Долутегравир 50 Мг, Ламивудин 300 Мг И Тенофовиру Дизопроксилу Фумарат 300 Мг

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг и Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг

(Dolutegravir 50 mg, Lamivudine 300 mg and Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg)

Состав

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовиру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит долутегравир натрию эквивалентно долутегравиру 50 мг, ламивудину 300 мг, тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, маннит(Е 421), железа оксид желт(Е 172), натрию крохмальгликолят, повидон, натрию стеарилфумарат, покрытие Instacoat universal white A05E00041;

состав покрытия Instacoat universal white A05E00041 : гипромелоза, триацетин, титану диоксид(E 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулоподибной формы, покрытые пленочной оболочкой от белого к почти белому цвету с тиснением "F67" с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекций в комбинациях. Код АТХ J05AR.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Долутегравір

Механизм действия.

Долутегравір подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека(ВИЧ).

Ламівудин+тенофовир

Механизм действия и фармакодинамични эффекты. Ламівудин, негативный энантиомер 2 '- дезокси- 3 '- тиацитидину, является аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксилу фумарат превращается in vivo на тенофовир, нуклеозид монофосфат(нуклеотид) - аналог аденозинмонофосфату.

Ламівудин и тенофовир фосфорилюються клеточными ферментами для образования ламивудину

трифосфату и тенофовиру дифосфату соответственно.

Ламівудину трифосфат и тенофовиру дифосфат конкурентно подавляют ВІЛ- 1 обратную транскриптазу(RT), что приводит к прерыванию цепи ДНК. Оба вещества активные против ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2, а также против вируса гепатита В.

Резистетність. Штаммы ВІЛ- 1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптази были отобраны in vitro. Она также может возникать in vivo после неэффективной схемы лечения, которая включала тенофовир.

В клинических исследованиях в ранее леченых пациентов оценивали противовирусную активность тенофовиру против штаммов ВІЛ- 1, резистентных к нуклеозидних ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, в которых ВИЧ прошел 3 или больше мутации, связанные с аналогом тимидина(thymidine‑analogue associated mutations - TAMs), что включали или M41L, или L210W мутацию обратной транскриптази, показывали уменьшенную реакцию на лечение тенофовиром.

Во многих случаях, когда схема лечения из ламивудином является неэффективной(хотя и менее часто, когда схема лечения содержит ингибитор протеазы, стимулируемый ритонавиром), мутации M184V могут оказываться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень стойкости к ламивудину(снижение чувствительности больше чем в 300 разы). Репликация вируса с мутацией M184V является меньше, чем у неизмененного вируса. Даны in vitro свидетельствуют о том, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, невзирая на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность(достоверно, через нарушение вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассмотреть только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази.

Перекрестная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидними/ ингибиторами нуклеотидов класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрестную резистентность к емтрицитабину. Для зидовудин и ставудину хранится антиретровирусная активность против стойкого к ламивудину ВІЛ- 1. Абакавір хранит антиретровирусное действие против резистентного к ламивудину ВІЛ- 1, что имеет только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует снижение чувствительности к диданозину до 4-х раз; клиническое значение этого явления неизвестно.

Клинические результаты. В случае применения тенофовиру и ламивудину вместе с ефавиренцом раньше не леченым пациентам из ВІЛ- 1 часть пациентов из ВИЧ-РНК < 50 копии/мл представляли 76,3% и 67,8% на 48 и 144 недели соответственно.

Фармакокинетика.

Долутегравір

Фармакокинетика долутегравиру аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Варіабельність фармакокинетики долутегравиру низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев КВb% для показателей площади под кривой "концентрация-время"(AUC) и максимальной концентрации(Cmax) колебался от ~20 к 40%, а Ct - от 30 до 65 % во всех исследованиях. Варіабельність фармакокинетики долутегравиру была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов сравнительно со здоровыми добровольцами. Варіабельність у пациента(КВw%) является ниже, чем вариабельнисть между пациентами.

Всасывание

Долутегравір быстро всасывается после перорального приложения со средним Tmax 2-3 часы после приема таблетки.

Прием еды увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравиру. Биодоступность долутегравиру зависит от состава продуктов питания : продукты с низким, средним и высоким содержимым жиров увеличивали AUC(0 -¥) долутегравиру на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, продлевали Tmax до 3, 4 и 5 часы с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетичних показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приема еды пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Абсолютная биодоступность долутегравиру не определялась.

Распределение

Долутегравір имеет высокую способность к связыванию(> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения представляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная часть долутегравиру в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина(< 35 г/л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравір определяется в спинномозговой жидкости(СМР). В 13 пациентов, которые раньше не получали лечения и на данный момент находились на стабильном режиме долутегравиру в комбинации из абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравиру в СМР в среднем представляла 18 нг/мл(что есть на уровне концентрации несвязанной части препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравір определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища представляла 6-10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки представляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравір преимущественно метаболизуеться в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и незначительной мерой - ферментом CYP3A. Долутегравір циркулирует, главным образом в плазме крови; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое(< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгату глюкурониду, который может в дальнейшем раскладываться с образованием исходного соединения в просвещении кишечнику. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкурониду долутегравиру(18,9 % общей дозы), метаболиту N- деалкилирования(3,6 % общей дозы) и метаболиту, образованного путем окисления на бензиловом углероде(3 % общей дозы).

Выведение

Период полувыведения долутегравиру представляет ~14 часы. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови(CL/F) представляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Тенофовіру дизопроксиилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепарату, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовір превращается внутриклеточный в тенофовиру монофосфат и на активный компонент - тенофовиру дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовиру дизопроксилу фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После применения одноразовой дозы комбинации ламивудину/тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг/300 мг здоровым добровольцам среднее значение для тенофовиру Cmax(±SD) представляло 312(± 68) нг/мл, AUC 2754 нг·год/мл(± 586). Cереднє значения(±SD) тенофовиру Тmax представляло 2,06(± 0,61) часы.

При пероральном применении тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность представляла приблизительно 25 %. Прием тенофовиру дизопроксилу фумарата с богатой на жиры едой повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовиру увеличивалось приблизительно на 40 %, а Cmax - приблизительно на 14 %. Однако введение тенофовиру дизопроксилу фумарата с легкой едой не мало существенного влияния на фармакокинетику тенофовиру.

Распределение

После внутривенного введения постоянный объем распределения тенофовиру представлял приблизительно 800 мл/кг. Связывания in vitro тенофовиру с белками плазмы или сыворотки крови представляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовиру от 0,01 до 25 мкг/мл.

Выведение

Тенофовір главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс наблюдался на уровне приблизительно 230 мл/год/кг(около 300 мл/хв). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости гломерулярной фильтрации приблизительно 160 мл/год/кг(около 210 мл/хв). Это указывает на то, что тубулярна секреция является важной частью выведения тенофовиру. После перорального приложения окончательный период полувыведения тенофовиру представляет от 12 до 18 часов.

В исследовании было установлено, что тенофовир выводится путем активной тубулярной секреции, проходя проксимальные канальцу клетки с помощью транспортеров органических ионных транспортеров человека(hOAT) 1 и 3 и выводится с мочой с помощью резистентного до много лекарственных средств белка 4(multidrug resistant protein 4 - MRP 4).

Исследование in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовиру дизопроксилу фумарат не является субстратами ферментной системы CYP450.

Возраст и пол

Ограниченные данные исследований тенофовиру у женщин указывают на то, что пол не имеет значительного влияния на фармакокинетику тенофовиру. Фармакокінетичні исследования у детей и подростков(до 18 лет), а также пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) не проводили.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовиру определялись после введения одноразовой дозы 245 мг тенофовиру дизопроксилу 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениям разной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина(КК) (нормальная функция почек, если КК > 80 мл/хв; небольшие нарушения - при КК 50-79 мл/хв; умеренные - при КК 30-49 мл/хв и тяжелые - при КК 10-29 мл/хв). Сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция(% CV) тенофовиру увеличилась из 2 185(12 %) нг·год/мл у лиц из КК > 80 мл/хв к соответственно 3064(30 %) нг·год/мл, 6009(42 %) нг·год/мл и 15 985(45 %) нг·год/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к высшим пиковым концентрациям в плазме крови и меньших уровней Cmin у пациентов с почечными нарушениями сравнительно с пациентами, которые имеют нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек(КК < 10 мл/хв), которые нуждались гемодиализа, концентрации тенофовиру между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, чтобы интервал между введениями тенофовиру дизопроксилу фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/хв и у пациентов, которые уже имеют терминальную стадию нарушения функции почек и нуждаются диализа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика тенофовиру у пациентов, которые не находятся на гемодиализе, с клиренсом креатинина < 10 мл/хв и у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек, которые находятся на перитонеальном или других формах диализа, не исследовалась.

Нарушение со стороны печенки. Одноразовую дозу тенофовиру дизопроксилу 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и гепатитом B пациентам с разными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Чайлда-П'ю-Туркота. Параметры фармакокинетики тенофовиру существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печенки, что указывало на отсутствие потребности в корректировке дозы. Средние(% CV) значения Cmax и AUC0 -∞ тенофовиру представляли 223(34,8 %) нг/мл и 2 050(50,8 %) нг·год/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289(46,0 %) нг/мл и 2 310(43,5 %) нг·год/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печенки и 305(24,8 %) нг/мл и 2 740(44,0 %) нг·год/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферийной крови человека, что не воссоздаются, период полувыведения тенофовиру дифосфата представляет приблизительно 50 часы, тогда как этот показатель в стимулируемых фитогемоглютинином PBMCs представлял приблизительно 10 часы.

Ламівудин

Ламівудин быстро всасывается после перорального приложения.

Биодоступность ламивудину представляет 80-85 %.

После одноразового применения комбинации ламивудину/тенофовиру дизопроксилу

фумарату 300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение(±SD) ламивудину Cmax представляло 2,24 мкг/мл(±0,69), а соответствующее значение AUC представляло 10,54 мкг/год/мл(±2,94). Среднее значение(±SD) ламивудину Tmax представляло 2,15 часы(±0,87). Одновременное применение ламивудину с едой приводит к задержке tmax и снижению Cmax на 47 %. Однако, количество ламивудину, что всасывается(согласно показателю AUC), не изменяется.

Распределение

Исследования показали, что после внутривенного приложения средний объем распределения ламивудину представляет 1,3 л/кг. Ламівудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови(< 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Метаболизм

Ламівудин проходит через малый круг выведения. Ламівудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия из ламивудином низкая из-за того, что незначительное количество ламивудину метаболизуеться печенкой(5-10 %) и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Выведение

Период полувыведения ламивудину представляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудину трифосфату - приблизительно 22 часы. Средний системный клиренс ламивудину представляет приблизительно 0,32 л/год/кг с преимущественно почечным клиренсом(больше 70 %), включая канальцеву секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Отдельные группы пациентов

Почечные нарушения.

Исследования показали, что почечные нарушения влияют на выведение ламивудину. Снижение дозы рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.

Клинические характеристики

Показание

Лечение взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное приложение из дофетилидом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Долутегравір.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравиру.

Если существует резистентность до препаратов класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравиру.

Долутегравір преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP(белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуктируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравиру и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравиру.

Всасывание долутегравиру уменьшается определенными антацидными препаратами(см. таблицу 5).

Влияние долутегравиру на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам - детектор CYP3A4. На основе іn vivo и іn vitro данных, не ожидается влиянию долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P - gp.

In vitro долутегравир подавляет почечный белок ˗ переносчик органических катионов 2(OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1(MATE - 1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE - 1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE - 1(таких как дофетилид, метформин).

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики увлечения субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовиру на фармакокинетику ОАТ in vivo, притеснение ОАТ1 in vivo маловероятное. Притеснение OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравір может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установлены и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 1 ниже, в которой повышение обозначается символом ↑, снижения - ↓, отсутствие изменений - ↔, площадь под кривой "концентрация-время" - AUC, максимальная зарегистрированная концентрация - Cmax, концентрация в конце периода дозирования - Cτ.

Таблица 1

Взаимодействия лекарственных средств

Деть.

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых.

Ламівудин и тенофовир

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовиру, можно утверждать, что вероятность взаимодействий, которые опосредствуют CYP450, при участии тенофовиру и других лекарственных средств низкая.

Ламівудинопосередковані взаимодействия

Одновременное применение комбинации триметоприм/сульфаметоксазол увеличивает на 40 % концентрацию ламивудину. Корректировка дозы не нужна. Ламівудин не влияет на фармакокинетику триметоприму или сульфаметоксазолу. Одновременное применение ламивудину с высшими дозами ко-тримоксазолу, что применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis pneumonia, и токсоплазмозу, не рекомендуется.

Тенофовіропосередковані взаимодействия

Диданозин. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется.

Лекарственные средства, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир глоовним образом выводится почками, одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата с лекарственными средствами, которые подавляют функцию почек или конкурируют за активную тубулярну секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4(например, цидофовир), может увеличить концентрацию тенофовиру та/або препаратов, которые одновременно применяются, в сыворотке крови.

Следует избегать одновременного применения тенофовиру дизопроксилу фумарата с нефротоксическими лекарственными средствами(например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин‑2).

Принимая во внимание то, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между комбинацией тенофовиру дизопроксилу фумарата и ламивудину в дозе 300 мг/300 мг и ингибиторами ВИЧ протеазы, а также противовирусными агентами, кроме ингибиторов протеаз, приведено в таблице 2(в которой повышение обозначается символом ↑, снижения - ↓, отсутствие изменений - ↔).

Таблица 2

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий при применении ламивудину/тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг/300 мг из индинавиром, ефавиренцом, нелфинавиром, саквинавиром(бустованим ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом или гормональным контрацептивом норгестимом/етинилестрадиолом.

Влияние еды. Препарат следует принимать во время еды поскольку еда повышает биодоступность тенофовиру.

Особенности применения

Долутегравір.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передаче половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожностей для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особенную обеспокоенность.

Принимая решение о применении долутегравиру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравиру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравиру сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда - дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печенки. Долутегравір и другие препараты, которые вызывают подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают симптомы реакций повышенной чувствительности(включая сильную сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубину. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, которая угрожает жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные возбудители и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або фокальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые зажигательные симптомы нужно оценить и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоимунни заболеваниях(такие как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печенки в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печенки рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С. С особенной осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравиру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В.

Оппортунистичные инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит Вич-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, которые имеют опыт лечения заболеваний, ассоциируемых с Вич-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравиру. К таким факторам принадлежат одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравиру(таких как антациды, которые содержат магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, етравирин(без бустованих ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты).

Долутегравір повышает концентрацию метформину. Для поддержки гликемичного контроля может быть нужная коррекция дозы метформину в начале и при завершении совместимого лечения долутегравиром и метформином. Метформин выводится почками, и потому важно контролировать функцию почек при совместимом приложении из долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидозу у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности(стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45-59 мл/хв), потому рекомендуется особенное внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформину.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, бифосфонатив, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией Вич-инфекции та/або при длительном влиянии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, несвободность в суставах или затруднение движений.

Ламівудин и тенофовир.

Общие рекомендации. Пациенты пожилого возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, следовательно следует быть осторожным при лечении тенофовиру дизопроксилу фумаратом этих пациентов.

Перед тем как начинать терапию тенофовиру дизопроксилу фумаратом, следует предложить всем ВИЧ-инфицированным пациентам анализ на антитело в ВИЧ.

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая терапию препаратом, не предотвращает передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому следует продолжать принимать адекватные меры безопасности.

Сопутствующее введение других лекарственных средств.

Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, которые содержат ламивудин, тенофовиру дизопроксилу фумарат, адефовиру дипивоксил, ламивудин или емтрицитабин.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину. Одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидозу. Одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину в дозе 400 мг на сутки было связано со значительным уменьшением количеству клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, которое повышает фосфорилированный(то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование 250 мг диданозину, который вводили во время терапии тенофовиру дизопроксилу фумаратом, было связано с высокой частотой вирусологический неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения инфекции ВІЛ- 1.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Приходили сообщения о высокой частоте вирусологический неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у пациентов ВИЧ, если тенофовиру дизопроксилу фумарат сочетали из ламивудином и абакавиром, а также из ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Функция почек. Тенофовір главным образом выводится почками за счет сочетания гломерулярной фильтрации и клубочковой секреции. Таким образом, клиренс у пациентов с нарушением функции почек уменьшается. Безопасность применения тенофовиру относительно почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями почечной функции(клиренс креатинина < 80 мл/хв). Пациентам с нарушением функции печенки следует применять Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг и Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг, только если польза превышает потенциальный риск от применения препарата.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек, в связи со снижением почечного клиренса, период полувыведения ламивудину увеличивается. Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв рекомендуется снижение дозы.

Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв применения препарата Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг и Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг не рекомендуется, поскольку невозможно уменьшить дозу действующего вещества комбинированного лекарственного средства.

Приходили сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию(включая синдром Фанконі) при применении тенофовиру дизопроксилу фумарата в клинической практике.

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов к началу лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом и наблюдение за функцией почек в течение лечения в случае клинической необходимости. Регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и фосфата сыворотки крови следует проводить у пациентов с риском развития почечной недостаточности.

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен к < 50 мл/хв, у любого пациента, который получает тенофовиру дизопроксилу фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калию в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции"). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом пациентам с уменьшением клиренсу креатинина к < 50 мл/хв или уменьшением уровня фосфату в сыворотке крови к < 1,0 мг/дл(0,32 ммоль/л).

Следует избегать применения препарата одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами(например аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином- 2). Если одновременного применения тенофовиру дизопроксилу фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Влияние на кости.

В контролируемом клиническом исследовании в обеих группах лечения наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей хребта, однако изменения биологических показателей костной ткани по сравнению с начальными показателями были значительно больше в группе, которая получала тенофовиру дизопроксил фумарат, чем в группе, которая получала ставудин(каждый в комбинации из ламивудином и ефавиренцом), на 144-й неделе. Снижение минеральной плотности кости бедра было значимым в этой группе до 96 недели лечение. Однако повышенного риска перелома или подтверждения клинически значимых аномалий костной ткани в течение 144 недель не наблюдалось.

Костные аномалии(что редко способствуют возникновению перелома) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею. Если есть подозрение на аномалии костей, следует получить соответствующую консультацию врача.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза попадались главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и С.

У пациентов с хроническим гепатитом B или С, которые получают антиретровирусную терапию, наблюдается повышенный риск возникновения серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки. Врачам следует руководствоваться действующими рекомендациями из лечения Вич-инфекции для надлежащего контроля Вич-инфекции у пациентов, которые инфицированы вирусом гепатита В. В случае совместимого приложения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует обратиться к соответствующей инструкции для медицинского применения этих препаратов.

Ламівудин и тенофовир активные против вируса гепатита B при применении в cкладі антиретровирусной комбинированной терапии для контроля Вич-инфекции. Комбинация тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг и ламивудину 300 мг не изучалась для лечения вируса гепатита B.

Комбинация ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг/300 мг не предназначена для лечения хронической инфекции вируса гепатита B.

После прекращения лечения комбинацией ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг/300 мг у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ, может возникнуть тяжелое обострение гепатита. В течение по меньшей мере 6 месяцы после прекращения лечения ламивудином и тенофовиру дизопроксилу фумаратом 300 мг/300 мг следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печенки по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печенки или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печенки.

Больные с уже имеющимися печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским надзором. В случае появления признаков ухудшения состояния печенки у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз - это редкое, но тяжелое, потенциально опасное для жизни осложнение, связанное с применением нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(НІЗТ). Известно, что некоторые другие лекарственные средства данного класса могут повлечь лактоацидоз. Доклинические и клинические данные дают возможность допустить, что риск возникновения лактоацидозу, характерный для класса аналогов нуклеозидив, очень низкий для тенофовиру дизопроксилу фумарата. Однако этот риск не может быть исключен, поскольку тенофовир структурно подобный аналогам нуклеозидив. Лактоацидоз может возникнуть через несколько месяцев лечения НІЗТ. Гіперлактатемія у больных может протекать бессимптомно или привести к критическому состоянию, или проявляться неспецифическими симптомами, такими как одышка, утомляемость, тошнота, блюет, диарея и боль в животе. Женщины и пациенты с ожирением принадлежат к группе риска возникновения ацидоза, связанного с применением НІЗТ.

Следует тщательным образом контролировать состояние пациентов с повышенным риском возникновения лактоацидозу. Пациенты с проявлениями симптомов лактоацидозу обычно имеют уровни молочной кислоты > 5 ммоль/л, таким пациентам лечения препаратом следует прекратить. Уровень молочной кислоты > 10 ммоль / л, как правило, требует неотложной медицинской помощи.

Липодистрофия.

у ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия вызывала перераспределение жировых отложений(липодистрофия). Данная побочная реакция является характерной для некоторых других антиретровирусных лекарственных средств, однако влияние тенофовиру на возникновение липодистрофии недоказано. При переходе из аналога тимидина(например, ставудин) на тенофовир отмечалось увеличение жировых отложений на конечностях у пациентов из липоатрофиею. Высший риск липодистрофии наблюдался, например, у пациентов пожилого возраста или при более длительной антиретровирусной терапии и связанных с этим нарушений обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировых отложений. Необходимо учитывать измерение уровня липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови, а также надлежащее лечение липидных расстройств.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, что нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов внутришнеутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). На сегодня неизвестно, или имеют неврологические расстройства транзиторный или постоянный характер. Сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, аномальное поведение). Любой ребенок, даже из ВІЛ-негативним статусом, которая испытала влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов внутришнеутробно, должна находиться под клиническим и лабораторным надзором. В случае появления соответствующих симптомов нужно провести полное обследование относительно возникновения митохондриальных дисфункций. Также следует придерживаться рекомендаций относительно применения антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Панкреатит.

Следует немедленно прекратить прием препарата, если появляются клинические симптомы или лабораторные нарушения, которые свидетельствуют о развитии панкреатита.

Синдром иммунного возобновления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию, которая может повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. сarinii) pneumonia.

Это лекарственное средство содержит натрий. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролеванеим содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Долутегравір.

Беременность.

Даны о применении долутегравиру беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравиру на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных долутегравир показал способность проникать сквозь плаценту. Через потенциальный риск возникновения дефектов нервной трубки, долутегравир не следует применять в течение первого триместру беременности, если нет альтернативы. Долутегравір необходимо применять во время беременности лишь в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю.

Неизвестно, или выводится долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравиру с молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить груддю младенцев, во избежание передачи ВИЧ.

Ламівудин и тенофовир

Беременность

Исследования на животных не показали прямого или опосредствованного вредного влияния тенофовиру на беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие.

Клинические данные относительно влияния тенофовиру на беременность ограничены. Были исследованы достаточное количество беременных в И триместре, чтобы выявить по крайней мере двойное увеличение риска общих врожденных пороков. Роста врожденных дефектов не наблюдалось.

Роста врожденных дефектов не наблюдалось также после применения ламивудину. Однако нельзя полностью исключить риск влияния на плод.

Ламівудин и тенофовиру дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг, следует применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза для женщины оправдывает риск для плода/ребенка.

Для назначения препарата данной категории пациентов следует рассмотреть действующие рекомендации относительно антиретровирусной терапии во время беременности(например рекомендации ВОЗ).

Кормление груддю

Исследования на животных показали, что тенофовир проникает в грудное молоко. Неизвестно, или попадает тенофовир в молоко человека. Ламівудин попадает в молоко человека.

Поэтому рекомендуется, чтобы женщины, которые получают препарат, не кормили груддю.

Для назначения препарата следует руководствоваться действующими рекомендациями относительно лечения Вич-инфекции и кормления груддю(например рекомендации ВОЗ). Наилучший вариант может отличаться в зависимости от местных условий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования, которые бы изучали способность препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо поинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении тенофовиру дизопроксилу фумаратом. При возникновении головокружения пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Для лечения Вич-инфекции, резистентной к другим лекарственным средствам, подобным к долутегравиру 50 мг, ламивудину 300 мг и тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг, обычно назначают по 1 таблетке на сутки.

Таблетку запивают достаточным количеством жидкости, можно принимать независимо от приема еды.

Деть.

Данное лекарственное средство не назначается детям.

Передозировка

Долутегравір

На сегодня опыт передозировки долутегравиру ограничен.

На основе ограниченного опыта применение однократных высоких доз(до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравиру отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Ламівудин и тенофовир

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности. В случае необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение.

Тенофовір может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовиру представляет 134 мл/мин. Выведение тенофовиру с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Ламівудин выводится с помощью гемодиализа, перитонеального диализа в очень малых количествах(4-часовой диализ), потому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя соответствующих исследований не проводили.

Побочные реакции

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравиру, отмечены за системами организма, классами органов и абсолютной частотой возникновения. Частота возникновения определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥ 1/10 000 - < 1/1000), очень редко(< 1/10 000).

Таблица 3

Ламівудин+тенофовир

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением ламивудину или тенофовиру, отмечены за системами организма, классами органов и абсолютной частотой их возникновения.

Частота возникновения определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥ 1/10 000 - < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), неизвестно(частота не может быть оценена из доступных данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы : нечасто - нейтропения, анемия(иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны метаболизма: очень часто - гипофосфатемия; редко - лактоацидоз; неизвестно - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль, бессонница; очень редко - периферическая нейропатия(парестезия).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, симптомы простуды; очень редко - одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - диарея, тошнота, блюет; часто - боль в животе/спазмы, метеоризм; редко - панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение уровня печеночных ферментов; редко - гепатит; неизвестно - стеатоз печенки.

Со стороны кожи и подкожной ткани : часто - высыпание, аллопеция; неизвестно - рабдомиолиз, остеомаляция(что проявляется как боль в костях и редко что приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия, остеонекроз.

Со стороны мочевыводящей системы: редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия(в том числе синдром Фанконі), повышение креатинина в сыворотке крови; очень редко - острый трубчатый некроз; неизвестно - нефрит(включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный сахарный диабет.

Общие расстройства: часто - усталость, недомогание, лихорадка; очень редко - астения; неизвестно - синдром иммунного возобновления.

Другие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

В результате проксимальной почечной тубулопатии могут возникнуть такие побочные реакции, отмеченные выше, : рабдомиолиз, остеомаляция(какая оказывается как боль в костях и редко является причиной переломов), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти реакции не считаются причинно связанными с применением тенофовиру дизопроксилу фумарата при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

У пациентов с гепатитом B проявлялись клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения противовирусной терапии. При применении комбинированных антиретровирусных лекарственных средств сообщалось о нарушении обмена веществ, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме

( липодистрофия) у пациентов с Вич-инфекцией, включая потерю периферического и подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочной железы и накопления жира в дорзоцервикальний участке(горб буйволицы).

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или по 90, или по 100 таблетки в пластиковом контейнере, который содержит два саше с силикагелем. По 1 контейнеру в картонной упаковке.

По 180 таблетки в пластиковом контейнере, который содержит три саше с силикагелем. По 1 контейнеру в картонной упаковке.

По 30 или по 90, или по 100 таблетки в пластиковом контейнере, который содержит два саше с силикагелем.

По 180 таблетки в пластиковом контейнере, который содержит три саше с силикагелем.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадьи, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Индия.