Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДУОДАРТ

(DUODART™)

Состав

действующие вещества: дутастерид, тамсулозину гидрохлорид;

1 капсула содержит дутастериду 0,5 мг и тамсулозину гидрохлориду 0,4 мг;

вспомогательные вещества: монодиглицериды кислоты каприловой, бутилгидрокситолуол(Е 321), желатин, глицерин, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), триглицериды средней цепи и лецитин; целлюлоза микрокристаллическая, метакрилатного сополимеру дисперсия, тальк, триетилцитрат; оболочка твердой капсулы : карагинан(Е 407), калию хлорид, титану диоксид(Е 171), FD&C Yellow 6(E 110), гипромелоза, воск карнаубский, крахмал кукурузный, железа оксид красен(Е 172), SW - 9008 Black Ink(шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный(Е 172), калию гидроксид).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая капсула удлиненной формы с корпусом коричневого цвета и крышечкой помаранчевого цвета с маркировкой GS черными чернилами . 7CZ

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторив. Код АТХ G04C А52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дуодарт является комбинацией двух лекарственных средств : дутастериду, двойного ингибитора 5α-редуктази(5 АРЕ), и тамсулозину гидрохлориду, антагониста адренорецепторов α1а и α1d. Эти лекарственные средства имеют взаимопополнительный механизм действия, благодаря которому происходит быстрое послабление мочеотделения, снижается риск острой задержки мочи(ГЗС) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамични эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастериду и тамсулозину будут отличаться от тех, которые получены при одновременном применении дутастериду и тамсулозину как отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5-альфа-редуктази, которые отвечают за превращение тестостерону на дигидротестостерон(ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α1а и α1d в стромальний гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Приблизительно 75 % рецепторы α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, которая устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается во время долговременной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторив могут уменьшать кровяное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозину не наблюдалось клинически значимого снижения кровяного давления.

Фармакокинетика.

Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастериду и тамсулозину в капсулах отдельно была продемонстрированная биоэквивалентность.

Исследование биоэквивалентности одноразовых доз было проведено как натощак, так и после приема еды. В сравнении с состоянием натощак, в случае применения после приема еды наблюдалось 30 % снижение Cmax(максимальной концентрации) тамсулозину в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Еда не влияла на AUC(площадь под фармакокинетичной кривой) тамсулозину.

Всасывание

Дутастерид

После перорального введения одноразовой дозы 0,5 мг дутастериду время до достижения его пиковой концентрации в сыворотке крови представлял 1 - 3 часы. Абсолютная биодоступность представляла приблизительно 60 %. Прием еды не влиял на биодоступность дутастериду.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечнику и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозину снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуодарту в одно и то же время сутки после приема однотипной еды. Концентрация тамсулозину в плазме крови является пропорциональной дозе.

После приема одноразовой дозы тамсулозину после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 6 часы. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация(Cmax) у пациентов есть приблизительно на две трети выше концентрации после одноразового введения тамсулозину. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у младших пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объем распределения(300-500 л) и высокую звъязуванисть с белками плазмы(>99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастериду в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и приблизительно 90 % - через 3 месяцы.

Равновесная концентрация в сыворотке крови(Css), которая представляет приблизительно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцы введения дозы 0,5 мг на сутки. Среднее значение поступления дутастериду из сыворотки крови в семенную жидкость представляет 11,5 %.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы приблизительно на 99 %. Объем распределения является небольшим(приблизительно 0,21/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизуеться in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизуеться цитохромом P450 3A4 и 3A5, образовывая три моногидроксилировал метаболити и один дигідрокcильований метаболит.

После перорального введения дутастериду в дозе 0,5 мг/сутки до достижения равновесной концентрации 1,0-15,4 % (среднее значение - 5,4 %) введенной дозы дутастериду выделяется в кал в неизмененном виде. Остальные выделяются в кал в виде 4 основных метаболитив, что содержат 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждой из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитив(менее 5 % каждый). В моче человека выявлены лишь незначительные количества неизмененного дутастериду(меньше чем 0,1 % дозы).

Тамсулозин

Енантіомерна биоконверсия из тамсулозину гидрохлорида [R(-) изомер] в S(+) изомера у человека не происходит. Тамсулозину гидрохлорид активно метаболизуеться ферментами цитохрома P450 в печенке, и менее 10 % дозы выделяется в мочу в неизмененном виде. Но фармакокинетичний профиль метаболитив у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозину привлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP.

Притеснение активности ферментов, которые участвуют в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозину. Перед выведением с мочой метаболити тамсулозину гидрохлорида поддаются широкому связыванию из глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастериду зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как таковой, что происходит двумя параллельными путями: один является насыщаемым при клинически значимых концентрациях, а второй - ненасыщаемым. При низких концентрациях в сыворотке крови(менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении одноразовых доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сутки доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения представляет приблизительно 3-5 недели.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболити выводятся преимущественно с мочой, в которой приблизительно 9 % дозы присутствующие в виде неизмененного активного вещества.

После внутривенного или перорального введения во врачебной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозину, что содержится в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Через фармакокинетику, регулируемую скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением, настоящий период полувыведения тамсулозину, принятого после еды, представляет приблизительно 10 часы, а в равновесной концентрации у пациентов - приблизительно 13 часы.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастериду оценивалась в 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения одноразовой дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастериду от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических отличий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50-69-летних исследуемых с группой исследуемых возрастом свыше 70 лет.

Тамсулозин

Перекрестное сравнительное исследование общего влияния тамсулозину гидрохлорида(AUC(площади под фармакокинетичной кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетична действие тамсулозину гидрохлорида может быть немного более длительным у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозину гидрохлорида из альфа-1-кислим гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие есть на 40 % более сильной(AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет сравнительно с действием у пациентов возрастом 20-32 годы.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастериду не изучали. Но в моче человека оказывается менее 0,1 % дозы дутастериду 0,5 мг в равновесной концентрации, потому клинически значимого повышения концентрации дутастериду в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозину гидрохлорида сравнивалась в 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабого к умеренному(30 ≤ CLcr< 70 мл/хв/1,73 м2) или от умеренного к тяжелой(10 ≤ CLcr < 30 мл/хв/l,73 м2) степени и в 6 исследуемых с нормальным клиренсом(CLcr < 90 мл/хв/1,73 м2). В то время как в общей концентрации тамсулозину гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания из альфа-1-кислим гликопротеином, концентрация несвязанного(активного) тамсулозину гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не нужная коррекция дозы тамсулозину гидрохлорида в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности(CLcr < 10 мл/хв/1,73 м2) не исследовались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастериду не изучалось(см. раздел "Противопоказания"). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастериду в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения - более длительным(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Тамсулозин

Фармакокинетику тамсулозину гидрохлорида сравнивали в 8 пациентов с умеренным нарушением функции печенки(классификация по Чайлдом - Пью: степени A и B) и в 8 исследуемых с нормальной функцией печенки. В то время как изменение в общей концентрации тамсулозину гидрохлорида в плазме наблюдалось в результате переменного связывания из альфа-1-кислим гликопротеином, концентрация несвязанного(активного) тамсулозину гидрохлорида не испытывала значительных изменений, отмечалось только умеренное(32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозину гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печенки не нуждаются коррекции дозы тамсулозину гидрохлорида. Действие тамсулозину гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки.

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастериду в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин(исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности(сборное понятие) в группе комбинированной терапии была выше(14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом(4/1623, 0,2 %) или тамсулозином(10/1611, 0,6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом при участии 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими негативными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин возрастом свыше 60 лет(исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, которые принимали дутастерид 0,5 мг 1 раз в день(30/4105, 0,7 %), была выше сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал высшую частоту сердечной недостаточности у пациентов, которые принимали дутастерид и альфа-блокатор одновременно(12/1152, 1,0 %), сравнительно с субъектами, которые принимали дутастерид без альфа-блокатора(18/2953, 0,6 %), плацебо и альфа-блокатор(1/1399, <0,1 %) или плацебо без альфа-блокатора(15/2727, 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастериду(самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было(см. раздел "Особенности применения").

Рак предстательной железы и низькодиференцийовани опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастериду сравнительно с плацебо, в 8231 мужчину в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими негативными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет(исследование REDUCE) 6706 субъектам была проведена иголочная биопсия простаты(обязательную за первичным протоколом), данные которой были использованы для анализа дифференцирования за шкалой Глиссона. В исследовании было выявлено 1517 пациенты с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты(70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцирования(5-6 баллы за шкалой Глиссона).

В группе дутастериду зарегистрирована высшая частота(n =3D 29, 0,9 %) низькодиференцийованого рака простаты(8-10 баллы за шкалой Глиссона) сравнительно с группой плацебо(n =3D 19, 0,6 %) (р =3D 0,15). В первые 2 годы исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8-10 баллы за шкалой Глиссона была одинаковой в группе дутастериду(n =3D 17, 0,5%) и в группе плацебо(n =3D 18, 0,5 %). В течение 3-4-го лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 баллы за шкалой Глиссона была диагностирована в группе дутастериду(n =3D 12, 0,5 %) сравнительно с группой плацебо(n =3D 1, < 0,1%) (р =3D 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, которые принимают дутастерид свыше 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8-10 баллы за шкалой Глиссона хранился постоянным в разные периоды исследования(1-2-й годы, 3-4-й годы) в группе дутастериду(0,5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низькодиференцийованим раком простаты(8-10 баллы за шкалой Глиссона) был ниже в 3-4-тий годы, чем в 1-2-й годы(< 0,1 % и 0,5 %, соответственно) (см. раздел "Особенности применения"). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7-10 баллы за шкалой Глиссона(р =3D 0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы(Combat), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии за показаниями, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 баллы за шкалой Глиссона была 0,5 % (n =3D 8) в группе дутастериду 0,7 % (n=3D11), в группе тамсулозину и 0,3%(n=3D5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастериду и возникновением низькодиференцийованого рака предстательной железы остается незъясованим.

Рак грудной железы у мужчин

Два випадок-контролевани эпидемиологические исследования, одно проведено в США(n=3D339 случаи рака грудной железы и n=3D6780 в группе контроля), а другое в Великой Британии(n=3D 398 случаи рака грудной железы и n=3D3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риску развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктази. Результаты первого исследования не выявили позитивной взаимосвязи с раком грудной железы(относительный риск для ³ 1 года применения до установления диагноза рака грудной железы сравнительно с < в 1 году применение: 0,70: 95 % ДІ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценен относительный риск рака грудной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктази сравнительно с таким при отсутствии применения представлял 1,08, : 95 % ДІ 0,62, 1,87).

Причинная взаимосвязь между случаями рака грудной железы у мужчин и долговременным применением дутастериду не установлена.

Клинические характеристики

Показание

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Уменьшение риску возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказание

Дуодарт не применяют для лечения женщин и детей(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Дуодарт противопоказанный больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, других ингибиторов 5a-редуктази, тамсулозину(включая тамсулозининдукований ангионевротический отек), других компонентов препарата или к сое и арахису.

Дуодарт противопоказанный больным, которые имеют в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию.

Дуодарт противопоказанный больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия препарата Дуодарт с другими лекарственными средствами не проводились. Дальше подана имеющаяся информация об отдельных ингредиентах.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфичного антигену(PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. раздел "Особенности применения".

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастериду

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 та/або P- гликопротеина

Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследование in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастериду в сыворотке крови были в среднем в 1,6-1,8 разы более высокими у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом(умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P- гликопротеина), чем у других пациентов.

При долгосрочном применении комбинации дутастериду с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4(например: ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентрация дутастериду в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибування 5α-редуктази при усиленном действии дутастериду является маловероятным. Но возможное уменьшение частоты введения доз дутастериду в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что в случае притеснения активности фермента длинный период полувыведения может стать еще длиннее и сопутствующая терапия может в таком случае длиться свыше 6 месяцев до того, как будет достигнуто новая равновесная концентрация.

Применение 12 г холестирамина через 1 час после применения одноразовой дозы 5 мг дутастериду не влияло на фармакокинетику дутастериду.

Влияние дутастериду на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании(N=3D24) длительностью в две недели при участии здоровых мужчин дутастерид(0,5 на сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозину или теразозину. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамичной взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарину или дигоксину. Это указывает на то, что дутастерид не ингибуе/ не индуктирует активность фермента CYP2C9 или Р-глікопротеїну- переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибуе ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозину гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе со знеболювальними лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиестерази и другими альфа-1-адреноблокаторами может теоретически приводить к усиленному гипотензивному действию. Дуодарт не следует применять в комбинации с другими альфа- l- адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозину гидрохлорида и кетоконазолу(сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC тамсулозину гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместимое применение тамсулозину гидрохлорида и пароксетину(сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC тамсулозину гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 сравнительно с такими с интенсивным метаболизмом при совместимом приложении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместимого применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 из тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозину(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение тамсулозину гидрохлорида(0,4 мг) и циметидину(400 мг каждые 6 часы в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса(26 %) и увеличению AUC(площади под фармакокинетичной кривой) (44 %) тамсулозину гидрохлорида. Дуодарт следует с осторожностью применять в комбинации из циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозину гидрохлорида и варфарину не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo является недостаточными. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозину гидрохлоридом.

Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозину гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или еналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозину в сыворотке крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не нужна.

В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозину в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепаму, пропранололу, трихлорметиазиду и хлормадинону.

Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальними фракциями печенки(показательной является система связанных с цитохромами Р450 ферментов, которые метаболизують лекарственные средства) с применением амитриптилину, сальбутамолу и глибенкламиду. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозину.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск, в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций(включая сердечную недостаточность), и изучение вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности(комбинированный срок для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, которые лечились комбинацией дутастериду с альфа-блокатором, главным образом тамсулозином, сравнительно с лицами, которые не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой(≤ 1 %) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет в ни одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастериду(отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было("Фармакологические свойства")

Проведен метаанализ 12 рандомизированные, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований(n=3D18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастериду(сравнительно с контрольной группой). Не было установлено стойкого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности(RR 1,05; 95 % ДІ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда(RR 1,00; 95 % ДІ 0,77, 1,30) или инсульта(RR 1,20; 95 % ДІ 0,88, 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации за Глиссоном(низко-дифференцированные)

В ходе 4-летнего клинического исследования за участием > 8000 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей негативной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл(исследование REDUCE) в 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась высшая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцированием 8-10 баллы за шкалой Глиссона в группе дутастериду(n=3D29, 0,9 %) сравнительно с группой плацебо(n=3D19, 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастериду и возникновением низькодиференцийованого рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, которые применяют Дуодарт, должны регулярно проходить обследования относительно определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфичний антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении оригинальных пациентов при применении дутастериду в качестве химической профилактики(исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы(группа дутастериду [n=3D14, 1,2 %]) и группа плацебо [n=3D7, 0,7 %]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференцированием 8-10 баллы за шкалой Глиссона.

Долговременное последовательное(до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктази(финастериду) в качестве химической профилактики не показало статистически значимую разницу между группами финастериду и плацебо в показателях общего выживания(HR1, 02, 95 % ДІ 0,97-1,08) или выживания после диагностирования рака предстательной железы(HR1, 01, 95 % ДІ 0,85-1,20).

Влияние на простат-специфичний антиген(PSA)

Концентрация простат-специфичного антигену предстательной железы(PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфичного антигену у больных приблизительно на 50 % через 6 месяцы лечения.

Пациенты, которые принимают Дуодарт, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцы после лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения Дуодарту может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения Дуодартом и нуждается тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, которые не лечились ингибиторами 5α-редуктази. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Дуодартом, следует считаться с предыдущими показателями PSA для сравнения.

Применение Дуодарту не влияет на использование уровня простат-специфичного антигену для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простат-специфичного антигену возвращается до исходного уровня в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношения же свободного простат-специфичного антигену и общего его уровня остается постоянным даже во время лечения Дуодартом. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простат-специфичного антигену у больного, который лечится Дуодартом, никакого корегування показателя свободного простат-специфичного антигену проводить не нужно.

Перед началом курса лечения Дуодартом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует делать пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность

Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 10 мл/хв) нужно проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастериду у таких больных не изучалась.

Артериальная гипотензия

Подобно других альфа1-адреноблокаторів, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, которые лечились тамсулозином, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии(головокружение, слабость) пациентов, которые начали лечение Дуодартом, следует перевести в положение, сидя или лежа, пока симптомы не минуют.

Следует соблюдать осторожность при совместимом применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиестерази. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиестерази есть вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместимое приложение этих двух классов лекарственных средств может потенциально повлечь симптоматическую артериальную гипотензию(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интраоперационный синдром атонической радужки

Во время операции по поводу катаракты и глаукома у некоторых пациентов, которая раньше получала тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки(ІСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений под время или после операции. Поэтому лечение Дуодартом не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, или назначали пациенту раньше или теперь Дуодарт. Это даст возможность предусмотреть возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.

Получены одиночные сообщения о позитивном эффекте отмены тамсулозину за 1-2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения к операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметические капсулы

Дутастерид абсорбируется через кожу, потому женщины и дети должны избегать контакта с негерметическими капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы СYP3A4 и CYP2D6

Совместимое применение тамсулозину гидрохлорида с сильными ингибиторами СYP3A4(например кетоконазолом) или - в меньшей степени - с сильными ингибиторами CYP2D6(например пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, которые лечатся сильными ингибиторами СYP3A4, и рекомендовано с осторожностью применять тамсулозин пациентам, которые лечатся умеренными ингибиторами СYP3A4(например эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией обоих СYP3A4 и CYP2D6 ингибиторов или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастериду не изучалось. Через активный метаболизм дутастериду и 3-5-ти недельный период его полувыведения лечения дутастеридом больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание", "Фармакологические свойства").

Вспомогательные вещества

Дуодарт содержит краситель FD&C Yellow 6(E 110), что может повлечь аллергические реакции.

Рак грудной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктази. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например о выделении из соска или припухлости.

Применение в период беременности или кормления груддю

Дуодарт противопоказанный для лечения женщин. Исследования из изучения влияния Дуодарту на беременность, лактацию и фертильность не проводили. Дальше предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.

Фертильность.

Дутастерид влияет на характеристики еякуляту(уменьшение количеству сперматозоидов, объема еякуляту и подвижной сперматозоидов). Не исключенный риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозину гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность.

Как и другие ингибиторы 5α-редуктази, дутастерид препятствует превращению тестостерону в дигидротестостерон, что может тормозить развитие внешних половых органов в плода мужского пола. Незначительное количество дутастериду было выявлено в еякуляти при проведении исследования. Неизвестно, или влияет дутастерид, что попал к организму женщины с семенем мужчины, который лечится Дуодартом, на плод мужского пола.

Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктази, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина лечится Дуодартом, с целью предотвращения попадания семья к организму женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозину гидрохлорида беременным самкам крыс и кролей в дозах, которые превышают терапевтические, негативно влияет на плод.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникают дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование из изучения влияния Дуодарту на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов нужно проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении Дуодарту.

Способ применения и дозы

Взрослые(включая больных пожилого возраста)

Рекомендованная доза Дуодарту - 1 капсула(0,5 мг/0,4 мг) на сутки. Препарат принимают перорально через 30 минуты после потребления еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целой, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможное раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

Дуодарт можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозину гидрохлоридом с целью облегчения лечения.

Замена Дуодартом дутастериду или тамсулозину гидрохлориду при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика Дуодарту у больных с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не нужно(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика Дуодарту у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, потому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан(см. раздел "Противопоказания").

Деть

Применение противопоказано.

Передозировка

Данных о случаях передозировки Дуодартом нет. Дальше предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастериду до 40 мг/сутки(в 80 разы выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали обеспокоенности относительно безопасности их приложения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастериду по 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций в сравнении с применением дутастериду в дозе 0,5 мг/сутки.

Специфического антидота нет, потому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Приходили сообщения относительно острой передозировки тамсулозину гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия(систолическое артериальное давление 70 мм/Hg), блюет и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. В случае острой артериальной гипотензии, которая возникает после передозировки тамсулозину гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы возобновить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а в случае необходимости - сосудосуживающие средства. Нужно следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозину гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызывать блюет. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Побочные реакции

Клинические исследования применения Дуодарту не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Дуодарту при совместимом применении дутастериду и тамсулозину. Информация об одновременном приложении получена из исследования CombAT(комбинация Аводарту и тамсулозину), в котором сравнивали комбинацию дутастериду в дозе 0,5 мг и тамсулозину 0,4 мг один раз на сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных реакциях каждого компонента отдельно(дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, которые отмечали при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении Дуодарту, и потому информацию о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуодарту также включено в данную инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого годов лечения, изменялся: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 %, и 2 % при монотерапии тамсулозином. Высший процент побочных реакций в группе, которая получала комбинированную терапию, в течение первого года лечения предопределен высшими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушения эякуляции, которые наблюдались в группе.

Побочные реакции, которые возникали с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапий компонентами Дуодарту, приведенные в таблице.

Информация относительно побочных реакций тамсулозину базируется на данных, что доступные на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может расти при одновременном применении дутастериду и тамсулозину.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях, : часто(≥ 1/100 ̶ < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 ̶< 1/100), редко(≥ 1/10000 ̶< 1/1000), очень редко(< 1/10000). Побочные реакции, классифицированные за классами систем органов, представлены в порядке снижения их степени тяжести.

a Дутастерид + тамсулозин : в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым следующим годом с 1-го до 4-го.

b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Из основной информации из безопасности тамсулозину для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Сборное понятие "сердечная недостаточность" включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию.

2 Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.

3 побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом(включая монотерапию и комбинацию из тамсулозином). Эти побочные реакции могут длиться после прекращения лечения. Влияние дутастериду на их длительность неизвестна.

^ Включая уменьшение объему спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, потому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: аллопеция(главным образом, потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Частота неизвестна: тестикулярная боль и отек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукома у некоторых пациентов, которая раньше получала альфа1-адреноблокатори, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки(ІСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. "Особенности применения").

Во время писляреестрацийного приложения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции передсердь, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, ексфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости, ассоциируемые с применением тамсулозину.

Другие данные

В ходе клинического исследования(исследование REDUCE) у мужчин, которые лечились дутастеридом, отмечалась высшая частота возникновения рака предстательной железы(за шкалой Глиссона - 8-10) сравнительно с группой плацебо(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства"). Причинной связи между применением дутастериду и возникновением рака предстательной железы высокой градации за Глиссоном установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности белого цвета с крышками полипропилена, которые имеют защиту от открытия детьми, по 30 или по 90 капсулы в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Каталент Джермені Шорндорф ГмбХ, Германия/

Catalent Germany Schorndorf GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Штайнбайштрассе 1 и 2, Шорндорф, Баден-Вуртемберг, 73614, Германия/

Steinbeisstr. 1 und 2, Schorndorf, Baden-Wuerttemberg, 73614, Germany.