Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТОПАМАКС®

(ТOPAMAX®)

Состав:

действующее вещество: topiramate;

1 капсула содержит топирамату 25 мг или 50 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, повидон, целлюлозы ацетат, желатин, вода очищенная, сорбитан монолаурат, натрию лаурилсульфат, титану диоксид(Е 171), раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный(Е 172), спирт бутиловый, спирт изопропиловий, пропиленгликоль, аммонию гидроксид.

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 25 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 1, что состоят из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью "25 mg" и прозрачной крышечки с надписью "ТОР". Содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета;

капсулы по 50 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 0, что состоят из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью "50 mg" и прозрачной крышечки с надписью "ТОР". Содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Топірамат принадлежит к классу сульфаматзамищених моносахаридов. Точный механизм, за каким топирамат вызывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестный. Электрофизиологичные и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамату.

Топірамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топірамат повышает частоту активации ГАБАА-рецепторів g- аминобутиратом(ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуктировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамату усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепину. К тому же, топирамат не увеличивает длительность времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБАА-рецептори.

Топірамат может модулировать бензодіазепін-нечутливий подтип ГАБАА-рецепторів в результате существенных отличий в противоэпилептических свойствах топирамату и бензодиазепинив. Топірамат препятствует способности каинату активировать подтип каинат/АМПК(α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионова кислота) рецепторов глутамата, но не имеет явного влияния на активность N- метил D- аспартата(NMDA) среди подтипа NMDA- рецепторов. Эти эффекты топирамату являются зависимыми от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. За выраженностью этот фармакологический эффект топирамату значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида - известному ингибитору карбоангидразы, потому эта активность топирамату не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичний профиль топирамату, сравнительно с другими противоэпилептическими лекарственными средствами, характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитив.

Топірамат не является мощным индуктором ферментов, которые метаболизують лекарственные средства, его можно применять независимо от приема еды, рутинный мониторинг концентраций топирамату в плазме крови не нужен. Клинические исследования не показали достоверную связь между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топірамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном приложении 100 мг топирамату здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови(Cmax) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2-3 часов(Тmax). После перорального применения топирамату с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14С-топірамату складывает по меньшей мере 81 %. Еда не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамату.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13-17 % топирамату. Показано, что участок со слабой способностью связываться из топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови свыше 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После одноразового приема дозы от 100 до 1200 мг значения среднего мнимого объема распределения представляет 0,80-0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она представляет приблизительно 50 % от значений, которые наблюдаются у мужчин, которые связывают с высшим содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм. У здоровых добровольцев топирамат преимущественно не поддается метаболизму(~ 20 %). Но у пациентов, которые получают сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуктировать ферменты, которые отвечают за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамату повышался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитив, образованных путем гидроксилирования, гидролизу и глюкуронидации. Каждый из этих метаболитив складывал менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения 14С-топірамату. Исследование двух метаболитив, что сохранили большинство структуры топирамату, выявили, они имеют небольшую или вовсе не имеют противосудорожного действия.

Выведение. Основным путем выведения неизмененного топирамату(по меньшей мере 81 % от дозы) и его метаболитив у человека есть почки. Около 66 % дозы 14С-топірамату выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамату 2 разы на сутки средний почечный клиренс представляет около 18 мл/хв и 17 мл/хв соответственно, что свидетельствует о канальцеву реабсорбции топирамату в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, какими топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамату. После перорального приложения плазменный клиренс препарата представляет 20-30 мл/мин.

Линейность. Топірамат имеет низкую межсубъектную вариабельнисть концентраций в плазме крови, потому его фармакокинетични свойства являются предсказуемыми. Фармакокинетика топирамату является линейной, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" увеличивается дозопропорцийно после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение Сmax после многократного перорального приложения 100 мг топирамату 2 разы на сутки здоровым добровольцам представляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 разы на сутки средний период полувыведения топирамату из плазмы крови представляет приблизительно 21 час.

Одновременное приложение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамату в дозах от 100 до 400 мг 2 разы на сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорцийне рост концентрации топирамату в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамату снижается(СLCR £ 70 мл/хв). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются высшие равновесные концентрации топирамату в плазме крови сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функций почек может понадобиться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина от обычной начальной и пидтримуючеи доз.

Топірамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Продленное время гемодиализа может повлечь снижение концентрации топирамату ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Для избежания быстрых снижений концентрации топирамату в плазме крови во время гемодиализа может нуждаться дополнительная доза. При отборе дозы следует учитывать: 1) длительность диализного периода; 2) скорость клиренса диализной системы, которая используется; 3) значения почечного клиренса топирамату у пациента, который находится на диализе.

Нарушение функции печенки. У пациентов с нарушениями функций печенки от среднего к тяжелой степени клиренс топирамату снижается в среднем до 26 %. Потому пациентам с нарушениями функции печенки топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, которые не имеют заболеваний почек, плазменный клиренс топирамату не изменяется.

Деть(в возрасте до 12 лет). Фармакокинетика топирамату у детей, как и у взрослых, которым применяют Топамакс® в качестве дополнительной терапии, является линейной, с клиренсом, независимым от дозы и с равновесными концентрациями в плазме крови, что повышаются пропорционально до дозы. Однако дети имеют высший уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрации топирамату в плазме крови для одних и тех же доз в расчете на килограмм массы тела могут быть ниже для детей сравнительно с такими у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуктируют печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамату в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показание.

Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными нападениями из или без вторично генерализуемых нападений и первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными нападениями из или без вторично генерализуемых нападений или первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений и лечения нападений, ассоциируемых с синдромом Леннокса-Гасто.

Для профилактики нападений мигрени у взрослых, после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топірамат не рекомендованный для лечения острых состояний.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние Топамаксу® на другие противоэпилептические препараты.

Сочетание приема Топамаксу® с лечением другими противоэпилептическими препаратами(фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на значение их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, в которых одновременное применение Топамаксу® и фенитоину может повлечь повышение концентрации фенитоину в плазме крови. Это может быть связано с притеснением специфической полиморфной изоформи фермента(CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, который принимает фенитоин и имеет клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоину в плазме крови.

Исследование фармакокинетичних взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что одновременное применение топирамату в дозах от 100 до 400 мг на сутки из ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджину в плазме крови. Кроме того, не было выявлено изменений в равновесных концентрациях топирамату в плазме крови под время или потом отмены лечения ламотриджином(средняя доза - 327 мг на сутки).

Топірамат подавляет фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, какие метаболизуються этим ферментом(например из диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на Топамакс®.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации Топамаксу® в плазме крови. Добавление или отмена фенитоину или карбамазепину во время лечения Топамаксом® может нуждаться изменения доз последнего. Дозу следует титровать к достижению необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации Топамаксу® в плазме крови и, соответственно, не нуждается изменения доз Топамаксу®.

Результаты отмеченных взаимодействий приведены в таблице 1.

Таблица 1.

" = 3D отсутствие влияния(изменение ≤ 15 %);

** = 3D повышение концентрации у отдельных пациентов;

¯ = 3D снижение концентрации в плазме крови;

НД =3D не исследовалась;

ПЕП =3D противоэпилептический препарат.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Дигоксин.

Во время исследований с применением одноразовой дозы площадь под кривой "концентрация-время" дигоксина в плазме крови(AUC) при одновременном приеме Топамаксу® уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене Топамаксу® пациентам, которые принимают дигоксин, особенное внимание необходимо уделять регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, которые подавляют функции ЦНС.

В пределах клинических исследований одновременное применение Топамаксу® с алкоголем или другими веществами, которые подавляют функции ЦНС, не изучали. Не рекомендуется принимать Топамакс® вместе с алкоголем или другими препаратами, которые подавляют функции ЦНС.

Зверобой обычен(Hypericum perforatum).

При одновременном применении топирамату и зверобоя обычного существует риск снижения концентрации топирамату в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования из оценки этого взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы.

В фармакокинетичних исследованиях взаимодействия лекарственных средств на здоровых добровольцах, применение Топамаксу® в качестве монотерапии в дозах 50-200 мг на сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом(норэтиндрон 1 мг + етинилестрадиол 35 мкг) не ассоциировало со статистически значимыми изменениями средних концентраций(AUC) любого из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применения Топамаксу® в дозах 200, 400 или 800 мг на сутки в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой, у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности етинилестрадиолу(18 %, 21 % и 30 % соответственно). В обоих исследованиях Топамакс® (при применении в дозах 50-200 мг на сутки здоровым добровольцам и 200-800 мг на сутки больным эпилепсией) не имел существенного влияния на концентрацию норэтиндрона. Хотя при применении доз 200-800 мг на сутки пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации етинилестрадиолу, при применении доз 50-200 мг на сутки здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации етинилестрадиолу выявлено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, которые принимают комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с Топамаксом®. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение(до 18 %) AUC лития во время одновременного применения топирамату в дозе 200 мг на сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной во время одновременного лечения топираматом в дозах 200 мг на сутки, тогда как при применении топирамату в дозах 600 мг на сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме при одновременном приложении из топираматом.

Рисперидон.

Исследования взаимодействия, которые проводили с применением разовых доз при участии здоровых добровольцев и многократных доз при участии пациентов с биполярными расстройствами, показали похожие результаты. При одновременном применении рисперидону в дозах 1-6 мг на сутки из топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг на сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидону на 16 % и 33 % AUC для дозирований 250 и 400 мг на сутки соответственно. Однако отличия в AUC активного вещества при лечении рисперидоном в качестве монотерапии и комбинированным лечением из топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитив(рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидону. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитив как рисперидону, так и топирамату. После придания топирамату в дозах 250-400 мг на сутки до лечения рисперидоном в дозах 1-6 мг на сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций(90 % и 54 % соответственно). Самыми частыми побочными реакциями после придания топирамату к лечению рисперидоном были: сонливость(27 % и 12 %), парестезии(22 % и 0 %) и тошнота(18 % и 9 % соответственно).

Гідрохлоротіазид.

В исследовании взаимодействию у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазиду(25 мг каждые 24 часы) и топирамату(96 мг каждые 12 часы) при монотерапии и одновременном приложении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамату и гидрохлоротиазиду происходит увеличение Cmax и AUC топирамату на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазиду пациентам, которые принимают топирамат, может нуждаться корректировки дозы топирамату. Фармакокінетичні параметры гидрохлоротиазиду не изменялись существенно при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамату или гидрохлоротиазиду, которое было существеннее при применении топирамату и гидрохлоротиазиду в комбинации.

Метформин.

В исследовании взаимодействию у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформину и топирамату в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформину и топирамату. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0 - 12h метформину увеличивались на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20 % при применении метформину одновременно с топираматом. Топірамат не влиял на tmax метформину. Клиническое значение влияния топирамату на фармакокинетику метформину неизвестно. При пероральном приложении клиренс топирамату из плазмы крови снижается при одновременном приложении из метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформину на фармакокинетику топирамату неизвестно.

В случаях назначения или отмены Топамаксу® пациентам, которые лечатся метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Піоглітазон.

В исследовании взаимодействию у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамату и пиоглитазону в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазону и топирамату. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазону на 15 % без изменений Cmax, ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax, ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболиту на 13 % и 16 % соответственно и снижение Cmax, ss и AUCτ,ss активного кетометаболиту на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам Топамаксу® и пиоглитазону необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибурид.

В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибуриду в дозе 5 мг на сутки при монотерапии и одновременном приложении из топираматом в дозе 150 мг на сутки. Наблюдалось снижение AUC24 глибуриду на 25 % при одновременном приложении из топираматом. Системное влияние активных метаболитив 4-транс-гидроксиглибуриду(М1) и 3-цис-гидроксиглибуриду(М2) снижался на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибуридом не влияло на равновесные концентрации топирамату.

При одновременном назначении Топамаксу® и глибуриду необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые содействуют развитию нефролитиаза.

Одновременное применение Топамаксу® и других препаратов, которые содействуют развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топамаксом® следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологичные изменения, которые приводят к нефролитиазу.

Вальпроєва кислота.

Одновременное применение топирамату вместе с вальпроевой кислотой ассоциирует из гиперамониемиею из или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили терапию отмеченными препаратами отдельно. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Отмеченная побочная реакция не связана с фармакокинетичной взаимодействием. Связь развития гиперамониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии(снижение температуры тела к < 35 °С) при одновременном применением вальпроевой кислоты и топирамату, как одновременно с гиперамониемиею, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, которые применяют топирамат и вальпроеву кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Дополнительные исследования фармакокинетичной взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетичной взаимодействия топирамату с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения в Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке отмечено лекарственное средство, которое применяется во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описанные изменения в концентрации лекарственного средства, которое применяется во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамату. В третьей колонке(концентрация топирамату) отмечено влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамату.

Таблица 2. Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетичних взаимодействий лекарственных средств.

а выраженное в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC в сравнении с монотерапией;

" = 3D отсутствие влияния на Cmax и AUC(не больше 15 % от начальных данных);

НД =3D не исследовалась;

* DEA =3D дезацетилдилтиазем, DEM =3D N- диметилдилтиазем;

b AUC флунаризину выросла на 14 % у пациентов, которые принимали только флунаризин. Рост влияния может быть связано с его накоплением во время достижения состояния равновесных концентраций.

Особенности применения.

При необходимости скорой отмены топирамату рекомендовано клиническое наблюдение по состоянию пациента(см. раздел "Способ применения и дозы" для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты нападений или появление новых типов нападений при применении топирамату. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, которые применяют одновременно, прогрессом заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация является очень важной при применении топирамату для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости к и во время физических нагрузок или влияния высоких температур может снизить риск температурозалежних побочных реакций(см. раздел "Побочные реакции").

Олігогідроз. Сообщалось о случаях олигогидрозу(уменьшение потовыделения), ассоциируемые с применением топирамату. Уменьшение потовыделения и гипертермия(повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые поддаются влиянию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальни мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальних мыслей и суицидальной поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами за несколькими показаниями. Метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риску суицидальних мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможность повышения риска в связи с применением топирамату.

Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальни побочные реакции(суицидальни мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались в 0,5 % пациентов, которые получали топирамат(46 из 8652 пациентов), и из приблизительно в 3 разы высшей частотой, чем у пациентов, которые получали плацебо(0,2 %; 8 из 4045 пациентов).

Поэтому рекомендовано отслеживать признаки суицидальних мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам(но лицам, которые их присматривают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальних мыслей и поведения.

Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в стороне. Факторами риска развития нефролитиаза являются образования камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать возникновения камней во время приема топирамату. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, которые принимают сопутствующие препараты, которые содействуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функций почек.

Пациентам с нарушением функции почек(CLCR ≤ 70 мл/хв) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренсы топирамату снижены у таких пациентов. Рекомендации относительно дозирования пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Нарушение функций печенки. Пациентам с нарушениями функции печенки Топамакс® следует назначать с осторожностью в результате возможности снижения клиренса топирамату.

Острая миопия и вторичная закритокутова глаукома. При применении Топамаксу® сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциируемой со вторичной закритокутовой глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения та/або боль в глазу. Офтальмологический обзор может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию(покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарним потовыделением, которое вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закритокутовой глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения Топамаксом®. В отличие от первичной видкритокутовой глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закритокутова глаукома, связанная с применением топирамату, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает очень быструю отмену Топамаксу® и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, или можно назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения. У пациентов, которые получали лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, которые не зависели от повышенного внутриглазного давления. Во время клинических исследований большинство таких случаев имели обратный характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз. При применении топирамату может возникать гиперхлоремичний, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз(то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием притеснения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижения концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может оказаться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный(в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг на сутки и близко 6 мг/кг массы тела на сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или мероприятия лечения, которые приводят к развитию ацидоза(например заболевание почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенна диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, которые усиливают влияние топирамату на снижение бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамату на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется осуществлять соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов или признаков(например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, блюет, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), которые указывают на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессе метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамату(путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии предопределены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В литературных источниках есть сообщение о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, которые получали лечение топираматом, что требовали снижение дозы или отмену лечения препаратом. Однако существующие данные исследований влияния топирамату на когнитивные функции у детей являются недостаточными, связь нуждается дальнейшего изучения.

Особенности диеты. Во время лечения топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, потому рекомендуется контроль массы тела. При уменьшении массы тела во время приема Топамаксу® следует рассмотреть целесообразность пидтримуючеи диеты или усиленного питания.

Непереносимость сахарозы. Препарат содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости сахарозы, мальабсорбции глюкозы-галактозы или недостаточностью сахарози-изомальтази не следует принимать Топамакс®.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, которые получают противоэпилептические средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению нападений и повлечь серьезные последствия как для женщины, так и для ребенка в утробе матери. За возможности следует отдавать преимущество монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков более высок.

Риск, связанный с применением топирамату. Топірамат продемонстрировал тератогенное влияние на мышей, крыс и кролей. У крыс топирамат преодолевает плацентный барьер.

Данные реестра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, чьи матери применяли топирамат как монотерапию, имеют:

- повышенный риск развития врожденных пороков(черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии разных систем организма) в результате применения топирамату под время И триместру беременности. Даны относительно беременностей Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств(NAAED) указывают на почти в 3 разы высшую частоту случаев возникновения изъянов развития сравнительно с контрольной группой, которая не принимала противоэпилептических препаратов. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами в сравнении с их приложением как монотерапии.

- Увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой(<2500 граммы) сравнительно с контрольной группой.

- Увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода(SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го процентилю с поправкой на гестационный возраст и стратификацией за статью). Отдаленные последствия SGA младенцев не установлены.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано использовать высокоэффективные методы контрацепции(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Назначение при эпилепсии. Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано рассмотреть альтернативные методы лечения. При лечении топираматом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В период беременности Топамакс® следует назначать лишь после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод. При планировании беременности следует проконсультироваться с врачом с целью повторной оценки лечения, а также рассмотреть другие методы лечения. Необходимо тщательное дородовое наблюдение в случае приема Топамаксу® в течение первого триместру беременности.

Назначение для профилактики мигрени. Топірамат противопоказанный для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Противопоказания").

Период кормления груддю

Во время исследований на животных было выявлено выделение топирамату в грудное молоко. Экскреция топирамату в грудное молоко человека не изучалась во время контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения допускают, что топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникают в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления груддю или прекращения приема препарата, учитывая степень его важности для матери(см. раздел "Особенности применения").

Фертильность

Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамату на фертильность. Влияние топирамату на фертильность человека не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Топамакс® имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топамакс® действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может повлечь зрительные нарушения та/або размытость зрения. Отмеченные побочные реакции могут быть потенциально опасными для пациентов, которые руководят автомобилем или работают с техникой, особенно в том случае, когда пациент еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Способ применения и дозы

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с дальнейшим постепенным отбором эффективной дозы. Дозу и уровень ее повышения следует подбирать в зависимости от клинического ответа.

Контроль концентраций топирамату в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения Топамаксом®. В редких случаях назначения топирамату в качестве дополнительной терапии при лечении фенитоином может нуждаться корректировки дозы фенитоину для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоину или карбамазепину в качестве дополнительной терапии при лечении Топамаксом® может нуждаться корректировки дозы Топамаксу®.

Капсулы Топамакс® можно глотать целыми или осторожно открыть капсулу и высыпать ее содержимое на небольшое количество(чайная ложка) мягкой еды. Лекарственное средство/смесь следует немедленно проглотить не пережевывая. Не следует хранить смесь содержимого капсулы с едой для дальнейшего приложения.

Препарат можно принимать независимо от употребления еды.

Отмену противоэпилептических препаратов, включительно из топираматом, следует осуществлять постепенно с целью минимизации возможности возникновения нападений или увеличения их частоты независимо от того, или имели пациенты случаи нападений эпилепсии в анамнезе. Во время клинических исследований суточные дозы уменьшали на 50-100 мг с еженедельным интервалом у взрослых, больных эпилепсией, и на 25-50 мг у взрослых, которые принимали топирамат в дозировании до 100 мг на сутки с целью профилактики мигрени. В ходе клинических исследований с участием детей отмену топирамату проводили постепенно, за 2-8 недели.

Монотерапия эпилепсии.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту нападений. Если рассуждения безопасности не требуют срочной отмены сопутствующего противоэпилептического препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на 1/3 каждые 2 недели.

При отмене препаратов, которые являются индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамату в крови будут расти. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата Топамакс® можно снизить.

Взрослые.

Дозу следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение следует начинать с приема 25 мг на ночь в течение 1 недели с дальнейшим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 25 или 50 мг на сутки(суточную дозу применяют в 2 приемы). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или применить менее значительное увеличение дозы.

Рекомендованный уровень начальной целевой дозы Топамаксу® при монотерапии во взрослых - от 100 до 200 мг на сутки, распределенных на 2 приемы. Максимальная рекомендованная доза - 500 мг на сутки, распределенная на 2 приемы. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию Топамаксом® в дозе 1000 мг на сутки. Отмеченные рекомендации относительно дозирования касаются всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста в случае отсутствия у них заболеваний почек.

Деть(в возрасте от 6 лет).

Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с приема 0,5-1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с дальнейшим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 0,5-1 мг/кг на сутки(суточную дозу применяют в 2 приемы). Если ребенок не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или применить менее значительное увеличение дозы.

Рекомендованный уровень начальной целевой дозы Топамаксу® при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет представляет 100 мг на сутки в зависимости от клинического ответа(это около 2 мг/кг массы тела на сутки для детей в возрасте от 6 до 16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии(парциальные нападения с наличием или отсутствием вторичного генерализования, первичные генерализованы тоніко-клонічні нападения или нападения, ассоциируемые с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые.

Лечение начинать с приема 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. Были сообщения о применении низших начальных доз, однако они не изучались систематически. В дальнейшем дозу увеличивают с недельным или двухнедельным интервалом на 25-50 мг на сутки(суточную дозу применяют в 2 приемы). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Во время клинических исследований применения топирамату как дополнительной терапии минимальная эффективная доза представляла 200 мг. Обычная суточная доза представляет 200-400 мг на сутки в 2 приемы.

Отмеченные рекомендации относительно дозирования касаются всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста в случае отсутствия у них заболеваний почек(см. раздел "Особенности применения").

Деть(в возрасте от 2 лет).

Рекомендованная общая суточная доза Топамаксу® (топирамату) как дополнительной терапии представляет около 5-9 мг/кг массы тела на сутки в 2 приемы. Лечение следует начинать с приема 25 мг(или меньше, из расчета 1-3 мг/кг массы тела на сутки) на ночь в течение 1 недели с дальнейшим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 1-3 мг/кг массы тела на сутки(суточную дозу применяют в 2 приемы) до достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований изучали дозы до 30 мг/кг массы тела на сутки, которые в целом хорошо переносились.

Мигрень.

Взрослые.

Рекомендованная общая суточная доза топирамату для профилактики нападений мигрени представляет 100 мг, разделенные на 2 приемы. Лечение следует начинать с приема 25 мг вечером в течение 1 недели с дальнейшим увеличением на 25 мг на сутки с интервалом 1 неделю после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы.

У некоторых пациентов клинический ответ достигается при применении 50 мг топирамату на сутки. Во время клинических исследований пациенты получали до 200 мг топирамату на сутки. Такое дозирование может быть эффективным для некоторых пациентов, однако рекомендовано назначать его с осторожностью с целью предупреждения повышения частоты возникновения побочных реакций.

Особенные группы пациентов.

Нарушение функций почек.

Ввиду того, что плазменный и почечный клиренсы топирамату снижены у пациентов с нарушенной функцией почек(CLCR ≤ 70 мл/хв), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. Пациентам с известным нарушением функции почек может понадобиться больше времени для достижения стойкого состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и пидтримуючеи дозы(см. раздел "Фармакологические свойства").

Топірамат удаляется из плазмы крови во время гемодиализа, потому пациентам с последней стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендовано назначать дополнительную дозу Топамаксу®, которая представляет приблизительно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует распределить на 2 приемы и применять в начале и по завершению процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализной системы, которая используется(см. раздел "Фармакологические свойства").

Нарушение функции печенки.

Пациентам с нарушениями функций печенки от умеренного к тяжелой степени Топамакс® следует назначать с осторожностью, принимая во внимание сниженный клиренс топирамату.

Пациенты пожилого возраста.

Для лечения пациентов пожилого возраста корректировки дозы не нужно, если они не имеют нарушений функции почек.

Деть.

Монотерапия эпилепсии. Применять детям в возрасте от 6 лет.

Дополнительная терапия(парциальные нападения из или без вторичного генерализования, первичные генерализованы тоніко-клонічні нападения или нападения, ассоциируемые с синдромом Леннокса-Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Мигрень. Топамакс® не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей через недостаточность данных относительно безопасности и эффективности.

Передозировка

Симптомы.

Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Признаки и симптомы передозировки Топамаксу® включали судороги, сонливость, нарушение вещания, размытость зрения, диплопию, нарушение мышления, нарушения координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, ажитацию, головокружение и депрессию. У большинства случаев не было тяжелых клинических последствий, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе топирамату.

Передозировка топирамату может повлечь тяжелый метаболический ацидоз(см. "Особенности применения").

Лечение.

При острой передозировке топирамату, если с момента принятия прошло немного время, необходимо сразу промыть желудок или спровоцировать блюет. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводить симптоматическую терапию, пациентам рекомендуется употреблять много жидкость. Эффективным мероприятием выведения топирамату из организма является гемодиализ.

Побочные реакции

Профиль безопасности топирамату оценивали по данным базы данных клинических исследований применения топирамату как дополнительной терапии для лечения первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений, парциальных нападений, нападений, ассоциируемых с синдромом Леннокса-Гасто, и как монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или профилактики мигрени у 4111 пациента(3182 получали топирамат и 929 - плацебо), который участвовал в 20 двойных слепых исследованиях, и 2847 пациенты, которые участвовали в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций были от легкого к умеренной степени тяжести. В нижеприведенной таблице 3 перечислены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде. За частотой нежелательные реакции классифицированы таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100), редко(≥ 1/10000 < 1/1000) и неизвестно(не может быть установлено из доступных данных).

Самыми частыми побочными реакциями с частотой появления > 5 % и большей частотой, чем в группе плацебо, в ходе исследований с применением топирамату были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивного вещания, бессонницы, нарушение координации движений, нарушения концентрации внимания, головокружения, дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздраженность и уменьшение массы тела.

Таблица 3.

* Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде(спонтанные сообщения). Их частота была высчитана, беря за основу данные клинических исследований.

Особенности профиля безопасности у детей.

Побочные реакции, которые наблюдались у детей в ≥ 2 разы чаще, чем у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышения аппетита, гиперхлоремичний ацидоз, гипокалиемия, расстройства поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальни мысли, нарушения концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиления слезовиделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушения поступи.

Нежелательные реакции, которые наблюдались лишь у детей в ходе двойных слепых контролируемых исследований, : эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, блюет, гипертермия, пирексия и неспособность к учебе.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой, для защиты от влаги, при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 капсулы в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой, защищенной от случайного открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ответственный за выпуск серии :

Янссен-Сілаг С.п.А./

Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.