2‒3 часы по получении далтепарину с профилактической целью) в грудном молоке были выявлены незначительные уровни Анти-Ха, которые представляли от 2 до 8 % уровня в плазме и были эквивалентны соотношению концентраций в молоке/плазме <0,025‒0,224. Антикоагулянтное действие на организм младенцев является маловероятным.

Наличие риска для грудного ребенка не исключается. Решение о продолжении/прекращения кормления груддю или продолжения/прекращения терапии препаратом Фрагмін® нужно принимать с учетом пользы кормление груддю для ребенка и пользы терапии препаратом Фрагмін® для женщины.

Фертильность.

Принимая во внимание имеющиеся клинические данные, нет доказательств того, что далтепарин натрию влияет на фертильность. В ходе исследований далтепарину натрия на животных не было выявлено влиянию препарата на фертильность, спаривание или пери- и постнатальное развитие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фрагмін® не влияет на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применять взрослым.

Нельзя вводить препарат внутримышечно. Через риск возникновения гематомы следует избегать внутримышечного введения других медицинских препаратов, если суточная доза далтепарину превышает 5 000 МО.

Путь введения.

Фрагмін® в предварительно наполненных шприцах - для подкожного введения;

Фрагмін® в ампулах - для подкожного и внутривенного введения.

В случае введения препарата Фрагмін® подкожно, преимущественно в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой зоны брюшной стенки или боковой части бедра, пациент должен находиться в положении, лежа на спине; иглу вводят на полную длину вертикально(не под углом) в объемную кожную складку, образованную путем зажимания кожи между большим и указательным пальцами; складку кожи следует удерживать до конца инъекции.

Фрагмін®, раствор для инъекций в ампулах, совместимый с 0,9 % раствором натрия хлорида(9 мг/мл) или 5 % раствором глюкозы(50 мг/мл) для инфузий, которые выпускаются в стеклянных бутылках и пластиковых контейнерах, в течение 24 часов после приготовления. Совместимость препарата Фрагмін® с другими растворами не исследовалась.

· Профилактика тромбообразования в перед- и послеоперационный период.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным риском тромбоза. Вводят 2 500 МО подкожно за 1-2 часы до хирургического вмешательства, а потом по 2 500 МО подкожно каждое утро на протяжении всего периода, пока пациент придерживается постельного режима, обычно 5-7 дни или больше.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском тромбоза. Вводят 2 500 МО подкожно за 1-2 часы до хирургического вмешательства да еще 2 500 МО подкожно через 8-12 часы. В дальнейшем вводят по 5 000 МО подкожно каждое утро.

Как альтернативу вводят 5 000 МО подкожно вечером накануне хирургического вмешательства и по 5 000 МО подкожно каждый вечер после хирургического вмешательства.

Препарат применяют на протяжении всего периода, пока пациент придерживается постельного режима, обычно 5-7 дни или больше.

Длительная профилактика тромбообразования при ендопротезуванни кульшового сустава.

Вводят 5 000 МО подкожно вечером накануне операции и по 5 000 МО подкожно каждый вечер после операции. Препарат применяют на протяжении пяти недель после операции.

Если введение препарата Фрагмін® перед проведением хирургического вмешательства считается нецелесообразным через высокий риск кровотечения во время операции, возможно послеоперационное введение препарата Фрагмін® (см. раздел "Фармакодинамика").

· Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, которые требуют постельного режима.

Рекомендованная доза далтепарину натрия - 5 000 МО один раз на сутки. Применение далтепарину натрия длится до 14 дней.

· Лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.

Венозные тромбоэмболические процессы.

Рекомендованные дозы:

200 МО/кг массы тела подкожно один раз на сутки.

Одноразовая доза не должна превышать 18 000 МО.

Дозы можно корректировать в соответствии с данными, приведенными в таблице 3.

Таблица 3

Для пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения или тех, кто находится в тяжелом состоянии(например, в связи с эмболией легочной артерии), рекомендованная доза представляет 100 МО/кг массы тела подкожно дважды на сутки. Мониторинг противосверточного действия преимущественно не нужен, однако можно проводить анализ уровня Анти-Ха в плазме крови. Сбор образцов крови нужно проводить через 3-4 часы после подкожной инъекции, когда достигается максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови. Уровень Анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах от 0,5 до 1,0 МО/мл.

Длительность лечения.

Обычно длительность лечения представляет от 5 до 10 дней. При переходе на лечение пероральными антикоагулянтами введения препарата Фрагмін® следует осуществлять и дальше к достижению терапевтических значений МНО(международного нормализованного отношения) и протромбинового времени(проба Квіка).

Длительная профилактика рецидивирующих тромбоэмболических процессов у пациентов из онкопатологиею.

1-й месяц:

В течение первых 30 дни лечение - по 200 МО/кг массы тела подкожно один раз на сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 18 000 МО.

2-й - 6-й месяцы:

Рекомендованная доза представляет приблизительно 150 МО/кг массы тела подкожно один раз на сутки, которые вводят, используя предварительно наполненные шприцы. Рекомендованные суточные дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4

Рекомендованная длительность лечения представляет 6 месяцы(с учитыванием первого месяца лечения). Решение относительно целесообразности более длительной терапии базируется на оценивании соотношения риск/польза, принимая во внимание прогресс онкологического заболевания. В исследовании CLOT данни относительно длительности терапии далтепарином больше чем 6 месяцы отсутствуют.

Рекомендованное снижение дозы при тромбоцитопении, обусловленной химиотерапией.

Если количество тромбоцитов ниже 50 000/мм³, лечения препаратом Фрагмін® следует приостановить к возобновлению показателей до уровня выше 50 000/мм³.

Если количество тромбоцитов представляет 50 000-100 000/мм³, начальную дозу следует уменьшить на 17-33 % (таблица 5) в соответствии с массой тела пациента. После возобновления показателей, то есть когда количество тромбоцитов будет превышать 100 000/мм³, лечения можно обновить по предыдущей схеме.

Таблица 5

Снижение дозы препарата Фрагмін® при количестве тромбоцитов 50 000-100 000/мм³

· Профилактика свертывания крови во время гемодиализа или гемофильтрации.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью без известного дополнительного риска кровотечения.

Длительный гемодиализ или гемофильтрация - гемодиализ/гемофильтрация длительностью больше 4 часов: применяют внутривенно болюсно 30-40 МО/кг массы тела с дальнейшим внутривенным инфузионным введением по 10-15 МО/кг массы тела/час.

Короткий гемодиализ или гемофильтрация - гемодиализ/гемофильтрация длительностью менее 4 часов: применяют, как отмечено выше или в виде одноразовой болюсной инъекции Фрагміну® в дозе 5 000 МО(анти- Xa).

В случае как длительного, так и короткого гемодиализа и гемофильтрации уровни Анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,5-1,0 МО(анти-Ха) /мл.

Пациенты с острой или хронической почечной недостаточностью с высоким риском кровотечения.

Применяют внутривенно болюсно 5-10 МО/кг массы тела с дальнейшим внутривенным инфузионным введением из расчета 4-5 МО/кг массы тела/час.

Уровни Анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,2-0,4 МО(анти-Ха) /мл.

При необходимости рекомендуется контролировать антитромботическое действие препарата Фрагмін® путем определения активности анти-фактора Ха, используя определение количественного содержимого соответствующего хромогенного субстрата. Проведение этих анализов необходимо ввиду того, что Фрагмін® делает лишь умеренное действие на такие показатели свертывания крови, как АЧТЧ(активировано частичное тромбопластиновий время) или протромбиновий время.

· Лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен(ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.

Фрагмін® можно вводить в виде подкожной инъекции один раз или два раза на сутки.

Введение один раз на сутки.

Вводят 200 МО/кг массы тела подкожно один раз на сутки. Мониторинг антикоагулянтной активности не является необходимым. Одноразовая суточная доза не должна превышать 18 000 МО.

Введение два раза на сутки.

Доза 100 МО/кг массы тела подкожно два раза на сутки может быть применена для пациентов с повышенным риском кровотечения. Такое лечение обычно не нуждается мониторинга, однако можно провести функциональный анализ активности анти-фактора Ха. Отбор образцов для анализа следует осуществлять через 3-4 часы после подкожной инъекции, когда достигается максимальный уровень препарата в плазме. Рекомендованные уровни анти-фактора Ха в плазме крови представляют 0,5-1,0 МО(анти-Ха) /мл.

Одновременно можно немедленно начинать антикоагулянтную терапию с применением пероральных антагонистов витамина К. Применения препарата Фрагмін® продолжают, пока уровни факторов протромбинового комплекса(фактор II, VII, IX и X) не снизятся к терапевтическим. Обычно длительность комбинированной терапии должна представлять не менее пять дней.

· Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q(нестабильное течение ишемической болезни сердца).

120 МО/кг массы тела вводят подкожно каждые двенадцать часов в течение 8 дней, если, по мнению врача, такой режим применения делает благоприятное терапевтическое действие. Максимальная доза представляет 10 000 МО/12 часы.

Пациенты, которые нуждаются применения препарата в течение больше чем 8 дни в ожидании ангиографии/реваскуляризации, должны получать фиксированную дозу 5 000 МО(женщины с массой тела < 80 кг и мужчины с массой тела < 70 кг) или 7 500 МО(женщины с массой тела ≥ 80 кг и мужчины с массой тела ≥ 70 кг) каждые 12 часы. Препарат рекомендуется применять ко дню проведения процедуры реваскуляризации(чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики(ЧТКА) или аорто-коронарного шунтирования(АКШ)), но не дольше, чем в течение 45 дней.

Почечная недостаточность.

В случае тяжелой почечной недостаточности, которая определяется как клиренс креатинина <30 мл/хв, дозу препарата Фрагмін® нужно скорректировать на основе активности Анти-Ха. Если уровень Анти-Ха находится за пределами желательного диапазона, дозу препарата Фрагмін® следует соответствующим образом повысить или снизить, а определение уровня Анти-Ха повторить после введения 3-4 откорректированных доз. Такую коррекцию дозы следует осуществлять к достижению желательного уровня Анти-Ха.

По данным, полученным в ходе исследования CLOT, наблюдаемые средние уровни(минимум, максимум) через 4 и 6 часы после введения препарата пациентам без тяжелой почечной недостаточности представляли 1,11 МО/мл(0,6; 1,88) и 1,03 МО Анти-Ха/мл(0,54; 1,70) соответственно на 1-ом и на 4-й неделе применения далтепарину в дозе 200 МО/кг один раз на сутки. Определения активности Анти-Ха осуществляли с применением хромогенного метода.

Пациентам с повышенным риском кровотечения Фрагмін® рекомендуется вводить два раза на сутки согласно режиму, описанному выше в этом разделе(абзац "Введения два раза на сутки").

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Нет потребности в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата Фрагмін® пациентам пожилого возраста не нуждается коррекции дозы.

Деть.

Безопасность и эффективность применения далтепарину натрия для детей не установлены. Имеются на сегодня данные приведены в разделе "Фармакологические свойства", однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Мониторинг уровней Анти-Ха у детей.

Определение максимальных уровней Анти-Ха приблизительно через 4 часы после введения препарата должно быть рассмотрено в определенных особенных популяциях пациентов, которые получают Фрагмін®, например у детей. При терапевтическом приложении с введением препарата один раз на сутки максимальные уровни Анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне от 0,5 до 1,0 МО/мл через 4 часы после введения препарата. У пациентов со сниженной и измененной физиологичной функцией почек, например в новорожденных, рекомендуется тщательный мониторинг уровней Анти-Ха. При применении препарата с целью профилактики ровные Анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне 0,2-0,4 МО/мл.

Деть

Безопасность и эффективность применения далтепарину натрия для детей не установлены. Имеются на сегодня данные приведены в разделе "Фармакологические свойства", однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Передозировка

Антикоагулянтное действие(то есть удлинение АЧТЧ) препарата Фрагмін® ингибуеться протамином. Поскольку протамин ингибуе первичный гемостаз, его следует применять только в экстренных случаях. Продолжение времени свертывания крови под действием препарата Фрагмін® можно полностью нейтрализовать протамином, однако активность Анти-Ха нейтрализуется лишь до 25-50 %. 1 мг протамина ингибуе действую 100 МО(анти- Xa) препарата Фрагмін®.

Побочные реакции

Около 3 % пациентов, которые применяли препарат с профилактической целью, сообщало о возникновении побочных эффектов.

Побочные реакции, о которых сообщалось и которые расценены как возможно связаны с применением далтепарину натрия, отмечены в соответствии с классом систем органов и частоты возникновения : частые(≥1/100, <1/10), нечастые(≥1/1 000, <1/100), редкие(≥1/10 000).

Нарушение со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : частые - легкая форма тромбоцитопении(I типа), которая в случае получения лечения обычно имеет оборотный характер; неизвестно* - тяжелая имуноопосередкована тромбоцитопения(II типа), которая может ассоциировать с тромбозом, тромбоэмболией или дисеминованим внутрисосудистым свертыванием и уменьшением антикоагулянтного эффекта. В этих случаях терапию препаратом Фрагмін® следует прекратить немедленно и пациентов поинформировать, что им больше никогда не следует применять препараты, которые содержат гепарин.

Нарушение со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительность; редкие - анафилактический шок; неизвестно* - анафилактические реакции; аллергические реакции с такими проявлениями, как тошнота, головная боль, повышение температуры, боль в конечностях, блюет, ринит, слезотечение, одышка, бронхоспазм, гипотензия.

Нарушение со стороны нервной системы: неизвестно* - сообщалось о внутричерепных кровотечениях, некоторые из летального следствия.

Нарушение со стороны сердца: неизвестно* - тромбоз искусственного клапана сердца.

Нарушение со стороны сосудистой системы; частые - кровотечение; неизвестно* - брадикардия, одиночные случаи приапизма и вазоспазма.

Нарушение со стороны органов желудочно-кишечного тракта : редкие - метаболический ацидоз; неизвестно* - сообщалось о ретроперитонеальных кровотечениях, некоторые из летального следствия.

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей : частые - преходящее повышение активности трансаминаз; неизвестно* - мелена.

Нарушение со стороны кожи и подкожной ткани : нечастые - крапивница, зуд; редкие - некроз кожи, преходящая аллопеция; неизвестно* - высыпание, петехия, пурпура.

Нарушение со стороны сечевидильной системы: неизвестно* - кровотечение урогенитального тракта.

Нарушение общего характера и реакции в месте введения : частые - подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции; нечастые - локальные реакции в месте инъекции, такие как склероз, покраснение, изменение цвета кожи; редкие - кровотечение в месте введения; неизвестно* - возможное повышение уровня тироксина, оборотная задержка калия, ошибочные показатели уровней холестерола, глюкозы крови и результатов бромсульфалеинового теста.

Травмы, отравления и осложнения процедур : неизвестно* - спинальная или эпидуральная гематома.

* Невозможно установить на основании имеющихся данных.

Риск кровотечения зависит от дозы. Большинство кровотечений были легкой интенсивности. Сообщалось о тяжелых кровотечениях, некоторые из летального следствия.

Препараты гепарина могут вызывать гипоальдостеронизм, что может привести к повышению уровня калия в плазме. В редких случаях возможное развитие клинически значимой гиперкалиемии, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом(см. раздел "Особенности применения").

Длительное применение гепарина сопровождалось риском развития остеопороза. Невзирая на то, что при применении далтепарину этого явления не наблюдалось, риск развития остеопороза не исключается.

Деть.

Ожидается, что частота возникновения, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарину не установлена.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с локальной системой отчетности.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость. Для дозирований 2500 МО(анти-Ха) /0,2 мл и 5000 МО(анти-Ха) /0,2 мл: данные отсутствуют. Для дозирования 10000 МО(анти-Ха) /мл : совместимость препарата Фрагмін® с препаратами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы" не была изучена.

Упаковка. раствор для инъекций 2500 МО(анти-Ха) /0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцы в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке;

раствор для инъекций 5000 МО(анти-Ха) /0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцы в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке;

раствор для инъекций 10000 МО(анти-Ха) /мл по 1 мл в ампулах, по 10 ампулы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Рейксвег 12, Пуурс, 2870, Бельгия.