Доцетаксел-Тева

Инструкция по применению

ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА

(DOCETAXEL-TEVA)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетакселу 20 мг;

1 флакон концентрата содержит доцетакселу 20 мг или 80 мг, или 140 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводен, полисорбат 80, кислота лимонная безводная, повидон.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доцетаксел ― противоопухолевое вещество, которое способствует сбору тубулина в стабильные микротрубочки i подавляет их распад, который вызывает выраженное снижение концентрации свободного тубулина. Связывание доцетакселу с микротрубочками не влияет на количество протофиламентив. Доцетаксел in vitro разрушает в клетках микротубулярну сетку, которая необходима для жизненно важных митотических и интерфазових клеточных функций. В исследованиях
in vitro продемонстрировано цитотоксичнисть доцетакселу относительно разных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и хранится в клетках длительное время. Kpiм того, доцетаксел оказывается активным относительно некоторых клеток, которые продуцируют в избыточном количестве р-глікопротеїн, что кодируется геном множественной резистентности. В исследованиях
in vivo выявлено, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности относительно распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей животных, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Кинетический профиль доцетакселу не зависит от дозы и отвечает трехкамерной фармакокинетичний модели с периодом полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 минуты
36 минуты и 11,1 часы соответственно. Последняя фаза частично предопределена относительно медленным выведением доцетакселу из периферической камеры. После введения дозы 100 мг/м2 путем инфузии длительностью 1 час средний пиковый уровень препарата в плазме крови представлял
3,7 мкг/мл с показателем AUC(площадь под фармакокинетичной кривой "концентрация−час")
4,6 год × мкг/мл. Средний уровень общего клиренса и объем распределения в фазе плато представляли 21 л/год/м2 и 113 л соответственно. Варіабельність общего клиренса у разных лиц представляет приблизительно 50 %. Доцетаксел больше чем на 95 % связывается с белками плазмы крови. У пациентов, больных раком, проводили исследование с меченым 14С доцетакселом. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма трет-бутилової эфирной группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом представляла 6 % и 75 % от введенной радиоактивной дозы соответственно. Приблизительно 80 % радиоактивности, которая была выявлена в калении, выводилась в течение 48 часов в виде одного основного неактивного метаболиту, трех незначительных неактивных метаболитив и очень низкого количества неизмененного лекарственного средства.

Фармакокинетика доцетакселу не зависит от пола и возраста пациентов. У незначительного количества пациентов с биохимическими показателями, которые свидетельствовали о незначительном или умеренном нарушении функции печенки(активность АлАТ и АсАТ превышала верхний предел нормы более, чем в 1,5 раза, а активность щелочной фосфатазы была у 2,5 раза выше нормы), общий клиренс был уменьшен на 27 % в сравнении со средним показателем. Клиренс доцетакселу не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости, данных относительно клиренса препарата у пациентов с тяжелой задержкой жидкости нет.

Комбинированная терапия

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицину и уровень доксорубицину(но его метаболитив) в плазме крови. Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при одновременном назначении этих препаратов.

Не было выявлено влиянию капецитабину на фармакокинетику доцетакселу(Cmax и AUC) и влиянию доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболиту капецитабину ― 5′- DFUR(5 '- дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетакселу при комбинированной терапии с применением цисплатину был подобным тому, который наблюдался при монотерапии. Фармакокінетичний профиль цисплатину, введенного сразу после инфузии доцетакселу, является подобным такому при монотерапии цисплатином.

При применении пациентам с солидными опухолями комбинации доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства отдельно.

Изучали влияние преднизону на фармакокинетику доцетакселу, что вводился с проведением стандартной премедикации дексаметазоном. Влиянию преднизону на фармакокинетику доцетакселу не установлено.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы.

Доцетаксел-Тева в комбинации из доксорубицином i циклoфocфaмiдoм показан для адъювантной тepaпії больных из:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел-Тева в комбинации из доксорубицином показан для лечения мисцевопрогресуючего или метастатического рака молочной железы у пациентов, которые раньше не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Монотерапия препаратом Доцетаксел-Тева показана для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилуючий средство.

Доцетаксел-Тева в комбинации из трастузумабом показан для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER - 2 опухолевыми клетками, которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел-Тева в комбинации из капецитабином показан для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неудачной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких.

Доцетаксел-Тева показан для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предыдущей химиотерапии.

Доцетаксел-Тева в комбинации из цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких у пациентов, которые раньше не получали химиотерапию по поводу этого заболевания.

Рак предстательной железы.

Доцетаксел-Тева в комбинации из преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов из гормонорезистентним метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

Доцетаксел-Тева в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом показан для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроезофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак председателя и шеи.

Доцетаксел-Тева в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных на мисцевопрогресуючу сквамозноклитинну карциному председателя и шеи.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам. Начальный уровень нейтрофилов <1500 клетки/мм3. Тяжелые нарушения функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Следует учитывать также противопоказание для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации из доцетакселом.

Особенные меры безопасности

Доцетаксел-Тева ― противоопухолевый препарат, тому, как i при применении других потенциально токсичных веществ, необходимо соблюдать осторожность при его приложении i приготовлении растворов доцетакселу. Цитотоксические средства готовит к введению лишь персонал, который прошел подготовку относительно безопасного обращения с такими препаратами. Беременных женщин не следует допускать к работе с цитотоксическими веществами. Перед началом применения следует ознакомиться с местными рекомендациями относительно применения цитотоксических средств. Рекомендуется одевать перчатки.

Если концентрат, полуготовый раствор или раствор для инфузий Доцетаксел-Тева попадает на кожу, ее необходимо немедленно тщательным образом вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, полуготового раствора или раствора для инфузий доцетакселу на слизистые оболочки их след немедленно тщательным образом промыть водой. Раствор, который был разлит, должен быть устранен в максимальном объеме квалифицированным персоналом, одетым в соответствующую индивидуальную защитную одежду, используя устройство для сбора цитотоксических препаратов или специальные абсорбенты. Поверхность следует обработать большим количеством воды. Все материалы, использованные для уборки, необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованиях in vitro продемонстрировано, что метаболизм доцетакселу может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450 3A, ингибують его или метаболизуються под его действием(а, следовательно, могут предопределять его конкурентное ингибування), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Поэтому необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

В случае комбинированного приложения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетакселу в результате снижения его метаболизма. Если одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нельзя избежать, такая комбинированная терапия требует тщательного клинического надзора за больным и может нуждаться корректировки дозы доцетакселу. В фармакокинетичному исследовании с участием 7 пациенты было продемонстрировано, что одновременное применение доцетакселу с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетакселу на 49 %.

Фармакокинетику доцетакселу на фоне применения преднизону изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизуеться ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Доцетаксел демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы крови(>95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови(такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрию вальпроат), не ухудшали связывания доцетакселу с белками крови. Кроме того, не ухудшает связывание доцетакселу с белками плазмы крови и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы крови дигитоксина.

Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, что дают возможность допустить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. В случае применения комбинации этих препаратов клиренс карбоплатину почти на 50 % превышал уровни этого показателя, которые были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Алкоголь, который содержится в этом лекарственном средстве, может изменять клинические эффекты других лекарственных средств.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких в случае отсутствия противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг на сутки(например, 8 мг дважды на сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикацию следует проводить препаратом дексаметазона для перорального приложения в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата. Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом ― нейтропения. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые раньше получали многократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, которые принимают доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов по завершению предыдущего цикла возобновится до ≥ 1500 клеток/мм3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения(<500 клетки/мм3 в течение 7 дней и больше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, которые получали комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом(TCF), фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если профилактически применяли Г-КСФ. Пациентам, которые получают ТCF, необходимо проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития усложненной нейтропении(фебрильна нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). По состоянию пациентов, которые получают ТCF, необходимо проводить тщательный надзор.

У пациентов, которые получали лечение доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(TAC), фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики с помощью Г-КСФ для снижения риска развития усложненной нейтропении(фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным надзором(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Желудочно-кишечные реакции. Пациентам с нейтропенией, особенно с риском развития желудочно-кишечных осложнений рекомендуется осторожность. Хотя большинство случаев имели место во время первого или второго цикла применения доцетакселу, энтероколит мог развиться в любое время и мог привести к летальному следствию уже в первый день. Следует внимательно наблюдать за пациентами для выявления ранних проявлений серьезной желудочно-кишечной токсичности(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Реакции гиперчувствительности. Необходимый тщательный надзор по состоянию пациентов относительно развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые несколько минут инфузии доцетакселу, потому должны быть доступные средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности как покраснения или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выражена артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализуемые высыпания/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетакселу и назначение соответствующей терапии. Не позволяется повторно лечить доцетакселом пациентов, в которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности.

Для пациентов, в которых раньше наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, существует риск возникновения реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. Для этих пациентов следует обеспечить тщательный мониторинг в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи локализованной эритемы кожи конечностей(на ладонях и подошвах стоп) с отеком и дальнейшей десквамацией эпителия. Были зарегистрированы тяжелые симптомы, например кожные высыпания с дальнейшей десквамацией эпителия, что приводили к прерыванию применения или полной отмене доцетакселу.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального потовыделения и асцита.

Нарушение со стороны органов дыхания. Сообщали о случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда с летальным следствием. При сопутствующей лучевой терапии возможен радиационный пневмонит.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений со стороны дыхательной системы пациенты должны находиться под тщательным надзором, проходить соответствующие обследования и получить соответствующее лечение. До установления диагноза рекомендуется приостановить лечение доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательным образом оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с поражениями печенки. Пациенты, в которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз в плазме крови(АлАТ та/або АсАТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН и щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, имеют высший риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальное следствие в результате токсичного действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильна нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетакселу для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов представляет 75 мг/м2; содержимое печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) та/або АлАТ и АсАТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, снижения дозы не может быть рекомендованное, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АлАТ та/або АсАТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы ― больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину ― больше чем в 1 раз сравнительно с ВМН; соответственно, для таких пациентов, снижения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное, и препарат вообще не следует применять больным этой категории, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печенки нет.

Пациенты с поражениями почек. Нет данных относительно лечения доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности нуждается снижения дозы.

Кардіотоксична действие. Сердечную недостаточность наблюдали у пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом, особенно после химиотерапии, которая содержала препараты группы антрациклинив(доксорубицин или епирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском летального следствия.

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации из трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечной деятельности к началу терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца(например каждые 3 месяцы) для выявления пациентов, в которых может развиться сердечная дисфункция. За деталями следует обращаться к "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

При применении доцетакселу в комбинации из доксорубицином, 5‑фторурацилом та/або циклофосфамидом, были зарегистрированы случаи желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, иногда с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"). Рекомендуется к началу лечения оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.

Нарушение со стороны органов зрения. Сообщали о случаях кистоподибного отека макулы(КНМ) у больных, которые применяли доцетаксел. При нарушении зрения пациентам следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При установлении диагноза КНМ следует прекратить применение доцетакселу и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Другое. Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и после прекращения терапии еще в течение по меньшей мере 6 месяцы(лишь для мужчин).

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4(например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетакселу.

Дополнительные предостережения при применении для адъювантной терапии рака молочной железы

Усложненная нейтропения. Необходимо рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетакселу у пациентов, в которых развилась усложненная нейтропения(пролонгированная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекция).

Реакции со стороны пищеварительного тракта. Такие симптомы как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея с нейтропенией и без нейтропении могут быть ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечной токсичности и подлежат обязательной оценке и немедленному лечению.

Застойная сердечная недостаточность(ЗСН). Следует наблюдать по состоянию пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства").

Лейкоз. Риск развития отсроченной миелодисплазии или острого миелолейкоза у пациентов, которые лечились комбинацией доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду(TAC), предопределяет необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в четыре и больше лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости(БРВ) и общей выживаемости(ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано позитивное соотношение "польза/риск" схемы терапии TAC у таких пациентов(см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты пожилого возраста. Даны о применении доцетакселу в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 68 пациенты были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет, регистрировали на ≥10 % чаще, чем у младших пациентов. Предопределенные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов(221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациенты в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациенты ― в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем в младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у младших пациентов, возникали такие побочные эффекты(всех степеней выраженности) : вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF(доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил) следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Во время постмаркетингового опыта сообщали о большом количестве отсроченных инфузионных побочных реакций для доцетакселу 20 мг/мл, концентрат для раствора для инфузий. Хотя механизм развития этих реакций на данное время неизвестен, было выявлено, что они возникают вблизи места инфузии, в течение нескольких дней после введения доцетакселу и имеют "опикоподибний" вид. В некоторых случаях сообщали о возникновении волдырьков и гиперпигментации вен. Не были отмечены корреляции с количеством циклов доцетакселу, и повторное появление данных реакций не всегда наблюдалось при следующем введении. В большинстве случаев у пациентов происходило возобновление или возобновление на момент складывания отчетности.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого представляет 50 % общего объема концентрата, то есть 400 мг(0,5 мл) на 1 мл концентрата; за количеством спирта это эквивалентно 10 мл пива(эквивалентный объем пива номинально рассчитывают, исходя из содержимого этанола 5 % от общего объема) или 4 мл вина(эквивалентный объем вина номинально рассчитывают, исходя из содержимого этанола 12 % от общего объема).

Препарат вреден для пациентов, которые страдают на алкоголизм.

Следует принимать во внимание содержимое спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или женщинам, которые кормят груддю, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печенки или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Данных о применении доцетакселу беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксический и фетотоксичний влияние; кроме того, у крыс применения препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременностей и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Кормление груддю. Доцетаксел является субстанцией липофила, но неизвестно, или проникает он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, которые находятся на кормлении грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление ребенка груддю.

Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксичну действую и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, которые принимают доцетаксел, рекомендовано применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией относительно консервирования спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния доцетакселу на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Этиловый спирт, который содержится в этом лекарственном средстве, и побочные реакции лекарственного средства могут нарушать способность пациентов руководить автотранспортом и работать с механизмами. Поэтому следует предупредить пациентов относительно потенциального влияния алкоголя и побочных реакций этого лекарственного средства на способность руководить автотранспортом или другими механизмами, а также рекомендовать не руководить автотранспортом или другими механизмами, если эти побочные реакции имеют место в период лечения.

Способ применения и дозы

Применение доцетакселу должно ограничиваться отделениями, которые специализируются на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел необходимо назначать исключительно под надзором врача с опытом лечения с применением противораковой химиотерапии!

Рекомендованные дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака председателя и шеи можно применять(если не противопоказанная) премедикацию кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон 16 мг на сутки(например, 8 мг дважды на сутки) в течение 3 дней; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетакселу(см. раздел "Особенности применения"). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности доцетакселу можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ).

При лечении рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизону или преднизолону, должен включать назначение 8 мг препарата за 12 часы, за 3 часы и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу(см. раздел "Особенности применения").

Доцетаксел вводится инфузионный в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится через 1 час после применения доксорубицину(50 мг/м2) и циклофосфамиду(500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклы(см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Для лечения у пациенток из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетакселу для монотерапии представляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м2 следует применять в комбинации из доксорубицином
( 50 мг/м2).

В комбинации из трастузумабом(что вводится еженедельно) доцетаксел следует применять в рекомендованной дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетакселу первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В дальнейшем дозы доцетакселу назначали немедленно по завершению инфузий трастузумабу, если только что введен трастузумаб хорошо переносился пациентом. Особенности дозирования и способа назначения трастузумабу изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

В комбинации из капецитабином доцетаксел следует применять в рекомендованной дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводить в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки(не позже чем через 30 минуты после еды) в течение 2 недель со следующим однонедельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабину в соответствии с площадью поверхности тела изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию, рекомендованное применение доцетакселу в дозе 75 мг/м2, сразу после чего следует вводить цисплатин 75 мг/м2 в течение 30‒60 минут. Для лечения пациентов, в которых раньше химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспишной, рекомендованная монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак предстательной железы

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды на сутки перорально(см. раздел "Фармакологические свойства").

Аденокарцинома желудка

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, вводить инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего следует назначать цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1‒3 часов(оба препарата можно применять лишь в первый день цикла); немедленно после окончания введения цисплатину начинается инфузия 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 5 сутки. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(получать достаточно жидкость) на фоне введения цисплатину. Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ(см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Рак председателя и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(к и после введения цисплатину). Для уменьшения риску развития гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять
Г-КСФ. Все пациенты, которым назначали доцетаксел, с профилактической целью получали антибиотики.

· Индукционная химиотерапия, после которой следует назначать лучевую терапию.

Для индукционной химиотерапии неоперабельной мисцевопрогресуючеи сквамозноклитинной карциномы председателя и шеи(СККГШ) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую следует вводить инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в первый день цикла назначать цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1‒3 часов; немедленно после окончания введения цисплатину следует начинать инфузию 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 5 сутки. В таком режиме эти препараты назначать каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо получать лучевую терапию.

· Индукционная химиотерапия, после которой следует назначать химиорадиотерапию.

Для индукционной химиотерапии мисцевопрогресуючеи СККГШ(технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в первый день цикла следует назначать цисплатин 100 мг/м2 инфузионный в течение 0,5‒3 часов; немедленно после окончания введения цисплатину начать инфузию 5-фторурацилу(1000 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 4 сутки. В таком режиме эти препараты назначать каждые 3 недели в течение трех циклов. После химиотерапии пациентам следует получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих "Общих характеристиках лекарственного средства".

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов представляет ≥1500 клетки/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильна нейтропения или количество нейтрофилов представляет <500 клетки/мм3 в течение больше 1 недели, или возникают тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доцетакселу следует уменьшить с 100 до 75 мг/м2 та/або с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдают и на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, в которых развивается фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2 во всех дальнейших циклах лечения(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Пациентам, в которых развился стоматит III или ІV степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2.

В комбинации из цисплатином

Для пациентов, в которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином пек снижение уровня тромбоцитов был <25000 клетки/мм3, для пациентов, в которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильна нейтропения, а также для пациентов, в которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатину изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" цисплатину.

В комбинации из капецитабином

· Особенности коррекции дозы капецитабину изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

· Пациентам, в которых впервые возникли проявления токсичности II степени, что хранятся и на то время, когда следует проводить следующее введение доцетакселу/капецитабину, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0‒I степени, а потом обновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.

· Пациентам, в которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0‒I степени, а потом обновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.

· В случае следующего появления токсичных явлений или если возникли проявления токсичности
ІV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумабу изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

В комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, невзирая на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды усложненной нейтропении, доза препарата снижается с 60 до 45 мг/м2. В случае, если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении ІV степени тяжести, дозу доцетакселу следует уменьшить из 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержимое нейтрофилов в крови не вернется до уровня >1500 клетки/мм3, тромбоцитов ― до уровня
> 100000 клетки/мм3. Если проявления токсичности хранятся и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 1

Рекомендованные мероприятия относительно коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, которые принимают комбинацию доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих "Общих характеристиках лекарственного средства".

Сообщали, что пациентам, которым применяли доцетаксел и в которых на фоне терапии СККГШ развивалась усложненная нейтропения(в том числе длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ(например, из 6-и по 15-ое время цикла) во всех следующих циклах химиотерапии.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печенки

Согласно данным относительно изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз(АлАТ и/или АсАТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы(ВМН), а также щелочной фосфатазы ― больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) та/або АлАТ и АсАТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, снижения дозы не может быть рекомендованное, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

При применении доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка при повышении уровней АлАТ та/або АсАТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы ― больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину ― больше чем в 1 раз сравнительно с ВМН, снижения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное, и препарат вообще не следует применять пациентам этой категории, если нет крайней необходимости.

Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печенки нет.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным популяционного фармакокинетичного анализа особенных указаний относительно применения препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетакселу из капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабину до 75 % (см. "Общую характеристику лекарственного средства" капецитабину).

Приготовление раствора для инфузий

Для приготовления необходимой для пациента дозы может понадобиться больше 1 флакона с полуготовым раствором. С учетом необходимой пациенту дозы в миллиграммах в асептических условиях следует набирать в градуированный шприц через иглу соответствующий объем доцетакселу, используя необходимое количество флаконов. Например, для получения дозы 140 мг доцетакселу нужно 7 мл Доцетакселу-Тева, концентрату для раствора для инфузий, 20 мг/мл.

Если необходимая доза доцетакселу ниже 192 мг, следует ввести необходимый объем
Доцетакселу-Тева, концентрату для раствора для инфузий, в емкость для инфузий или флакон, который содержит 250 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида.

Если необходимая доза доцетакселу превышает 200 мг, необходимо использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрации доцетакселу не было выше 0,74 мг/мл.

Перемешивать содержимое емкости или флакона для инфузий колебательными движениями.

Готовый раствор Доцетакселу-Тева необходимо вводить в асептических условиях путем инфузии длительностью 1 час при комнатной температуре(ниже 25 °C) и при нормальном освещении помещения.

Как i любые другие препараты для парентерального приложения, раствор Доцетакселу-Тева необходимо осматривать перед введением; в случае наличия осадка его введения не позволяется и раствор необходимо уничтожить.

Неиспользованное лекарственное средство и отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными стандартными процедурами.

Деть.

Доцетаксел не рекомендованный для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности та/або эффективности препарата для этой категории больных.

Нет данных относительно эффективности и безопасности применения доцетакселу для лечения детей.

Безопасность и эффективность доцетакселу для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет на данное время не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетакселу детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака председателя и шеи, за исключением низькодиференцийованой карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка

Зарегистрировано несколько сообщений о передозировке. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетакселу, неизвестен. В paзі передозировку пациента необходимо перевести в специализированное отделение i тщательным образом контролировать признаки жизнедеятельности. В случаях передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Основные ожидаемые проявления передозировки включают притеснение костного мозга, периферические нейротоксичные нарушения i воспаления слизистых оболочек. После выявления передозировки пациентам необходимо как можно быстрее ввести Г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость, следует проводить другие симптоматические мероприятия.

Побочные реакции

Возведены данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Даны о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связаны с применением доцетакселу, были получены из исследований с участием таких пациентов :

- 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно;

- 258 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином;

- 406 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином;

- 92 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом;

- 255 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из капецитабином;

- 332 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из преднизоном или преднизолоном(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 1276 пациенты(744 и 532 пациенты в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 300 пациенты с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках
III фазы и 79 пациенты из части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 174 и 251 пациент с раком председателя и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального института рака [National Cancer Institute, NCI] (степень выраженности 3 =3D 3G, 3‒4 степень выраженности =3D 3/4G, степень выраженности 4 =3D 4G)Символов кодировки для словаря сроков побочных реакций(COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности(MedDRA). Частота развития побочных эффектов определялась таким образом: очень часто(>1/10), часто(>1/100 и <1/10), нечасто(>1/1000 и <1/100), редко(>1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Самые частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом, : нейтропения(оборотная и некумулятивная; наименьшее количество клеток наблюдается в среднем на 7-й день, средняя длительность тяжелой нейтропении, то есть <500 клетки/м3, представляла 7 дни), анемия, аллопеция, тошнота, блюет, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций доцетакселу может усиливаться при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. При применении комбинации доцетакселу из трастузумабом побочные эффекты(любой степени) наблюдались в ≥10 % пациентов. Сравнительно с монотерапией доцетакселом при применении такой комбинации увеличивалась частота развития серьезных побочных эффектов(40 % против 31 %) и частота развития побочных эффектов ІV степени(34 % против 23 %).

Что касается комбинации из капецитабином, то самые частые реакции, связанные с лечением(≥5 %), были зарегистрированы во время исследования III фазы у больных раком молочной железы, которые не реагировали на лечение антрациклином(см. инструкцию для медицинского применения капецитабину).

Побочные реакции, которые часто наблюдались при лечении доцетакселом

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно возникали в первые несколько минут после начала инфузии доцетакселу и обычно были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего сообщали о таких симптомах как приливах, кожные высыпания с зудом или без, ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии та/або бронхоспазма или генерализуемого высыпания/эритемы.

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требовало снижения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы"). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию, боль, в том числе жгучий. Нейромоторные реакции проявлялись главным образом общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Наблюдались оборотные реакции со стороны кожи, которые за тяжестью, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, включая ограниченные высыпания, преимущественно на коже ступнив i кистей(включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром или пальмарно-плантарную еритродизестезию), а также предплечья, лицо i груди, зуд. Высыпания обычно появлялись в течение недели после инфузии доцетакселу. Реже возникали тяжелые проявления, например высыпание с дальнейшей десквамацией эпителия, что иногда предопределяло необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу. Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях ― болью и онихолизисом.

Нарушение общего характера и реакции в месте введения препарата. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом, екстравазациею, отеком вены.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферические отеки, реже ― плевральное или перикардиальное потовыделение, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализуемыми, предопределяя рост общей массы тела на 3 кг и больше. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и относительно степени его выраженности.

Таблица 2

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы, при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2

Описание отдельных побочных реакций у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении 3/4 степени.

Со стороны нервной системы

Известны данные относительно оборотности поражения нервной системы в 35,3 % пациентов, в которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: известен один случай развития необоротной аллопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи были оборотными и исчезали в течение 21-и суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза к отмене препарата представляла больше 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме ― 16,4 недели(от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней замедляется у пациентов, которые получили премедикацию(средняя кумулятивная доза ― 818,9 мг/м2), сравнительно с пациентами, которым премедикацию не проводили(средняя кумулятивная доза ― 489,7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3

Побочные реакции у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2

Таблица 4

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации из трастузумабом

Описание отдельных побочных реакций у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации из трастузумабом

Со стороны сердца

Симптомна сердечная недостаточность была выявлена в 2,2 % пациентов, которые получали комбинацию трастузумабу и доцетакселу, сравнительно с 0 % случаи этого побочного явления у пациентов, которые находились на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетакселу и трастузумабу, 64 % пациентов во время предыдущих курсов лечения получали антрациклини как адъювантную терапию, тогда как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклини получали 55 % пациентов.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто. Гематологическая токсичность в случае применения комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла сравнительно с такой при монотерапии доцетакселом(32 % случаев развития нейтропении 3/4 степени vs 22 %, если использовать критерии NCI - CTC [National Cancer Institute ― Common Toxicity Criteria; Общие критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения согласно существующим данным возникает в 97 % пациентов, при этом в 76 % ― IV степени(в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, которые получают комбинацию герцептину и доцетакселу
( 23 vs 17 % сравнительно с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Таблица 7

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции у пациентов, больных раком предстательной железы при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов, больных раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы(исследование TAX 316) и без них(исследование GEICAM 9805) ― возведенные даны

Описание отдельных побочных реакций при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов, больных раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы(исследование TAX 316) и без них(исследование GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы

В исследовании с участием пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы(исследование TAX 316) из 84 пациентов(11,3%) в группе ТАС(15 пациенты(2%) в группе FAC), в которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, в 10 пациентов(1,3%) из группы ТАС эта нейропатия хранилась и на протяжении периода дальнейшего наблюдения(у 2 пациентов(0,3%) из группы FAC). В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась в течение периода лечения, наблюдалась в 10 пациентов(1,9%) в группе ТАС и у 4 пациентов(0,8%) в группе FAC. Эта нейропатия хранилась на протяжении периода дальнейшего наблюдения у 3 пациентов(0,6%) в группе ТАС и в 1 пациента(0,2%) в группе FAC.

Со стороны сердца

В исследовании TAX 316 в 26 пациентов(3,5 %) в группе применения схемы TAC и в 17 пациентов(2,3 %) в группе применения схемы FAC(5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) развилась застойная сердечная недостаточность(ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через больше чем 30 дни после начала лечения. 2 пациенты в группе применения схемы TAC и 4 пациенты в группе применения схемы FAC умерли через сердечную недостаточность.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода дальнейшего наблюдения у 3 пациенток
( 0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток(0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. В конце периода наблюдения ЗСН в группе применения схемы TAC не наблюдалась у ни одной из пациенток, но одна пациентка умерла через дилатацийну кардиомиопатию; в группе FAC ЗСН наблюдалась у 1 пациентки(0,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов(92,3%) в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов(87,6 %) в группе применения схемы FAC, в которых аллопеция хранилась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

На конец периода дальнейшего наблюдения(фактическая медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 96 месяцы) аллопеция оставалась в 29 пациентов в группе применения схемы TAC(3,9 %) и в 16 пациентов в группе применения схемы FAC(2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 аллопеция, которая началась в период лечения и хранилась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения(медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы), была зафиксирована в 49 пациентов(9,2 %) в группе применения схемы TAC и в 35 пациентов(6,7 %) в группе применения схемы FAC. Аллопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода дальнейшего наблюдения у 42 пациенток(7,9 %) в группе применения схемы TAC и в 30 пациенток(5,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода наблюдения аллопеция наблюдалась у 3 пациенток(0,6%) в группе TAC и у 1 пациентки(0,6 %) в группе FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В исследовании TAX 316 в 202 из 744 пациенток(27,2 %) в группе TAC и в 125 из 736 пациенток(17,0 %) в группе FAC аменорея началась в период лечения и наблюдалась на момент окончания химиотерапии. У 121 пациентки(16,3 %) в группе TAC и в 86 пациенток(11,7 %) в группе FAC аменорея хранилась и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась в период лечения и хранилась на протяжении периода дальнейшего наблюдения(медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы) наблюдалась в 18 пациенток(3,4 %) в группе применения схемы TAC и в 5 пациенток(1,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода наблюдения аменорея наблюдалась в 7 пациенток(1,3 %) в группе TAC и у 4 пациенток(0,8 %) в группе FAC.

Общие нарушения и местные реакции

В исследовании TAX 316 в 119 из 744 пациентов(16,0 %) в группе TAC и 23 из 736 пациентов(3,1 %) в группе FAC наблюдались периферические отеки, которые возникли в период лечения и наблюдались на момент окончания химиотерапии. В 19 пациентов(2,6 %) в группе TAC и у 4 пациентов(0,5 %) в группе FAC периферические отеки хранились и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

В исследовании TAX 316 в 11 из 744 пациентов(1,5 %) в группе TAC и 1 из 736 пациентов(0,1 %) в группе FAC наблюдались лимфатические отеки, которые возникли в период лечения и наблюдались на момент окончания химиотерапии. В конце периода наблюдения лимфатические отеки наблюдались в 6 пациентов(0,8 %) в группе TAC и в 1 пациента(0,1 %) в группе FAC.

В исследовании TAX 316 в 236 из 744 пациентов(31,7 %) в группе TAC и 180 из 736 пациентов(24,5 %) в группе FAC наблюдалась астения, которая возникла в период лечения и наблюдалась на момент окончания химиотерапии. В конце периода наблюдения астения наблюдалась в 29 пациентов(3,9 %) в группе TAC и в 16 пациентов(2,2 %) в группе FAC.

В исследовании GEICAM 9805 у 4 пациенток(0,8%) в группе TAC и у 2 пациенток(0,4%) в группе FAC наблюдались периферические отеки, которые возникли в период лечения и наблюдались на момент окончания химиотерапии. В конце периода наблюдения(медиана длительности дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы) периферические отеки наблюдались у 1 пациентки(0,2 %) в группе FAC и ни у одной пациентки(0 %) в группе TAC. В 5 пациенток(0,9 %) в группе TAC и 2 пациенток(0,4 %) в группе FAC наблюдались лимфатические отеки, которые возникли в период лечения. В конце периода наблюдения лимфатические отеки наблюдались у 4 пациенток(0,8 %) в группе TAC и у 1 пациентки(0,2 %) в группе FAC. В 12 пациенток(2,3 %) в группе TAC и 4 пациенток(0,8 %) в группе FAC наблюдалась астения, которая возникла в период лечения и хранилась в период дальнейшего наблюдения(медиана длительности дальнейшего надзора представляла 10 годы и 5 месяцы). В конце периода наблюдения астения хранилась у 2 пациенток(0,4 %) в группе TAC и у 2 пациенток(0,2 %) в группе FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластичний синдром

В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен в 3 из 744 пациентов(0,4 %) в группе применения схемы TAC и в одного из 736 пациентов(0,1%) в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе ТАС(0,1%) и 1 пациент в группе FAC(0,1%) умерли через острый миелолейкоз в период наблюдения(средний срок наблюдения ― 8 годы). Мієлодиспластичний синдром был диагностирован в 2 из 744 пациентов(0,3%) в группе применения схемы TAC и в 1 из 736 пациентов(0,1%) в группе применения схемы FAC.

В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования GEICAM 9805 острый лейкоз возник в одного из 532(0,2 %) пациентов в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностировано миелодиспластичного синдрому.

Нейтропенические осложнения

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции, у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ, уменьшилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследование GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, которые принимали TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики(исследование GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции у пациентов, больных аденокарциномой желудка при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Описание отдельных побочных реакций у пациентов, больных аденокарциномой желудка при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались в 17,2 % и 13,5 % пациенты соответственно, если не учитывать применения Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики 19,3 % пациентов(10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно в 12,1 % и 3,4 % пациенты, которые получали Г-КСФ, и в 15,6 % и 12,9 % пациенты, которым профилактику за помощью
Г-КСФ не проводили.

Таблица 12

Побочные реакции у пациентов, больных раком председателя и шеями при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением лучевой терапии(исследование TAX 323)

Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением химиорадиотерапии(исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы)

Прием доцетакселу в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами та/або лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластичного синдрома.

Поражение крови и лимфатической системы

Сообщали о притеснении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, часто с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы

Сообщали о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных.

Реакции гиперчувствительности(частота неизвестна) были зарегистрированы при применении доцетакселу у пациентов, в которых в прошлом были зафиксированные реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Поражение нервной системы

Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Поражение органов зрения

Сообщали об очень редких случаях преходящих нарушений зрения(вспышки, мигания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенной слезоточивости с сопутствующим конъюнктивитом или без него, что развивались как следствие обструкции слезного пролива и предопределяли усиленное слезотечение.

У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдали случаи кистоподибного отека макулы(КНМ).

Поражение органов слуха и равновесия

Сообщали о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения та/або потери слуха.

Поражение сердца

Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда. При применении доцетакселу в комбинации из доксорубицином, 5‑фторурацилом та/або циклофосфамидом, были зарегистрированы случаи(частота неизвестна) желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, иногда с летальным следствием.

Поражении сосудов

Сообщали о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Сообщали о редких случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстицийной пневмонии/пневмонита, интерстицийного заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдали редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражение пищеварительной системы

Сообщали о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит с возможным летальным последствием(частота неизвестна).

Сообщали о редких случаях развития обезвоживание как следствию желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколит и перфорацию пищеварительного тракта. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечнику.

Гепатобіліарні поражения

Сообщали об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального(преимущественно у пациентов, которые имели печеночную дисфункцию еще к началу химиотерапии).

Поражение почек и мочевыводящих путей

Сообщали о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Сообщали об очень редких случаях развития на фоне приема доцетакселу системного красного вовчака и буллезных высыпаний, таких как мультиформна эритема, синдром Стівенса‒Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли предопределять сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетакселу склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщали о случаях стойкой аллопеции(частота неизвестна).

Сообщали(частота неизвестна) о случаях замедленных побочных реакций в месте введения инфузии, которые внешне проявлялись как опекал.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщали о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции(острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, которая проводится через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Реакцию возвращения симптомов в месте инъекции(рецидив реакции кожи в месте предыдущей екстравазации после введения доцетакселу в другом месте) наблюдали в месте предыдущей екстравазации(частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства

Сообщали о случаях дисбаланса электролитов. Наблюдали случаи гипонатриемии, главным образом ассоциируемые с дегидратацией, блюет и пневмонией. Также наблюдали гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, как правило, в связи с желудочно-кишечными расстройствами, в частности, диареей.

Срок пригодности. 2 годы.

После открытия флакона

Раствор должен быть использован немедленно после открытия флакона. Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно после открытия. Если раствор не был использован немедленно, ответственность за длительность и условия хранения раствора несет пользователь.

После добавления концентрату в емкость для инфузий

Продемонстрирована физическая и химическая стабильность готового раствора для инфузий(0,74 мг/мл) в рекомендованных растворах(5 % раствору глюкозы для инфузий или 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий) в течение 3 дней при температуре 2 °C ‒ 8 °C в защищенном от света месте и в течение 8 часов в не ПВХ емкостях при температуре ниже 25 °C при нормальном освещении.

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, ответственность за длительность и условия хранения раствора несет пользователь; и обычно не следует хранить дольше 24 часов при температуре от
2 до 8 °С, если разведение происходило в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Раствор доцетакселу для инфузий является перенасыщенным, и потому со временем может кристаллизоваться. При появлении кристаллов раствор непригоден для использования и должен быть утилизируемым.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость

Это лекарственное средство запрещено вводить вместе с другими лекарственными средствами, кроме тех, какие отмеченные в разделе "Особенности применения".

Упаковка. По 1 мл или по 4 мл, или по 7 мл в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Актавіс Італі С.п.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Віа Пастер 10, 20014 Нерв'яно(провинция Милан), Италия.