Едюрант®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕДЮРАНТ®

(EDURANT®)

Состав

действующее вещество: rilpivirine hydrochloride;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит рилпивирину гидрохлориду в количестве, что отвечает 25 мг рилпивирину;

вспомогательные вещества: повидон(К30); полисорбат 20; лактоза, моногидрат; натрию кроскармелоза; целлюлоза микрокристаллическая силикатирована; магнию стеарат; гипромелоза 2910 6mРа.s; макрогол 3000; триацетин; титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки с тиснением "ТМС" с одной стороны и "25" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антивирусные средства системного действия. Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази. Код АТХ J05A G05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рилпівірин есть диарилпиримидиновим ННІЗТ ВІЛ- 1. Активность рилпивирину опосредствована неконкурентным притеснением обратной транскриптази ВІЛ- 1. Рилпівірин не подавляет клеточные ДНК-полімерази α, β и γ человека.

Противовирусное действие in vitro

Рилпівірин активный относительно лабораторных штаммов ВІЛ- 1 дикого типа в остро инфицированной линии Т-клітин; среднее значение 50 % эффективной концентрации(ЕС50) для HIV - 1/IIIB представляет 0,73 нм(0,27 нг/мл). Хотя рилпивирин продемонстрировал ограниченную активность in vitro относительно ВІЛ- 2(значение ЕС50 в диапазоне от 2510 до 10830 нм(от 920 до 3970 нг/мл)), лечение ВІЛ- 2 инфекции Едюрантом® не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных.

Кроме того, рилпивирин продемонстрировал противовирусную активность относительно широкого спектра первичных изолятов ВІЛ- 1 группы М(подтип A, B, C, D, F, G, H) с показателями EC50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нм(0,03 до 0,37 нг/мл), а также относительно первичных изолятов группы O с показателями EC50 в диапазоне от 2,88 до 8,45 нм(1,06 до 3,10 нг/мл).

Резистентность

В клеточных культурах. Рилпівірин-резистентні штаммы отбирались в культурах клеток, начиная с ВІЛ- 1 дикого типа разного происхождения и подтипов, а также стойких к ННІЗТ штаммов ВІЛ- 1. Наиболее часто возникающими мутациями, которые ассоциировались с резистентностью, были L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение(FC) EC50 выше биологического порогового значения(BCO), характерного для метода анализа, который используется.

У пациентов из ВІЛ- 1, которые раньше не получали антиретровирусную терапию. Для исследований резистентности было использовано более широкое понятие вирусологической неудачи, чем для первичного анализа эффективности. При кумулятивном анализе общей резистентности на 48 неделе ІІІ фазы исследований, у 62(с 72) пациентов с вирусологической неудачей в группе Едюранту® были данные тестирования резистентности в начале лечения и на момент неудачи. В этом анализе ННІЗТ-асоційованими резистентными мутациями, которые развивались, чаще всего были, : V90I, K101E, Е138К, Е138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Во время клинических исследований наличие мутаций V90I и V189I в начале лечения не влияло на ответ на терапию. Мутация E138K, как правило в сочетании с мутацией M184I, возникала наиболее часто при лечении рилпивирином. В анализе на 48 неделе, в 31 пациента с 62 с вирусологической неудачей было продемонстрированное появление сопутствующих ННІЗТ и НІЗТ мутаций; в 17 случаях с 31 это была комбинация мутаций E138K и M184I. самые частые мутации совпадали в анализах на 48 и 96 неделях.

В кумулятивном анализе резистентности на 96 неделе наблюдалась низшая частота возникновения вирусологических неудач в течение вторых 48 недели лечение, чем в течение первых 48 недели. В анализе от 48 до 96 недели 24(3,5 %) и 14(2,1 %) вирусологические неудачи дополнительно возникло в группе Едюранту® и ефавиренцу, соответственно. 9 с 24 и 4 с 14 этих вирусологических неудач возникло у пациентов с исходной вирусной нагрузкой < 100 000 копии/мл соответственно.

Учитывая все имеются данные исследований in vitro и in vivo у пациентов, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, следующие мутации, связанные с резистентностью, при их наличии в начале лечения, могут влиять на активность рилпивирину : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L. Данные мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, должны учитываться лишь при применении Едюранту® пациентам, которые раньше не получали антиретровирусное лечение. Отмеченные мутации, ассоциируемые с резистентностью, были получены в исследованиях in vivo у пациентов, которые раньше не получали антиретровирусное лечение, потому нельзя ссылаться на приведенные данные для прогнозирования эффективности Едюранту® у пациентов с вирусологической неудачей предыдущей антиретровирусной терапии.

Как и для других антиретровирусных средств, при назначении Едюранту® следует руководствоваться результатами анализа на резистентность.

Перекрестная резистентность.

Сайт-направленный ННІЗТ мутантный вирус. Рилпівірин демонстрировал антивирусную активность против 64(96 %) штаммов с 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВІЛ- 1 с одной мутацией в гене обратной транскриптази, ассоциируемой с резистентностью к ННІЗТ, включительно с наиболее частыми мутациями K103N и Y181C. Единичными мутациями, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были K101P, Y181I и Y181V. Появление мутации K103N сама по себе не вызывало уменьшения чувствительности к рилпивирину, однако комбинация мутаций K103N и L100I демонстрировала уменьшение чувствительности к рилпивирину в 7 разы.

Изоляты рекомбинантных штаммов. Рилпівірин хранил активность(FC ≤ BCO) против 62 % из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов ВІЛ- 1, резистентных к ефавиренцу та/або невирапину.

Пациенты из ВІЛ- 1, которые раньше не получали антиретровирусную терапию. В кумулятивном анализе на 96 неделе ІІІ фазы исследований(ECHO и THRIVE), 42 из 86 пациентов с вирусологической неудачей лечения Едюрантом® продемонстрировали резистентность к рилпивирину, вызванную лечением(генотипный анализ). У этих пациентов частота фенотипической перекрестной резистентности к другим ННІЗТ была следующей: етравирин 32/42, ефавиренц 30/42 и невирапин 16/42. Среди пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копии/мл, 9 из 27 пациентов с вирусологической неудачей лечения Едюрантом® продемонстрировали резистентность к рилпивирину(генотипный анализ) с частотой фенотипической перекрестной резистентности к етравирину - 4/9, ефавиренцу - 3/9 и невирапину - 1/9.

Влияние на показатели электрокардиограммы.

Влияние применения Едюранту® в рекомендованной дозе 25 мг один раз на сутки на корректируемый интервал QT(QTc) оценивался в клиническом исследовании при участии 60 здоровых добровольцев. При применении в рекомендованной дозе клинически важного влияния Едюранту® на интервал QTс не наблюдалось.

При изучении применения Едюранту® в сверхтерапевтических дозах(75 мг один раз на день и 300 мг один раз на день) здоровым добровольцам, максимальное среднее и согласованное во времени(верхний предел доверительного интервала 95 %) отклонение в значениях интервала QTcF между исследуемым препаратом и плацебо после коррекции значений сложило 10,7(15,3) и 23,3(28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг один раз на день и 300 мг один раз на день приводил к повышению Cmax приблизительно в 2,6 и 6,7 разы соответственно, по сравнению со средним значением Cmax при применении Едюранту® в рекомендованной дозе 25 мг один раз на сутки.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства рилпивирину оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у ВІЛ-1-інфікованих взрослых пациентов, которые раньше не получали антиретровирусную терапию. Экспозиция рилпивирину обычно была ниже у ВІЛ-1-інфікованих пациентов, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

После приема внутренне максимальная концентрация рилпивирину в плазме обычно достигается в течение 4-5 часов. Абсолютная биодоступность Едюранту® неизвестна.

Влияние еды на абсорбцию

Экспозиция рилпивирину была приблизительно на 40 % более низкой при приеме Едюранту® натощак сравнительно с такой при приеме вместе с едой стандартной калорийности(533 ккал) или с высококалорийной едой с высоким содержанием жиров(928 ккал). Когда Едюрант® применяли только вместе с богатыми на белок питательными напитками экспозиция была на 50 % ниже, чем при приеме с едой. Едюрант® следует принимать во время еды для достижения оптимальной абсорбции. Прием Едюранту® натощак или только вместе с богатыми на белок питательными напитками может привести к снижению концентрации рилпивирину в плазме и уменьшения терапевтического эффекта Едюранту® (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Рилпівірин приблизительно на 99,7 % связывается с белками плазмы в лабораторных условиях, в первую очередь, из альбуминами. Распределение рилпивирину в других средах, кроме плазмы(например спинномозговой жидкости, секрете половых путей), у людей не изучалось.

Биотрансформация

Исследование in vitro показывают, что рилпивирин главным образом поддается окислительному метаболизму при участии системы цитохрома Р450(CYP) 3А.

Выведение

Конечный период полувыведения рилпивирину представляет приблизительно 45 часы. После перорального приема одноразовой дозы 14С-рилпівірину, около 85 % и 6,1 % дозы препарата, который содержит радиоактивную метку, были выявлены в калении и моче соответственно. Выведение рилпивирину в неизменном виде с фекалиями в среднем складывало 25 % принятой дозы. Лишь незначительное количество рилпивирину в неизмененном виде(< 1 % дозы) было выявлено в моче.

Особенные группы пациентов

Деть.

Фармакокинетика рилпивирину после применения Едюранту® в дозе 25 мг один раз на сутки ВІЛ-1-інфікованим детям, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию, была сопоставимой с фармакокинетикой рилпивирину у ВІЛ-1-інфікованих взрослых пациентов, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию. Так как и у взрослых, влияния массы тела в ходе исследования С213(от 33 кг до 93 кг) на фармакокинетику рилпивирину не наблюдалось.

Теперь фармакокинетика рилпивирину у детей в возрасте до 12 лет изучается. Рекомендации относительно дозирования для детей в возрасте до 12 лет не могут быть сформулированы через недостаточность данных(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики у ВІЛ-1-інфікованих пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирину остается неизменной для всех возрастных групп(от 18 до 78 лет). Было оценено лишь трех пациентов в возрасте от 65 лет. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не нужна, однако следует соблюдать осторожность при применении Едюранту® этой группе пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол. Клинически значимых отличий в фармакокинетике рилпивирину у мужчин и женщин выявлено не было.

Этническое происхождение. Популяционный анализ фармакокинетики рилпивирину у ВІЛ-1-інфікованих пациентов показал, что этническое происхождение не имеет клинически значимого влияния на экспозицию рилпивирину.

Нарушение функции печенки. Рилпівірин преимущественно метаболизуеться и выводится печенкой. В исследовании сравнивали 8 пациентов с легким нарушением функции печенки(класс A за шкалой Чайльда-П'ю) с 8 пациентами контрольной группы и 8 пациентов с умеренным нарушением функции печенки(класс В за шкалой Чайльда-П'ю) с 8 пациентами контрольной группы. Экспозиция многократной дозы рилпивирину была на 47 % более высокой у пациентов с легким нарушением функции печенки и на 5 % более высокой у пациентов с умеренным нарушением функции печенки. Однако, не следует исключать возможность значительного повышения экспозиции к фармакологически активного, несвязанного рилпивирину у пациентов с умеренным нарушением функции печенки.

Необходимости в коррекции дозы Едюранту® для пациентов с умеренным нарушением функции печенки нет, однако следует с осторожностью назначать ее таким пациентам. Применение Едюранту® пациентам с тяжелой формой печеночной недостаточности(класс С за шкалой Чайльда-П'ю) не исследовалось, потому не рекомендуется назначать Едюрант® таким пациентам(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В та/або С. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что сопутствующая инфекция вируса гепатита В та/або С не имела клинически значимого влияния на экспозицию рилпивирину.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рилпивирину не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Рилпівірин выводится почками в незначительном количестве. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией заболевания почек, концентрация рилпивирину в плазме крови может повышаться через изменения в абсорбции препарата, распределении та/або метаболизме на фоне нарушения функции почек, потому Едюрант® таким пациентам применяют с осторожностью. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией заболевания нырок Едюрант® в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A применяют лишь если преимущества такого приложения значительно преобладают потенциальный риск. Поскольку рилпивирин в значительной степени связывается с белками плазмы, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирину из организма(см. раздел "Способ применения и дозы").

Беременность и послеродовой период.

Общая концентрация рилпивирину после его приема в дозе 25 мг один раз на день в составе антиретровирусной терапии в период беременности(одинаково для 2-го и 3-го триместру) была ниже в сравнении с послеродовым периодом(см. таблицу 1). Снижение фармакокинетичних показателей несвязанного(активного) рилпивирину в период беременности было менее выраженным в сравнении с послеродовым периодом, чем общего рилпивирину.

В женщин, которые получали рилпивирин в дозе 25 мг один раз на сутки в течение 2-го триместру беременности, средние интраиндивидуальни значения Сmax, AUC24h и Cmin общего рилпивирину были соответственно на 21 %, 29 % и 35 % ниже, чем в послеродовой период; в течение 3-го триместру беременности значения Cmax, AUC24h и Cmin были соответственно на 20 %, 31 % и 42 % ниже, чем после родов.

Таблица 1

Клинические характеристики

Показание

Едюрант® в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека типа 1(ВІЛ- 1), у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, которые раньше не получали антиретровирусную терапию, с вирусной нагрузкой ≤ 100000 РНК ВІЛ- 1 копии/мл.

Следует руководствоваться данными из генотипного тестирования на резистентность перед назначением лечения Едюрантом®.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ.

Одновременное прикладывание с некоторыми группами лекарственных средств, такими как:

- противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- антимикобактериальни препараты: рифампицин, рифапентин;

- ингибиторы протонной помпы : омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;

- системный глюкокортикоид дексаметазон, за исключением применения одноразовых доз;

- трава зверобоя обычного(Hypericum perforatum)

поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирину в плазме(за счет индукции ферментов CYP3A или увеличение рН желудка) и потери терапевтического эффекта Едюранту® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные препараты, которые влияют на экспозицию рилпивирину

Рилпівірин в основном метаболизуеться при участии цитохрома Р450(CYP) 3А. Таким образом, лекарственные препараты, которые индуктируют или подавляют CYP3A, могут повлиять на клиренс рилпивирину(см. раздел "Фармакокинетика"). Одновременное применение Едюранту® и лекарственных препаратов, которые индуктируют CYP3A, вызывает снижение концентрации рилпивирину в плазме крови, которая может привести к потере терапевтического эффекта Едюранту®.

Одновременное применение Едюранту® и препаратов, которые подавляют CYP3A, приводило к увеличению концентрации рилпивирину в плазме.

Одновременное применение Едюранту® и препаратов, которые повышают pH в желудке, вызывает снижение концентрации рилпивирину в плазме крови, которая может уменьшать терапевтический эффект Едюранту®.

Лекарственные средства, на которые влияет рилпивирин

Применение Едюранту® в дозе 25 мг один раз на сутки вряд ли будет проявлять клинически значимое влияние на экспозицию лекарственных средств, что метаболизуються при участии ферментов CYP.

Рилпівірин является ингибитором P- гликопротеина in vitro(концентрация полумаксимального притеснения(IC50) составляет 9,2 мкм). В клинических исследованиях не выявлено существенного влияния рилпивирину на фармакокинетику дигоксина. Однако не следует исключать способность рилпивирину повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, которые транспортируются при участии Р-глікопротеїну и являются чувствительнее к притеснению Р-глікопротеїну в кишечнике(например, дабигатрану етексилат).

Было выявлено, что рилпивирин in vitro подавляет белок-транспортер MATE - 2K со значением IC50 ˂ 2,7 нм.. Клиническая важность этих данных неизвестна.

Исследования взаимодействия проводились лишь при участии взрослых пациентов. Установлены и теоретически возможные взаимодействия между рилпивирином и некоторыми антиретровирусными и другими лекарственными средствами приведено в таблице 2(увеличение обозначается как "↑", уменьшение - как "↓" то отсутствие изменений - как ни применяется - как "НЗ", доверительный интервал - как "ДІ").

Таблица 2

* Взаимодействие между Едюрантом® и лекарственным средством оценивалось в ходе клинического исследования. Все другие врачебные взаимодействия являются предсказуемыми.

# Это исследование взаимодействий было проведено с применением дозы, которая превышает рекомендованную дозу Едюранту®, с целью оценки максимального эффекта при общем применении лекарственного средства. Рекомендация относительно дозирования Едюранту® 25 мг один раз на сутки.

1 Данное исследование взаимодействия проводилось с дозами Едюранту®, выше рекомендованных.

Лекарственные средства, которые продлевают интервал QT

Существует ограниченная информация относительно вероятности фармакодинамичной взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, которые продлевают интервал QT на ЭКГ. В ходе исследования при участии здоровых добровольцев применялись сверхтерапевтические дозы рилпивирину(75 мг один раз на сутки и 300 мг один раз на сутки), что приводило к удлинению интервала QT на ЭКГ(см. раздел "Фармакодинамика"). Едюрант® следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, которые приводят к риску развития трепетания-мерцания.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать остаточного риска передачи ВИЧ. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей для предупреждения передачи Вич-инфекции.

Вирусологическая неудача и развитие резистентности.

Применение Едюранту® не оценивалось у пациентов с предыдущей вирусологической неудачей лечения другими антиретровирусными препаратами. Приведенным в разделе "Фармакодинамика" перечнем рилпівірин-асоційованих мутаций следует руководствоваться лишь в случае назначения Едюранту® пациентам, которые раньше не получали антиретровирусного лечения.

В суммарном анализе эффективности клинических исследований ІІІ фазы у взрослых пациентов длительностью 96 недели, пациенты с исходной вирусной нагрузкой > 100 000 ВІЛ- 1 РНК копий/мл, которые получали Едюрант®, имели повышенный риск вирусологической неудачи(18,2 % в группе Едюранту® против 7,9 % в группе ефавиренцу) в сравнении с пациентами с исходной вирусологической нагрузкой ≤100 000 ВІЛ- 1 РНК копий/мл(5,7 % в группе Едюранту® против 3,6 % в группе ефавиренцу). Повышенный риск вирусологической неудачи у пациентов в группе Едюранту® наблюдался в течение первых 48 недели клинического исследования(см. раздел "Фармакодинамика"). Пациенты с исходной вирусологической нагрузкой > 100 000 ВІЛ- 1 РНК копий/мл и вирусологической неудачей предыдущего лечения показали высшую резистентность, приобретенную за время лечения, к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази(ННІЗТ). Резистентность к ламивудину/емтрицитабину развивалась чаще у пациентов из вирусологический неудачным лечением рилпивирином, чем у пациентов из вирусологический неудачным лечением ефавиренцом(см. раздел "Фармакодинамика").

Даны, полученные в ходе исследования С213 применения препарата подросткам(в возрасте от 12 до 18 лет) в целом отвечали данным, вышеприведенным(для подробностей см. раздел "Фармакодинамика").

Лечение рилпивирином следует начинать лишь у тех пациентов детского возраста, в которых ожидают удовлетворительное соблюдение режима антиретровирусного лечения, поскольку недостаточное соблюдение режима терапии может повлечь развитие резистентности и потерю дальнейших альтернатив в лечении.

Следует руководствоваться данными генотипного тестирования на резистентность перед назначением лечения Едюранту®, как и другими антиретровирусными лекарственными средствами(см. раздел "Фармакодинамика").

Сердечно-сосудистая система

В сверхтерапевтических дозах(75 мг и 300 мг один раз на сутки) рилпивирин вызывал удлинение интервала QTк на электрокардиограмме(ЭКГ) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика"). Применение Едюранту® в рекомендованной дозе 25 мг один раз на сутки не оказывает существенного клинического влияния на интервал QTк. Едюрант® следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, которые приводят к риску развития трепетания-мерцания.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии(CART) может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые и(или) вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Любые симптомы воспаления следует оценивать и, при необходимости, назначать лечение.

Также были сообщения об аутоимунни заболевании(например, болезнь Грейвса); однако, в соответствии с сообщениями, время появления этих заболеваний колеблется, такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Беременность

Едюрант® следует применять во время беременности лишь тогда, когда польза от применения значительно преобладает потенциальный риск.

Наблюдалось снижение экспозиции рилпивирину при применении в дозе 25 мг один раз на сутки в период беременности. В ходе исследований ІІІ фазы было установлено, что снижение экспозиции рилпивирину, похоже на то, которое наблюдалось во время беременности, было связано с повышенным риском вирусологической неудачи, потому вирусологическую нагрузку следует тщательным образом контролировать(см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика"). Кроме того, следует рассмотреть возможность перехода на другую схему антиретровирусной терапии.

Важная информация относительно некоторых ингредиентов Едюранту®

Едюрант® содержит лактозу. Соответственно, препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны относительно применения Едюранту® беременным женщинам ограничены(меньше чем 300 завершенные беременности). В период беременности наблюдались сниженные экспозиции рилпивирину, потому вирусологическую нагрузку следует тщательным образом контролировать.

Исследования на животных продемонстрировали отсутствие прямого или непрямого вредного влияния на репродуктивную функцию. В порядке меры пресечения желательно избегать применения Едюранту® в период беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает рилпивирин в грудное молоко человека. Едюрант® выделяется с грудным молоком у крыс. В связи с возможностью передачи Вич-инфекции и развития нежелательных реакций у младенцев кормления груддю противопоказанное.

Фертильность

Даны относительно влияния рилпивирину на фертильность человека отсутствуют. Клинически значимого влияния на фертильность в исследованиях на животных не отмечалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Едюрант® не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако у некоторых пациентов на фоне терапии Едюрантом® наблюдались утомляемость, головокружение и сонливость. Это следует учитывать при оценке способности пациента руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

Дозирование

Едюрант® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Рекомендованная доза Едюранту® - одна таблетка 25 мг один раз на день перорально. Едюрант® следует принимать во время еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Коррекция дозы

Для пациентов, которые одновременно получают рифабутин, доза Едюранту® должна быть увеличена до 50 мг(2 таблетки по 25 мг) один раз на сутки. После прекращения применения рифабутину дозу Едюранту® следует снизить до 25 мг один раз на сутки(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пропуск дозы

В случае пропуска приема Едюранту® в пределах 12 часов от обычного времени приема, пропущенную таблетку следует принять с едой как можно быстрее и возобновить привычное расписание приема лекарственного средства. Если со времени обычного приема прошло больше 12 часов, следует возобновить привычный режим приема Едюранту®, не принимая пропущенную таблетку.

Если в течение 4 часов после приема Едюранту® случилось блюет, следует принять еще одну таблетку с едой. Если блюет случилось больше чем через 4 часы после приема Едюранту®, пациенту не следует принимать дополнительную дозу.

Способ применения

Едюрант® следует принимать перорально 1 раз в день во время еды(см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки Едюранту®, покрыты пленочной оболочкой, следует глотать целыми, запивая водой, не розжовуючи и не измельчая их.

Пациенты пожилого возраста

Даны относительно применения рилпивирину пациентам возрастом свыше 65 лет ограничены. Летним пациентам коррекция дозы Едюранту® не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Нарушение функции печенки

Информация относительно применения рилпивирину пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени(класс А или В за шкалой Чайлда-П'ю) ограничена. Коррекция дозы пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не нужна. Пациентам с поражением печенки умеренной степени следует применять Едюрант® с осторожностью. Применение препарата пациентам с тяжелым поражением печенки(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не исследовалось, потому не рекомендуется назначать Едюрант® таким пациентам(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Применение Едюранту® изучалось главным образом у пациентов без нарушения функции почек. Пациентам с поражением почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не нужна. Едюрант® следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым поражением почек или с терминальной стадией заболевания почек. Пациентам с тяжелым поражением или с терминальной стадией заболевания нырок Едюрант® в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A(например такими как усилен ритонавиром ингибитор протеазы ВИЧ) применяют лишь если потенциальные преимущества лечения преобладают риск(см. раздел "Фармакокинетика").

Применение Едюранту® приводило к небольшому увеличению среднего уровня креатинина в сыворотке крови в начале лечения, которое оставалось стабильным со временем и не считалось клинически важным(см. раздел "Побочные реакции").

Беременность

В период беременности наблюдались сниженные экспозиции рилпивирину, потому вирусологическую нагрузку следует тщательным образом контролировать. Кроме того, следует рассмотреть возможность перехода лечения на другую схему АРТ.

Деть.

Безопасность и эффективность применения Едюранту® детям в возрасте до 12 лет не установлены. Нет доступных данных.

Передозировка

Специфического антидота для лечения передозировки Едюрантом® не существует. Опыт передозировки Едюрантом® у человека ограничен. Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, головокружение та/або нарушение сна. Лечение передозировки Едюрантом® включает общие поддерживающие мероприятия, в частности мониторинг жизненно важных функций и показателей ЭКГ(интервал QT), а также наблюдения за клиническим состоянием пациента. Активированный уголь можно применять с целью ускорения выведения неабсорбированного рилпивирину. Поскольку рилпивирин в значительной степени связывается с белками, маловероятно, что диализ может существенно ускорить выведение активного вещества из организма.

Побочные реакции

Профиль безопасности

На протяжении программы клинических исследований(1368 пациенты в ходе контролируемых клинических испытаний ІІІ фазы TMC278 - C209(ЕСНО) и TMC278 - C215(THRIVE)) в 55,7 % пациентов возникла по крайней мере одна побочная реакция. В ходе клинических исследований самыми частыми побочными реакциями(≥ 2 %) по меньшей мере умеренной интенсивности были депрессия(4,1 %), головная боль(3,5 %), бессонница(3,5 %), высыпание(2,3 %) и боль в животе(2,0 %). Самые частые серьезные побочные реакции, связанные с лечением, были зафиксированы в 7(1,0 %) пациентов, которые получали рилпивирин. Медиана длительности применения препарата представляла 104,3 недели в группе Едюранту® и 104,1 недели в группе ефавиренцу. Большинство побочных реакций возникали в течение первых 48 недели лечение.

Отклонение лабораторных показателей от нормы(3 или 4 степени тяжести), которые возникали во время лечения и считались побочными реакциями, о которых сообщали в группе Едюранту®, включали повышение уровня панкреатической амилазы(3,8 %), повышения уровня АСТ(2,3 %), повышения уровня АЛТ(1,6 %), повышения уровня холестерина ЛПНЩ(натощак 1,5 %), снижения количества лейкоцитов у крови(1,2 %), повышения уровня липазы(0,9 %), повышения уровня билирубина(0,7 %), повышения уровня триглицеридов(натощак 0,6 %), снижения гемоглобина(0,1 %), снижения количества тромбоцитов(0,1 %) и увеличения уровня общего холестерина(натощак 0,1 %).

Резюме побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов, которые получали Едюрант®, приведено в таблице 3. Побочные реакции представлены согласно классам систем органов с указанием частоты возникновения. Частота возникновения побочных реакций определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к <1/10) и нечасто(от ≥ 1/1000 к <1/100). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения частоты возникновения.

Таблица 3

ФР - фоновый режим

N - количество пациентов

Отклонение лабораторных показателей.

Во время клинических исследований ІІІ фазы ЕСНО и THRIVE в группе приема рилпивирину на 96 неделе, среднее изменение уровня общего холестерина(натощак) от исходного уровня представляло 5 мг/дл, холестерина ЛПВЩ(натощак) - 4 мг/дл, холестерина ЛПНЩ(натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов(натощак) - 7 мг/дл.

Отдельные побочные реакции.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии(CART), может возникать зажигательная реакция на асимптоматичные или остаточные оппортунистичные инфекции. Также были сообщения об аутоимунни заболевании(например, болезнь Грейвса). Однако, в соответствии с сообщениями, время появления этих заболеваний колеблется, такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Деть(в возрасте от 12 лет)

Оценка безопасности основывается на анализе данных 48 недели открытого неконтролируемого исследования ІІ фазы TMC278 - C213, в котором 36 ВИЧ-инфицированные пациенты, которые раньше не получали антиретровирусную терапию, с массой тела по меньшей мере 32 кг принимали Едюрант® в дозе 25 мг один раз на сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Средняя длительность применения препарата представляла 63,5 недели. Пациентов, которые прекратили лечение через побочные реакции, не было. Новых побочных реакций в сравнении с такими у взрослых пациентов не выявлено.

Большинство побочных реакций были 1-2 степеней тяжести. Самыми частыми побочными реакциями(любой степени тяжести, частота 10 % или более высокая) были головная боль(19,4 %), депрессия(19,4 %), сонливость(13,9 %), тошнота(11,1 %). Отклонений уровней АСТ/АЛТ от нормы 3-4 степени тяжести, а также увеличения уровня трансаминаз 3-4 степени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность применения Едюранту® детям в возрасте до 12 лет не установлены. Нет доступных данных.

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В та/або С

В ходе исследований у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или С, которые получали лечение Едюрантом®, частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов без сопутствующей инфекции. То же наблюдалось в группе пациентов, которые принимали ефавиренц. Фармакокінетична экспозиция рилпивирину у пациентов с сопутствующей инфекцией была спивставной с такой у пациентов без сопутствующей инфекции.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой полипропилена для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.