Екворал®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Екворал®

(Equoral®)

Состав

действующее вещество: циклоспорин;

1 капсула содержит циклоспорину 25 мг или 50 мг, или 100 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводен, макроголглицерил гидроксистеарат, полиглицерол(3) моноолеат, полиглицерол(10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, глицерин(85 %), глицин, сорбиту раствор, который некристаллизующийся(Е 420), титану диоксид(Е 171), железа оксид желт
( Е 172) - для капсул по 25 мг и 50 мг, железа оксид коричневый(Е 172) - для капсул по 100 мг.

Врачебная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 25 мг: желтого цвета мягкие желатиновые капсулы(Oval 5), которые содержат маслянистую жидкость от желтоватого к желтовато-коричневому цвету. Каждая капсула идентифицируется за надписью с логотипом в виде песочных часов и текстом "25 mg";

капсулы 50 мг: мягкие желатиновые капсулы(Oblong 11) цвета охры, что содержат маслянистую жидкость от желтоватого к желтовато-коричневому цвету. Каждая капсула идентифицируется за надписью с логотипом в виде песочных часов и текстом "50 mg";

капсулы 100 мг: коричневого цвета мягкие желатиновые капсулы(Oblong 20), которые содержат маслянистую жидкость от желтоватого к желтовато-коричневому цвету. Каждая капсула идентифицируется за надписью с логотипом в виде песочных часов и текстом "100 mg".

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессоры. Код АТХ L04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин(известен как циклоспорин А) являет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислоты. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает период жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечнику, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет относительно аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, предопределенный адʼювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина"(ХТПХ) и зависимое от Т-лімфоцитів образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокина, включая интерлейкин 2(фактор роста Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии спокойствия в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокина активированными Т-лімфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфически и оборотно. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, которые получают циклоспорин, меньшей мерой склонны к инфекциям, чем пациенты, которые получают другие иммуносупрессивные препараты.

Были проведены успешные операции из пересадки костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для предотвращения и лечения отторжения и ХТПХ. Циклоспорин применялся как в позитивных на вирус гепатита С(HVC), так и в HVC- негативных реципиентов трансплантатов печенки. Позитивные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении разных состояний, которые по своей природе есть аутоимунними или могут рассматриваться как таковые.

Циклоспорин продемонстрировал эффективность при стероидозалежному нефротичному синдроме у детей.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема максимальная концентрация циклоспорина в крови(Cmax) наблюдается через 1-2 часы. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина представляет 20-50 %. При применении циклоспорина в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров наблюдали снижение площади под кривой "концентрация-время"(AUC) и Cmax на 13 % и 33 % соответственно. Соотношение между назначенной дозой и экспозицией циклоспорина имеет линейный характер в пределах терапевтической дозы. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельнисть показателей AUC и Cmax представляет приблизительно 10-20 %. Раствор циклоспорина и мягкие капсулы препарата является биоэквивалентными.

Применение Екворалу® приводит к повышению Cmax на 59 %, биодоступности - приблизительно на 29 % сравнительно с оригинальной врачебной формой циклоспорина. Имеющиеся данные указывают, что при переходе из оригинальной врачебной формы циклоспорина в виде мягких желатиновых капсул на прием Екворалу®, мягкие желатиновые капсулы, концентрации циклоспорина в крови являются сравнимыми и отвечают желательному терапевтическому диапазону. Применение Екворалу® повышает дозовую линейность экспозиции циклоспорина(AUCB). Это обеспечивает более стабильный профиль абсорбции с меньшей зависимостью от одновременного употребления еды или циркадних ритмов сравнительно с оригинальной врачебной формой циклоспорина.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно за пределами кровяного русла со средним объемом распределения 3,5 л/кг. В крови приблизительно 33-47 % препарата обнаруживают в плазме, 4-9 % − в лимфоцитах, 5-12 % − в гранулоцитах и 41-58 % − в эритроцитах. В плазме около 90 % циклоспорина связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с липопротеином.

Биотрансформация

Циклоспорин метаболизуеться с образованием приблизительно 15 метаболитив. Метаболизм циклоспорина происходит преимущественно в печенке через систему цитохромов P450 3A4(CYP3A4), основной путь метаболизма включает моно- и дигидроксилювання, а также N- деметилювання. Все известны метаболити содержат интактную пептидную структуру предыдущего соединения, некоторые метаболити демонстрируют незначительную иммуносупрессивную активность, которая представляет до 1/10 от исходного вещества.

Выведение

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью. Небольшое количество циклоспорина при пероральном приеме выводится с мочой(6 % дозы), лишь 0,1 % выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Существуют значительные расхождения в данных относительно конечного периода полувыведения циклоспорина в зависимости от примененного метода анализа и целевого контингента популяции. Конечный период полувыведения варьирует в диапазоне от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печенки.

Конечный период полувыведения у пациента с трансплантированными почками представляет приблизительно 11 часы с диапазоном значений 4-25 часы.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Сообщалось, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства представлял приблизительно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1 % принятой дозы.

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с нарушениями функции печенки может наблюдаться дво- или трехкратное повышение значений экспозиции циклоспорина. Сообщалось, что у пациентов с тяжелыми заболеваниями печенки и подтвержденным биопсией циррозом конечный период полувыведения представлял 20,4 часы(значения варьировали от 10,8 до 48 часов) сравнительно с 7,4-11 часами у здоровых добровольцев.

Деть

Данные фармакокинетики циклоспорина при применении детям очень ограничены.

Клинические характеристики

Показание

Показание при трансплантациях

Трансплантация солидных органов :

- предотвращение отторжения трансплантатов солидных органов;

- лечение отторжения трансплантата у пациентов, которые раньше получали лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга :

- предотвращение отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;

- предотвращение и лечение реакции "трансплантат против хозяина".

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

- активный средний или задний увеит, который угрожает потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым через побочные реакции;

- увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с привлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

Нефротичний синдром:

- стероидозалежний или стероидорезистентний нефротичний синдром в результате минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит;

- индукция или поддержание ремиссии;

- поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает возможной их отмену.

Ревматоидный артрит:

- лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

- тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

- лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к циклоспорину или к другим компонентам препарата.

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые содержат зверобоя обычный(Hypericum perforatum).

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые являются субстратами мультиврачебного ефлюксного переносчика Р-глікопротеїну(Pgp) или органических анионов транспортных белков(ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций та/або побочных реакций, которые угрожают жизни, например, бозентаном, дабигатрану етексилатом и алискиреном.

Почечная недостаточность, за исключением больных с нефротичним синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л - у детей. При нефротичному синдроме позволяется осторожное приложение в дозах не выше
2,5 мг/кг/сутки, лишь в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных в результате заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пищевые взаимодействия

При сопутствующем употреблении грейпфрутов или грейпфрутового сока был выявлен рост биодоступности циклоспорина.

Врачебные взаимодействия

Ниже отмечены те препараты, для которых взаимодействия хорошо задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорину в плазме крови или цельной крови путем ингибування или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, что участвуют в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультиврачебного ефлюксного переносчика Р-глікопротеїну или органических анионов транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 та/або этих переносчиков.

Лекарственные средства, которые снижают или повышают биодоступность циклоспорина
У пациентов после трансплантации необходимо часто измерять концентрацию циклоспорина и при необходимости корегувати его дозу, особенно при назначении или отмене совместимых лекарственных средств. У пациентов, которые проходят лечение за показаниями, не связанными с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучена. При одновременном применении лекарственных средств, которые повышают концентрацию циклоспорина, целесообразнее, чем измерение уровня в крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.

Препараты, которые снижают концентрацию циклоспорина

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, которые снижают концентрацию циклоспорина, : барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин(внутривенно), орлистат, пробукол, препараты, которые содержат зверобоя обычный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан, рифампицин, октреотид, триметоприм(внутривенно).

Не следует одновременно применять лекарственные средства, которые содержат Hypericum perforatum(зверобой обычен), с препаратом Екворал® через риск снижения концентрации циклоспорина в крови и таким образом - снижение терапевтического эффекта.

Рифампіцин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печенке. Поэтому при совместимом приложении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в
3-5 разы.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, в результате чего может понадобиться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на врачебную форму для внутривенного введения.

Препараты, которые увеличивают концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств : хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон(высокие дозы), аллопуринол, холиева кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов : эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в
4-7 разы, которые иногда являются причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитроміцин повышает концентрацию циклоспорина приблизительно на 20 %.

Антибиотики группы азола : кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина больше чем вдвое.

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 разы.

Одновременное приложение из телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции(AUC) циклоспорина приблизительно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может состояться через длительный промежуток времени потом отмены амиодарону благодаря очень длительному периоду полувыведения данного лекарственного средства(около 50 суток).

Зафиксировано, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови приблизительно на 50 %.

Дилтіазем(в дозе 90 мг на сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %.

Іматиніб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax данного лекарственного средства приблизительно на 20 %.

Комбинации с повышенным риском нефротоксичности

Необходимая осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, которые делают нефротоксическое синергичное действие, например с аминогликозидами(включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, ванкомицином, триметопримом(+сульфаметоксазол), производными фибровой кислоты(например, безафибрат, фенофибрат), нестероидными противовоспалительными препаратами(НПЗП) (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфаланом, антагонистами гистаминових Н2-рецепторів(например, циметидин, ранитидин), метотрексатом, такролимусом.

При одновременном приложении с лекарственными средствами, которые могут делать нефротоксическое синергичное действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу совместимо применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Следует избегать сопутствующего применения такролимусу, потому что это повышает риск развития нефротоксичности и через фармакокинетичну взаимодействую с привлечением CYP3A4 та/або P - gp.

Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и етопозиду. При применении любого из этих лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходим тщательный клинический надзор для возможности раннего выявления токсичных проявлений с дальнейшим уменьшением дозы и отменой лекарственного средства. В медицинских публикацях и постмаркетинговых исследованиях описанные случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз у пациентов, которые принимали циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином(в жидких случаях). При одновременном приложении с циклоспорином дозу статинив нужно уменьшить, одновременного приложения с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинив при совместимом назначении с циклоспорином обобщены в таблице. Терапию статинами необходимо временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, которая развилась в результате рабдомиолизу.

Таблица

Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинив при одновременном назначении с циклоспорином

Следует быть осторожными при одновременном применении циклоспорина из лерканидипином.

После одновременного введения циклоспорина и алискирену наблюдалось роста Cmax алискирену, субстрата P - gp, приблизительно в 2,5 раза и рост AUC приблизительно в 5 разы. Однако фармакокинетичний профиль циклоспорина не испытывал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискирену не рекомендуется.

Одновременное применение дабигатрану екстексилату также не рекомендованное через ингибуючу активность циклоспорина относительно P - gp.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая имеет оборотный характер. Наиболее достоверно, что это рост вызван снижением высокого эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПЗП, что имеют низкий эффект первого прохождения(таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связанное с ростом их биодоступности.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось во время исследований при одновременном применении еверолимусу или сиролимусу и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто имеет оборотный характер при уменьшении доз циклоспорину. Еверолімус и сиролимус лишь незначительным образом влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию еверолимусу и сиролимусу в крови.

С осторожностью нужно назначать циклоспорин и калийзберигаючи препараты(например, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ) или препараты, которые содержат калий, поскольку это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглиниду, тем же увеличивая риск возникновения гипогликемии.

Совместимое назначение бозентану с циклоспорином здоровым добровольцам в несколько раз усиливает экспозицию бозентану и на 35 % снижает экспозицию циклоспорина, потому не рекомендуется совместимо назначать циклоспорин из бозентаном.

Применение повторных доз амбризентану и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентану приблизительно в 2 разы, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно(приблизительно на 10 %).

У онкологических больных при совместимом применении внутривенных форм антрациклинових антибиотиков(например, доксорубицину, митоксантрону, даунорубицину) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклинових антибиотиков.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Деть

Исследования врачебного взаимодействия проводили с участием исключительно взрослых пациентов.

Особенности применения

Екворал® назначают лишь врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии и могут обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований(регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, которые перенесли трансплантацию и принимают Екворал®, должны находиться только в таких медицинских заведениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение пидтримуючеи терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

Всасывание ингибиторов кальциневрину может нарушаться у пациентов с цистичним фиброзом.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли

Подобно другим имуносупресантив, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, которые длительное время получают циклоспорин, для обеспечения ранней диагностики. Лечение необходимо отменить, если диагностировано передраковий состояние или опухоль. Есть основания считать, что повышенный риск связан со степенью и длительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.

Тому, лечение согласно режиму, который включает несколько имуносупресантив(в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей солидных органов, иногда с летальным следствием.

Учитывая потенциальный риск злокачественных новообразований кожи пациентам, которые принимают Екворал®, в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного влияния солнечного луча и не получать одновременно облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA- фотохимиотерапии.

Инфекции

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применения циклоспорина приводит к развитию разных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистичного патогена. У пациентов, которые получают циклоспорин, была выявлена активация латентной инфекции полиомавирусу, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом(PVAN), в частности ВК-вірусної нефропатии(BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии, связанной с JC- вирусом(PML). Эти проблемы часто вторичны относительно высокой иммуносупрессии, их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или с неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных та/або летальных последствиях. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которые нуждаются многократной долговременной иммуносупрессивной терапии.

Токсичное влияние на почки

В течение лечения препаратом Екворал® частым и потенциально серьезным осложнениям есть повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют оборотный характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозы. У некоторых пациентов долговременное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках(например, к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Поэтому необходимым является проведение частого мониторинга функции почек согласно местным рекомендациям с учетом конкретных показаний относительно назначения лекарственного средства.

Гепатотоксичность

Циклоспорин также может повлечь дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое имеет оборотный характер, иногда - повышение уровня ферментов печенки. Существуют спрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печенки, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, которые получали лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.

Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печенки, и, если необходимо, уменьшить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет)

Необходимо особенно тщательным образом контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровней циклоспорина

При применении препарата Екворал® пациентам после трансплантации важной мерой безопасности есть систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител(определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию(ВЕРХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения(время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенкой контроль уровней в крови в начале лечения нужно проводить или с помощью только специфических моноклональных антител, или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Также необходимо учитывать, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, которые влияют на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации в лечении в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Артериальная гипертензия

Во время применения препарата Екворал® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. При выявлении артериальной гипертензии следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Преимущество следует предоставлять антигипертензивным лекарственным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина(например, исрадипин).

Повышение уровней липидов в крови

Были отдельные сообщения относительно лечения препаратом Екворал®, связаны с незначительным повышением липидов в крови, которое мало оборотный характер; уровни липидов необходимо измерять к началу лечения и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов необходимо уменьшить судьбу жиров в рационе и, если необходимо, уменьшить дозу препарата.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина растет риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийзберигаючими препаратами(например с калийзберигаючими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ) или препаратами, которые содержат калий, или пациентам, которые находятся на диете, богатей на содержимое калия. В таких случаях рекомендовано контролировать уровни калия.

Гіпомагніємія

Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, который может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, в первую очередь в перитрансплантацийний период. В течение перитрансплантацийного периода рекомендовано проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, в первую очередь при наличии неврологических симптомов. В случае необходимости дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

При лечении больных с гиперурикемией необходимая осторожность.

Живые атенуйовани вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной. Также необходимо избегать применения живых атенуйованих вакцин.

Взаимодействия

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови через ингибування или индукцию CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Необходимо проводить мониторинг относительно нефротоксичности при применении циклоспорина вместе с активными веществами, которые повышают концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимусу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультиврачебным ефлюксним переносчиком
Р-глікопротеїну и органических анионов транспортных белков(ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, которые являются субстратами данного фермента та/або переносчика. Следует быть осторожным при одновременном применении циклоспорина с данными лекарственными средствами или избегать такого совместимого назначения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив). При одновременном приложении с циклоспорином дозу статинив следует уменьшать; совместимого приложения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендаций, отмеченных в инструкциях для медицинского применения данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолизу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

После совместимого применения циклоспорина и лерканидипину значения AUC последнего увеличивалось в 3 разы, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Потому следует избегать одновременного применения циклоспорина из лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часы потом лерканидипину не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Потому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств по меньшей мере в 3 часы.

Пациенты с псориазом должны избегать одновременного применения бета-адреноблокаторив или диуретиков.

Дополнительные меры предосторожностей при не связанных с трансплантатами показаниях

Пациентам с нарушением функции почек(за исключением пациентов с нефротичним синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

К началу лечения следует провести надежную оценку начальной функции почек путем по меньшей мере двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации(рШКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильного корегування доз.

Дополнительные меры предосторожностей при эндогенном увеите

Екворал® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц. Опыт применения препарата детям с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные меры предосторожностей при нефротичному синдроме

Пациентам с нарушением функции почек на начальном уровне сначала следует назначить дозу
2,5 мг/кг на сутки и осуществлять очень тщательный мониторинг.

У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуктируемой препаратом Екворал® почечной дисфункции через изменения функции почек, вызванные собственно нефротичним синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциируют с препаратом Екворал® структуральные изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов со стероидзалежной нефропатией с минимальными изменениями, в которых терапия препаратом Екворал® длилась больше 1 года.

Время от времени приходили сообщения о возникновении злокачественных опухолей(включая ходжкинску лимфому) у пациентов с нефротичним синдромом, которые получали лечение имуносупресантами(включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожностей при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии функцию почек нужно определять каждые 4-8 недели в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимые при повышении дозы препарата Екворал® или после начала одновременного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их доз.

Отмена препарата также может быть необходимой, если артериальная гипертензия, которая возникла на фоне терапии препаратом Екворал®, не поддается контролю за помощью соответствующей антигипертензивной терапии.

Как и при длительном применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особенной осторожности требует применение препарата Екворал® в комбинации из метотрексатом из-за синергичного нефротоксического действия.

Дополнительные меры предосторожностей при псориазе

Прекращение терапии препаратом Екворал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, которая возникла на фоне лечения препаратом Екворал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизуючих форм псориаза и при условии особенно тщательного мониторинга функции почек.

Существует только ограниченный опыт применения препарата Екворал® детям с псориазом.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований(в частности кожи) у пациентов с псориазом, которые принимали циклоспорин как стандартное иммуносупрессивное терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подозрительные на злокачественные или передракови изменения, подлежат биопсии к началу лечения препаратом Екворал®. Пациенты с злокачественными или передраковими изменениями кожи должны применять препарат только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют.

У некоторых пациентов с псориазом, которые принимали препарат Екворал®, возникли лимфопролиферативные расстройства. Они проходили потом скорой отмены препарата.

Пациенты, которые принимают препарат Екворал®, не должны одновременно получать облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA- фотохимиотерапию.

Дополнительные меры предосторожностей при атопическом дерматите

Прекращение терапии препаратом Екворал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, которая возникла на фоне применения препарата Екворал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Опыт применения препарата Екворал® детям с атопическим дерматитом ограничен.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизуючих форм атопического дерматита и при условии особенно тщательного мониторинга функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания.

Лимфаденопатия, которая наблюдается на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга.

Если лимфаденопатия хранится, невзирая на уменьшение активности заболевания, необходимо провести биопсию в порядке меры пресечения для подтверждения отсутствия лимфомы.

Перед тем, как начинать лечение препаратом Екворал®, следует дать больному выздороветь от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения(кроме тяжелых инфекций).

Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием к терапии препаратом Екворал®, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать перорального применения эритромицина, что, как известно, имеет способность повышать концентрацию циклоспорина в крови, или, при отсутствии альтернативы, рекомендуется тщательный мониторинг уровней циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина.

Пациентам, которые принимают препарат Екворал®, не следует одновременно назначать облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA- фотохимиотерапию.

Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях

За исключением лечения нефротичного синдрома, адекватный опыт применения препарата Екворал® отсутствует; его приложение детям в возрасте до 16 лет за не связанными с трансплантацией показаниями, кроме нефротичного синдрома, не может быть рекомендованным.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Вспомогательные вещества

Капсулы Екворал® содержат 18,8 % о. этанолу. Доза 500 мг капсул Екворал® содержит 798 мг этанола, что приблизительно эквивалентно 20 мл пива(5 %) или 8,3 мл вина(12 %). Это следует учитывать при применении препарата пациентам со склонностью к алкоголизму, что имеют болезни печенки или эпилепсию, беременным, женщинам, которые кормят груддю, и детям.

Лекарственное средство содержит макроголглицерил гидроксистеарат, который может вызывать желудочные расстройства и диарею.

Пациентам с жидкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы следует избегать применения этого препарата через содержимое в нем сорбиту.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кролей.

Опыт применения циклоспорина у беременных женщин является ограниченным. У беременных женщин, которые применяют иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначенные схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов(< 37 недели).

Собрано очень ограниченное количество данных о влиянии in utero циклоспорина на детей, следующий врачебный надзор осуществлялся за детьми в возрасте до 7 лет. Функции почек и артериальное давление у этих детей были в норме.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, потому Екворал® в период беременности применяют лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Во время применения в период беременности также следует учитывать наличие этанола во врачебных формах препарата Екворал®.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола во врачебных формах препарата Екворал® женщинам в период кормления груддю. Женщинам, которые получают терапию циклоспорином, следует воздержаться от кормления груддю из-за способности циклоспорина вызывать серьезные побочные реакции у новорожденных/младенцев на грудном выкармливании. Следует принять решение о содержании от кормления груддю или приему препарата, взвесив важность препарата для матери.

Даны относительно влияния циклоспорина на фертильность человека ограничены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даны относительно влияния циклоспорина на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами отсутствуют.

Способ применения и дозы

Екворал® может назначать лишь врач, который имеет опыт проведения иммуносупрессивной терапии та/або трансплантации органов, или под его контролем.

Применение

Приведенные диапазоны доз для перорального приложения следует рассматривать лишь как рекомендованные. Суточную дозу препарата Екворал®, всегда следует делить на 2 приемы с ровными промежутками времени между приемами. Рекомендовано применять Екворал® за четким графиком с учетом времени суток и режима питания. Капсулы следует принимать вместе с небольшим количеством воды и глотать целыми, не розжовуючи. При необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг применять препарат в необходимом дозировании или врачебной форме.

Показание при трансплантации

Необходимый регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций.

Трансплантация солидных органов

Начальная доза представляет 10-15 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приемы и применена максимум за 12 часы до трансплантации. В течение 1-2 недель после операции препарат применяют ежедневно в такой же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови и функции почек к достижению пидтримуючеи дозы
2-6 мг/кг/сутки(в 2 приемы).

Екворал® может применяться в комбинации с другими иммунодепрессантами - кортикостероидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять низшие дозы(например, дозу 3-6 мг/кг на сутки внутренне, распределенную на 2 приемы).

Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение болезни "трансплантат против хозяина"

В начале терапии рекомендованную дозу применять за 1 сутки перед трансплантацией.

Циклоспорину в форме раствора для инфузий, обычно отдается преимущество в начале терапии, хотя могут использоваться и Екворал®, капсулы мягкие.

Рекомендованная доза для внутривенного введения представляет 3-5 мг/кг на сутки. Инфузионное введение в данной дозе продолжать в течение раннего посттрансплантационного периода длительностью до 2 недель, после чего переходить на пероральную пидтримуючу терапию препаратом Екворал® в суточной дозе приблизительно 12,5 мг/кг, распределенной на 2 приемы.

Підтримуючу дозу следует применять в течение 3-6(преимущественно 6) месяцев. Дозу постепенно уменьшать к нулевой на протяжении года после трансплантации. Если препарат Екворал® применять в начале терапии, рекомендованная доза представляет 12,5-15 мг/кг на сутки в
2 приемы, начиная со дня перед трансплантацией.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, которые приводят к снижению всасывания, могут понадобиться высшие дозы капсул или концентрата для внутривенной инфузии.

У некоторых пациентов потом отмены препарата Екворал® может возникнуть реакция "трансплантат против хозяина"(РТПХ), который обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную пероральную погрузочную дозу 10-12,5 мг/кг со следующим проведением пероральной пидтримуючеи терапии в дозе, эффективной во время предыдущего лечения. Для лечения этого состояния при его хроническом ходе в слабо выраженной форме следует применять Екворал® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата Екворал® за любыми утвержденными показаниями, не связанными с трансплантацией, следует придерживаться следующих общих правил.

К началу лечения следует установить объективный начальный уровень функции почек по результатам хотя бы двух измерений. Расчетная скорость клубочковой фильтрации(рШКФ), определенная за формулой MDRD, может быть использована для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рШКФ у детей следует применять соответствующую формулу. Исходя из того, что Екворал® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить ее оценку. Если рШКФ снижается больше чем на 25 % сравнительно с начальным уровнем при больше чем одном измерении, дозу препарата Екворал® следует уменьшить на 25-50 %. Если снижение рШКФ сравнительно с начальным уровнем превышает 35 %, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы препарату Екворал®. Эти рекомендации являются актуальными, даже если значения у пациента попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если уменьшение дозы не приводит к возобновлению рШКФ в течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом Екворал®.

Необходимым является постоянный мониторинг артериального давления.

К началу терапии следует определять концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печенки. В течение лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг данных показателей.

Определение концентрации липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется проводить к началу терапии и периодически во время лечения.

Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразным при применении за показаниями, не связанными с трансплантацией, например в случаях, когда препарат Екворал® назначать совместимо с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа(например, недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, выраженная в нарушении функции почек).

Нормальным путем введения препарата пероральный. При применении концентрата для раствора для инфузий следует провести тщательные расчеты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, которая отвечала бы пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, который имеет опыт применения циклоспорина.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, который представляет угрозу для зрения, и детям с нефротичним синдромом.

Для проведения пидтримуючеи терапии следует применять индивидуально определенную самую низкую эффективную и переносимую дозу.

Терапию препаратом Екворал® следует прекратить пациентам, в которых в течение установленного промежутка времени(для получения детальной информации см. ниже) не достигается адекватного ответа на лечение, или эффективная доза не отвечает установленным рекомендациям безопасности.

Эндогенный увеит

Для содействия ремиссии рекомендованной начальной дозой является 5 мг/кг на сутки перорально в
2 приемы к ремиссии активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительный период увеличить до 7 мг/кг на сутки.

Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, в случае невозможности достаточного контроля ситуации при монотерапии препаратом Екворал® возможно совместимое приложение с системным кортикостероидом, например преднизоном в дозе
0,2-0,6 мг/кг или эквивалентным лекарственным средством. После 3 месяцев лечения дозу кортикостероиду можно уменьшить к наименьшей эффективной дозе.

Необходимо отменить прием препарата Екворал®, если после 3 месяцев лечения не наблюдается улучшения.

В ходе пидтримуючеи терапии дозу следует медленно уменьшать к достижению наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг/кг на сутки.

Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита.

Суточную дозу необходимо уменьшить от 25 до 50 %, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень больше чем на 30 % в больше, чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы.

Нефротичний синдром

Для содействия ремиссии рекомендованная суточная доза представляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, распределенная на 2 приемы, за условия если, за исключением протеинурии, почечная функция является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2,5 мг/кг/сутки внутренне.

При неудовлетворительной монотерапии препаратом Екворал®, особенно у стероидрезистентних пациентов, может быть полезной комбинация препарата Екворал® и низких доз пероральных кортикостероидов.

Время до улучшения представляет от 3 до 6 месяцев, в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение данного периода улучшения не наблюдается, терапию препаратом Екворал® следует прекратить.

Дозы следует подбирать индивидуально, исходя из эффективности(протеинурия) и безопасности, они не должны превышать 5 мг/кг на сутки для взрослых и 6 мг/кг на сутки для детей.

Для пидтримуючеи терапии дозы следует постепенно индивидуально уменьшить до самого низкого эффективного уровня.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недели лечение рекомендованная доза представляет 3 мг/кг на сутки внутренне, распределенная на 2 приемы. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но не превышая 5 мг/кг на сутки. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Екворал® можно продолжать до 12 недель.

Для пидтримуючеи терапии дозу следует титровать индивидуально к достижению самой низкой эффективной дозы, в зависимости от переносимости.

Екворал® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов та/або нестероидными противовоспалительными препаратами(НПЗП). Екворал® также можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексату еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В данном случае Екворал® назначать в начальной дозе 2,5 мг/кг, распределенной на 2 приемы на сутки, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости.

Псориаз

Лечение препаратом Екворал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения псориаза. Учитывая вариабельнисть этого заболевания лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендованная начальная доза представляет
2,5 мг/кг/сутки, распределенная на 2 приемы; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличить максимум до 5 мг/кг/сутки. Лечение необходимо отменить, если в течение 6 недель ежедневного приема 5 мг/кг на сутки не достигнуто достаточного ответа или если эффективная доза не совместима с установленными рекомендациями из безопасности.

Для пациентов, состояние которых нуждается особенно быстрого улучшения, начальная доза
5 мг/кг/сутки является оправданной. Существует возможность отмены лечения препаратом Екворал® после достижения удовлетворительного ответа и его возобновления с применением предыдущей эффективной дозы препарата Екворал® в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может быть необходимой постоянная пидтримуюча терапия.

Для пидтримуючеи терапии дозу нужно подбирать индивидуально, на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг/кг/сутки.

Применение препарата Екворал® необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии хранится больше 6 месяцев. Однако риск рецидива потом отмены препарата является очень высоким.

Атопический дерматит

Лечение препаратом Екворал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения атопического дерматита. Учитывая вариабельнисть этого заболевания лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет рекомендованная доза представляет 2,5-5 мг/кг/сутки, распределенная на 2 приемы.

Если через 2 недели реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сутки не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро увеличить к максимальной дозе 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу
5 мг/кг/сутки. После достижения удовлетворительного эффекта дозу следует постепенно уменьшать и, в случае возможности, отменить Екворал®. Дальнейшие рецидивы можно лечить повторным назначением препарата Екворал®.

Лечение необходимо прекратить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточного улучшения после одного месяца применения препарата в дозе 5 мг/кг/сутки.

Имеются на сегодняшний день даны относительно применения препарата для долговременного лечения атопического дерматита ограничены, потому рекомендованная длительность индивидуальных циклов лечения - не больше 8 недель.

Перевод пациентов из оригинальной врачебной формы циклоспорина на Екворал®

Доступные данные подтверждают, что после перевода из оригинальной врачебной формы циклоспорина на Екворал® в соотношении 1: 1 достигаются сравнимые минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться высшие максимальные(пику) концентрации(Cmax) и повышения экспозиции препарата(AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть выраженнее и приобретать клиническое значение. Кроме этого, всасывание циклоспорина из препарата Екворал® имеет меньшую вариабельнисть, а корреляция между самыми низкими концентрациями циклоспорина и его экспозицией(выраженной как AUC) сильнее, чем в оригинальной врачебной форме циклоспорина.

Исходя из того, что переход из оригинальной врачебной формы циклоспорина на Екворал® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует придерживаться следующих правил.

У пациентов после трансплантации лечения препаратом Екворал® следует начинать в такой именно суточной дозе, как и при предыдущем применении оригинальной врачебной формы циклоспорина. Начальный мониторинг самых низких концентраций циклоспорина в крови следует осуществлять через
4-7 сутки после перехода на Екворал®. Кроме этого, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и артериальное давление. Если самые низкие концентрации циклоспорина в крови выходят за диапазон терапевтических значений та/або отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует удаваться к соответствующей корректировке дозы.

В случае лечения за показаниями, не связанными с трансплантацией, Екворал® следует назначать в такой же суточной дозе, как и оригинальную врачебную форму циклоспорина.

Через 2, 4 и 8 недели после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерения артериального давления. Если результат больше одного измерения артериального давления значительно превышает уровень к переходу, или ШКФ снижается больше чем на 25 % сравнительно со значением, измеренным к началу терапии оригинальной врачебной формой циклоспорина, дозу следует уменьшить. В случае возникновения непредсказуемых токсичных эффектов или неэффективности циклоспорина следует также проводить мониторинг самых низких концентраций циклоспорина в крови.

Переход из одной врачебной формы циклоспорина для приема внутренне на другую

Переход из одной врачебной формы циклоспорина для приема внутренне на другую следует осуществлять с осторожностью и под надзором специалиста. Введение новой врачебной формы должно сопровождаться мониторингом уровней циклоспорина в крови для пациентов после трансплантации.

Особенные популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Все показания

Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства не зависит значительным образом от нарушения функции почек. Однако через нефротоксический потенциал рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение представляют лица, которые проходят лечение нефротичного синдрома. Пациентам с нефротичним синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг на сутки.

Пациенты с нарушением функции печенки

Циклоспорин интенсивно метаболизуеться в печенке. У пациентов с нарушением функции печенки может наблюдаться приблизительно дво- или трехкратный рост экспозиции циклоспорина. В случае тяжелого нарушения функции печенки для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендованном целевом диапазоне может возникнуть необходимость в уменьшении дозы. В таком случае рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации циклоспорина в крови к достижению стабильных значений.

Применение при лечении детей

Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались назначения и хорошо переносили высшие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым.

Не рекомендуется применять Екворал® детям за показаниями, не связанными с трансплантацией, за исключением нефротичного синдрома(см. разделы "Особенности применения" и "Дети").

Применение при лечении пациентам пожилого возраста

Опыт применения препарата Екворал® пациентам пожилого возраста ограничен.

При проведении клинических исследований относительно применения циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты, возраст которых представлял от 65 лет, после 3-4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, которая превышает значение базовой величины на 50 % или больше.

В целом, выбор дозы у пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, принимая во внимание высшую частоту снижения функции печенки, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, что повышают чувствительность до развития инфекций. Лечение обычно следует начинать из применения дозы, которая находится на нижнем пределе диапазона доз.

Деть.

Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались назначения и хорошо переносили высшие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым.

За исключением лечения нефротичного синдрома, адекватный опыт применения циклоспорина отсутствует; его приложение детям в возрасте до 16 лет за не связанными с трансплантацией показаниями, кроме нефротичного синдрома, не может быть рекомендованным.

Передозировка

Симптомы

Даны относительно острой передозировки циклоспорина ограничены. Пероральный прием доз до 10 г(приблизительно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительных клинических последствий, таких как блюет, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов - к относительно значительных оборотных нарушений функции почек. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных младенцев приводила к тяжелой интоксикации.

Лечение

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие пидтримуючи мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызывать блюет и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля.

Побочные реакции

К основным нежелательным реакциям, связанным с применением циклоспорина, принадлежат нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и блюет.

Многочисленные побочные реакции, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят оборотный характер при снижении дозы.

У больных после трансплантации через необходимость применения высшей начальной дозы и большей длительности пидтримуючеи терапии, побочные реакции отмечаются чаще и являются выраженнее, чем у пациентов с другими показаниями для применения.

После внутривенного введения препарата наблюдались анафилактоидни реакции.

Инфекции и инвазия

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, которая включает циклоспорин или препараты, которые содержат циклоспорин, существует повышенный риск развития разных инфекций(вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных). Могут встречаться как местные, так и инфекционные поражения общего характера. Также могут усиливаться инфекции, которые имели место в анамнезе, а повторная активация инфекций, вызванных полиомавирусами, может привести к развитию поліомавірус-асоційованої нефропатии(ПВАН) или JС- вирус ассоциируемой прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ). Известные случаи серьезных та/або летальных последствий.

Сообщалось также о таких побочных реакциях: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция, сепсис, герпесна инфекция.

Новообразование: доброкачественные, злокачественные и неопределенные(в том числе кисты и полипы)

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, которая включает циклоспорин или препараты, которые содержат циклоспорин, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных расстройств, других злокачественных новообразований, в частности кожных. Частота возникновения злокачественных новообразований увеличивается при более интенсивной и длительной иммуносупрессии. Некоторые злокачественные новообразования могут приводить к летальным последствиям.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, микроангиопатичная гемолитическая анемия, гемолітико-уремічний синдром, тромботична микроангиопатия, тромботична тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания : гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: тремор, головная боль, мигрень, парестезия, судороги, признаки энцефалопатии(в том числе синдром оборотной задней энцефалопатии(PRES)), такие как судороги, спутывание сознания, дезориентация, замедление реакции, возбуждения, бессонницы, зрительные расстройства, корковая слепота, запятая, парез, мозочкова атаксия, проворная полинейропатия, отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, с возможным нарушением зрения в результате доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печенки, гепатотоксичность и поражение печенки, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным следствием.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : гирсутизм, высыпание, акнет, аллергические высыпания, гипертрихоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей : мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения : пирексия, повышенная утомляемость, отеки, увеличения массы тела.

Другие побочные реакции по данным писляреестрацийного применения препарата

Сообщалось о гепатотоксичности и поражении печенки, включая холестаз, желтушные формы гепатита и печеночную недостаточность у пациентов, которые получали терапию циклоспорином. В большинстве случаев эти сообщения касались пациентов с существенными сопутствующими патологиями, скрытыми заболеваниями и другими отягчающими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и одновременном применении других препаратов с гепатотоксическими свойствами. Иногда, преимущественно у пациентов после трансплантации, сообщалось о летальных случаях.

Острая и хроническая нефротоксичность

Пациенты, которые получают лечение ингибиторами кальциневрину(CNI), в том числе циклоспорином и препаратами, которые содержат циклоспорин, имеют повышенный риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. При острой нефротоксичности сообщалось о случаях нарушений ионного гомеостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Случаи хронических морфологических изменений включали артериолярный гиалиноз, тубулярну атрофию и интерстициальный фиброз.

Сообщалось, что при применении стандартных доз циклоспорина у детей в возрасте от 1 года профиль безопасности был подобен такому для взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка

По 10 капсулы в блистере, по 5 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Тева Чех Індастріз с.р.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Остравска 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чешская Республика.