Долутегравир

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДОЛУТЕГРАВІР

(DOLUTEGRAVIR)

Состав

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравиру в форме долутегравиру натрия;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрию стеарилфумарат, натрию крохмальгликолят;

оболочка таблетки : Opadry ІІ Brown 85F565096(спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), ПЭГ 3350, тальк, железа оксид красен(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета. С отпечатком "Т over 50" с одной стороны, и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код ATХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравір подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека(ВИЧ).

Противовирусная активность в культуре клеток.

Показатель ІС50 для долутегравиру в разных лабораторных штаммах с использованием РВМС представлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ- 4 он колебался от 0,7 до 2 нМ. Аналогичные показатели ІС50 были замечены у клеточных изолятов без любых серьезных отличий между подтипами; на панели 24 ВІЛ- 1 изолята кладов типа А, В, С, D, E, F i G и группы О среднее значение ІС50 представляло 0,2 нМ(диапазон 0,02-2,14). Среднее значение ІС50 для 3 ВІЛ- 2 изолятов представляло 0,18 нМ( диапазон 0,09-0,61).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечался ни один антагонистичный эффект in vitro при применении долутегравиру с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, ефавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, енфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечались никакие антагонистичные эффекты для долутегравиру и адефовиру, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравиру.

Влияние на сыворотку человека.

В 100 % сыворотке человека белок был замещен в среднем в 75 разы, в результате чего изменение ІС90 в белке представляло 0,064мкг/мл.

Резистентность.

Резистентность in vitro.

Для исследования развития резистентности in vitro применяли серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, приводя к максимальному изменению чувствительности, которое равняется 4(диапазон 2-4). Эти мутации не отмечались у пациентов, которые получали долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмеченные мутации E92Q(FC 3) и G193E(а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, которые после этого получали долутегравир(квалифицированно как вторичную мутацию для долутегравиру).

В дальнейших экспериментах с привлечением культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах(через 20 недели и позже). В подтипе культур C(n=3D2) и A/G(n=3D2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R - в двух культурах. О мутации R263K сообщали у двух пациентов, которые получали антиретровирусную терапию и не получали ингибиторы интегразы(INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направлених мутантах(FC 10), но не оказывалась у пациентов, которые получали долутегравир в программе фазы ІІІ.

Первичные мутации для ралтегравиру/елвитегравиру(Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, которые были квалифицированы как вторичные, ассоциируемые с ингибитором интегразы(для ралтегравиру/елвитегравиру), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленими мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизмененной(FC < 2 против "дикого" типа вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5-10 или выше. Влияние Q148- мутаций(H/R/K) также было подтверждено в экспериментах из пасажми на сайт-направлених мутантов. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направлених мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось(значение FC не изменялось, оставаясь близким до 1). С другой стороны, начиная с сайт-направлених мутантов со скрытыми мутациями Q148H(FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с дальнейшим увеличением показателя FC к значениям > 10.

Клинически значимое значение фенотипу(FC против "дикого" типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата.

705 культуры, резистентные к ралтегравиру, были проанализированы относительно чувствительности к долутегравиру. Долутегравір имел показатель FC ≤ 10 в 94 % из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo.

У пациентов, которые раньше не лечились и получали долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновение резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI(n=3D1118, наблюдение в течение 48-96 недель).

У пациентов с предыдущей неудачной терапией, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы(исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались в 4 из 354 пациентов(наблюдение в течение 48 недель), которые получали долутегравир в комбинации с фоновым режимом(ФР), избранным исследователем. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы, причем считалось, что он раньше уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro(см. выше).

В случае наличия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы(исследование VIKING - 3) на 24 недели у 32 пациентов(все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза на сутки + оптимизированы фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом(PDVF), были выделены такие мутации с парными генотипами: L74L/M(n=3D1), E92Q(n=3D2), T97A(n=3D9), E138K/A/T(n=3D8), G140S(n=3D2), Y143H(n=3D1), S147G(n=3D1), Q148H/K/R(n=3D4), N155H(n=3D1) и E157E/Q(n=3D1). Резистентность к ингибиторам интегразы, которая возникла в течение лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе(основной уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов из PDVF между 24 и 28 неделями, а также в двух из этих пяти зафиксированы мутации, которые возникли в течение лечения. Мутации, которые возникли в течение лечения, или комбинации мутаций, : L74I(n=3D1), N155H(n=3D2).

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы, которая превышала рекомендованную дозу долутегравиру приблизительно втрое, никакое влияние на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, которые раньше не получали лечения

Эффективность долутегравиру для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше не получали лечения, базируется на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, которые контролировались за действующим веществом(SPRING - 2(ING113086) и SINGLE [ING114467]), а также подтверждена данными из 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO(ING114915) и дополнительные данные из исследования SINGLE на протяжении 144 недель.

В исследовании SPRING - 2 было рандомизировано 822 взрослых пациенты, которые получили по меньшей мере 1 дозу долутегравиру 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравиру(RAL) 400 мг 2 разы на сутки. Оба препарата применяли из ABC/3TC или TDF/FTC. Начальные данные пациентов были такими: средний возраст представлял 36 годы, 14 % пациенты были женского пола, 15 % - представителями неевропеоидной расы, 11 % пациенты были одновременно инфицированы вирусом гепатита В та/або С и 2 % принадлежали к классу С за классификацией CDC(Центру профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациенты, которые получили по меньшей мере 1 дозу долутегравиру 50 мг 1 раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавиру-ламивудину(DTG + ABC/3TC) или которые получали фиксированную комбинацию ефавирензу-тенофовиру-емтрицитабину(EFV/TDF/FTC). Начальные данные пациентов были такими: средний возраст представлял 35 годы, 16 % пациенты были женского пола, 32 % - представителями неевропеоидной расы, 7 % пациенты были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4 % принадлежали к классу С за классификацией CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты SPRING - 2 и SINGLE, полученные через 48 недели(включая результаты за основными выходными независимыми переменными), показано в таблице 1.

Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING - 2 и SINGLE через 48 недели(Snapshot алгоритм, < 50 копии/мл)

Таблица 1

* Уравновешенно для начальных факторов стратификации.

† Включает пациентов, которые изменили ФР на новый класс препаратов или изменили ФР, не разрешенный протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели(лишь для исследования SPRING - 2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48 недели в связи с отсутствием или потерей эффективности, и пациентов, которые имели ³ 50 копии в 48-недельном окне.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной(p < 0,001).

Долутегравір на 48-й неделе не уступал ралтегравиру, и в исследовании SINGLE Долутегравір + ABC/3TC превосходил ефавіренз/TDF/FTC(р=3D0,003), см. таблицу 3. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса было более коротко при лечении пациентов долутегравиром(28 против 84 дней, р < 0,0001, анализ был предварительно определен и с поправкой на множественность).

На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. Долутегравір в исследовании SPRING - 2 не уступал ралтегравиру(супрессия вируса в 81 % против 76 % пациентов) и со средним изменением количества CD4- лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм3 соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC еще превосходил EFV/TDF/FTC(супрессия вируса в 80 % против 72 %, разница лечения 8,0 % (2,3, против 13,8), р=3D0,006) из корегованой средним изменением количества CD4- лимфоцитов 325 против 281 клетки/мм3 соответственно. На 144-й неделе в исследовании SINGLE долутегривир + ABC/3TC опять превосходил EFV/TDF/FTC (супрессия вируса в 71 % против 63 %, разница лечения 8,3 % (2,0, против 14,6).

В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO(ING114915) 484 ВІЛ-1-інфікованих взрослых пациенты получили 1 дозу или долутегравиру 50 мг один раз на день(n=3D242), или дарунавиру/ритонавиру(DRV/r) 800 мг/100 мг 1 раз в сутки(n=3D242), в обоих случаях с введением или ABC/3TC, или TDF/FTC. В начале средний возраст пациентов представлял 34 годы, 15 % представляли женщины, 28 % представители неевропеоидной расы, 10 % были инфицированы гепатитом В с совместимой или отдельной инфекцией гепатита С и 3 % принадлежали к классу С согласно CDC; эти характеристики были похожие в группах лечения. Вирусологическая супрессия(РНК ВІЛ- 1 < 50 копии/мл) в группе долутегравиру(90 %) была более высока супрессии в DRV/r группе(83 %) на 48-й неделе исследования. Откорректированная разница в пропорции и 95 % ДІ представляли 7,1 % (0,9, 13,2), р=3D0,025. На 96-й неделе вирусологическая супрессия в группе долутегравиру(80 %) была более высока супрессии в DRV/r группе(68 %), откорректированная разница представляла: 12,6 %; 955, ДІ представляли 4,7; 20,2.

Резистентность, которая возникла в течение лечения в ранее нелеченых пациентов

Через 96 недели в исследованиях SPRING - 2 и SPRING и через 48 недели в исследовании FLAMINGO терапии при применении долутегравиру не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, которая возникла в течение лечения, к ферментам классов интегразы или NRTI. Для сравнения, такую же именно отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, которые получали дарунавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING - 2 у четырех пациентов, которые получали ралтегравир, не зафиксировали ни одной из больших NRTI- мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шестерых пациентов с лечением EFV/TDF/FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази(NNRTI), и в одного возникла основная NRTI- мутация.

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING(ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, которые раньше получали антиретровирусную терапию(АРТ), были рандомизированы для получения долутегравиру в дозе 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравиру в дозе 400 мг 2 разы на сутки с фоновым режимом, избранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов(включая по меньшей мере один полностью активный препарат). Начальные данные пациентов были такими: средний возраст представлял 43 годы, 32 % пациентов были женского пола, 50 % - представителями неевропеоидной расы, 16 % были одновременно инфицированы вирусом гепатита В та/або С и 46 % принадлежали к классу С за классификацией CDC. Все пациенты имели резистентность к по меньшей мере двух классов препаратов АРТ, а 49 % пациенты в начале имели резистентность до 3 классов препаратов АРТ.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недели(включая результаты за основными начальными переменными), показаны в таблице 2.

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недели

( Snapshot алгоритм, < 50 копии/мл)

Таблица 2

‡ Уравновешенно для началу факторов стратификации.

§ 4 пациента были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности(GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ во ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс(43), F1(32), A1(18), BF(14), все другие < 10.

В исследовании SAILING на 48-й неделе супрессия вирусемии(РНК ВІЛ- 1 < 50 копии/мл) в группе Долутегравіру(71 %) была статистически больше(p=3D0,03) сравнительно с группой ралтегравиру(64 %).

У статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Долутегравіру в процессе лечения(4/354, 1 %), чем к ралтегравиру(17/361, 5 %) (p=3D0,003) (для получения детальной информации см. подразделение "Резистентность in vivo").

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы(но наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING - 3 с одной группой(ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, которые раньше получали антиретровирусную терапию(АРТ) и имели неэффективную вирусологическую реакцию, а также резистентность к ралтегравиру та/або елвитегравиру на данный момент или в анамнезе, получали Долутегравір в дозе 50 мг 2 разы на сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включали 183 пациенты, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе(но ее не было на момент скрининга). Ралтегравір/елвитегравир был частью неэффективного на данный момент режима лечения в 98 из 183 пациентов(часть предыдущего неэффективного лечения в других). Начальные данные пациентов были такими: средний возраст представлял 48 годы, 23 % пациентов были женского пола, 29 % - неевропеоидной расы, а 20 % пациенты были одновременно инфицированы вирусом гепатита В та/або С. Средний начальный показатель количества CD4+ Т-лімфоцитів представлял 140 клетки/мм3, средняя длительность предыдущей АРТ - 14 годы и 56 % пациенты принадлежали к классу С за классификацией CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к таким классам препаратов АРТ: 79% имели резистентность до ≥ 2 NRTI, 75 % - до ≥ 1 NNRTI и 71 % - имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62 % имели не R5 вирус.

Среднее отклонение РНК ВИЧ от начального уровня на 8 день(первичная конечная точка) представляло - 1,4log10 копии/мл(95 % ДІ - 1,3 - - 1,5log10, p<0,001). Реакция связывалась с начальным путем мутаций INI, как показано в таблице 3.

Вирусологический ответ(8-й день) через 7 дни функциональной монотерапии пациентов, в каких RAL/EVG был частью неэффективного на данный момент режима лечения, исследования VIKING 3

Таблица 3

* С 98-ми пациентов на RAL/EVG как части действительного режима неудачи 88-м имели первичные INI мутации, которые можно выявить, в начале лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНКдля оценки.

a Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определенных в начале исследования(N=3D60) (то есть RAL/EVG не является частью неэффективной на данный момент терапии), отмечалось уменьшение вирусной нагрузки(1,63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недели лечения представляла 69 % (126/183), она в целом продолжала поддерживаться через 48 недели - 116/183(63 %) пациентов из РНК ВІЛ- 1 <50 копии/мл(ITT - E, алгоритм Snapshot). При исключении пациентов, которые прекратили терапию по причинам ее неэффективности, и пациентам с основными отклонениями от протокола(неправильное дозирование долутегравиру, применение запрещенных препаратов), так называемая "популяция вирусологического ответа"(VО- популяция), соответствующая частота ответа представляла 75 % (120/161, 24-ю неделю) и 69 % (111/160, 48-ю неделю).

Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, а особенно - в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций(таблица 4). Общий фенотипический индекс чувствительности(OSS) оптимизированного фонового режима(ОФР) лечения не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе.

Ответ на лечение за начальной резистентностью, VIKING - 3. Популяция VO(РНК ВІЛ- 1 < 50 копии/мл, алгоритм Snapshot)

Таблица 4

1 Лишь доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипический.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность(общая оценка Monogram Biosciences).

На основе полученных данных для исследования VIKING - 3 средний показатель изменения количества CD4+ T- лимфоцитов от начального уровня представлял 61 клетку/мм3 на 24-й неделе и 110 клетки/мм3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING - 4(ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, которые получали АРТ с первичной генотипической резистентностью к INI во время скрининга, было рандомизировано для получения долутегравиру в дозе 50 мг 2 разы на сутки или плацебо и режиму неэффективного на этот момент лечения в течение 7 дней с дальнейшей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир.

В этом исследовании средний возраст пациентов представлял 49 годы, 20% пациентов были женщинами, 58% представителями неевропеоидной расы, а 23% с ко-інфекцією гепатита В та/або C. Средний исходный уровень CD4 + представлял 160 клетки/мм3, средняя длительность предыдущего лечения представляла 13 годы, а 63% к классу С за классификацией CDC. Пациенты имели разный ступней резистентности : 80% имели резистентность к НІЗТ ≥ 2, 73% к ННІЗТ ≥1 % и 67 % имели резистентность к ІП ≥2; 83% имели не R5 вирус. 16 из 30 пациентов(53%) имели Q148- мутацию в начале исследования. В основной конечной точке(на 8-й день) у пациентов, которые получали долутегравир в дозе 50 мг дважды на сутки результаты были лучше, чем в группе плацебо, уровень РНК ВІЛ- 1 представлял в среднем 1,2 log10 копий/мл(95% ДІ от log10 1,5 до 0,8 копий/мл, р < 0,001). Результаты этого плацебо-контролируемого исследования полностью отвечают тем, которые были в исследовании VIKING, - 3(не плацебо-контролируемому), в том числе за категориями резистентности к начальной интегразе. На 48 тиждому 12/30(40%) пациенты имели РНК ВІЛ- 1 <50 копии/мл(алгоритм Snapshot).

При проведенные комбинированного анализа результатов исследования VIKING - 3 и VIKING - 4(n =3D 186) часть пациентов из РНК ВИЧ <50 копии/мл на 48-ю неделю представляла: 123/186(66%). Часть пациентов из РНК ВИЧ <50 копии/ мл представляла 96/126(76%) для Q148 мутации, 22/41(54%) для Q148 + 1 мутации и 5/19(26%) для Q148 + ≥ 2 вторичных мутаций .

Деть

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II(P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата долутегравир в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВІЛ- 1, пациенты принимали к началу исследования антиретровирусные препараты(возраст представлял от 6 до 18 лет). Дозирование было назначено с учетом возраста, они получали долутегравир в дозе 70 мг, 35 мг дважды на сутки, n =3D 1; 50 мг один раз на сутки, n =3D 5; 35 мг один раз на сутки, n =3D 6; 25 мг один раз на сутки, n =3D 8; 20 мг один раз на сутки, n =3D 3, имели оптимизированный фоновый режим.

Вирусологический ответ(алгоритм Snapshot) и эффект от лечения для пациентов в возрасте от 6 лет и старше Р1093

Таблица 5

а даны на 48-тиждень для 22 пациентов CD4 клеток/мм3

бы даны на 24-ю неделю для 21 пациента CD4 + клеток/мм3

Фармакокинетика.

Фармакокинетика(ФК) Долутегравіру аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Варіабельність ФК Долутегравіру низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев КВb % для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40 %, а Ct - от 30 до 65 % во всех исследованиях. Варіабельність ФК долутегравиру была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов сравнительно со здоровыми добровольцами. Варіабельність у пациента(КВw %) является ниже, чем вариабельнисть между пациентами.

Даны из биоэквивалентности для таблеток 50 мг в сравнении с 5-ю таблетками по 10 мг не являются равнозначными. Поэтому нельзя менять режим 50 мг один раз на сутки, режимом 5 таблетки по 10 мг один раз на сутки.

Всасывание

Долутегравір быстро всасывается после перорального приложения со средним Tmax 2-3 часы после приема таблетки.

Прием еды увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравиру. Биодоступность долутегравиру зависит от состава продуктов питания : продукты с низким, средним и высоким содержимым жиров увеличивали AUC(0 -¥) долутегравиру на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, продлевали Tmax до 3, 4 и 5 часы с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетичних показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, Долутегравір рекомендуется применять во время приема еды пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Абсолютная биодоступность долутегравиру не определялась.

Распределение

Долутегравір имеет высокую способность к связыванию(> 99 %) с белками плазмы, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения представляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная часть Долутегравіру в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина(< 35 г/л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравір определяется в спинномозговой жидкости(СМР). В 13 пациентов, которые раньше не получали лечения и на данный момент находились на стабильном режиме Долутегравіру в комбинации из абакавиром/ламивудином, концентрация Долутегравіру в СМР в среднем представляла 18 нг/мл(что есть на уровне концентрации несвязанной части препарата в плазме крови и выше, чем IC50).

Долутегравір определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища представляла 6-10 % соответствующего показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки представляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравір преимущественно метаболизуеться в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и незначительной мерой - ферментом CYP3A. Долутегравір циркулирует, подавляющим образом в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое(< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгату глюкурониду, который может в дальнейшем раскладываться с образованием начального соединения в просвещении кишечнику. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкурониду долутегравиру(18,9 % общей дозы), метаболиту N- деалкилирования(3,6 % общей дозы) и метаболиту, образованного путем окисления на бензиловом углероде(3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro Долутегравір не показал прямого или слабого притеснения(IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2 - K, MRP2 или MRP4. In vitro Долутегравір не индуктирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влиянию долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

In vitro Долутегравір не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравиру представляет ~14 часы. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови(CL/F) представляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики Долутегравіру зависит от дозы и врачебной формы. После перорального применения таблетированной врачебной формы в целом Долутегравір демонстрирует нелинейную фармакокинетику из менее чем дозопропорцийним увеличением содержимого препарата в плазме крови при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации Долутегравіру есть дозопропорцийним при применении доз от 25 мг до 50 мг(для таблеток). При применении дозы 50 мг два 2 на сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась сравнительно с такой при дозировании 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, получали Долутегравір как монотерапию(ING111521). Была показана скорая и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВІЛ- 1 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, которая получала 50 мг препарата.

Сравнение фармакокинетичних и фармакодинамичних данных с использованием объединенных данных разных клинических исследований у пациентов с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы позволяет сделать предположение, что увеличение дозы от 50 мг дважды на сутки до 100 мг дважды на сутки может увеличить эффективность додетегравиру. Предусматривается, что на протяжении 24 недель часть пациентов из Q148 + ≥2 вторичных мутаций от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I(ВІЛ- 1 РНК <50 копии/мл) вырастет приблизительно на 4 - 18%. Хотя эти теоретические результаты не были подтверждены в клинических исследованиях, повышение дозы может теоретически быть рассмотренным для лечения вышеупомянутой группы пациентов. Пока не известны клинические данные о беспечности и эффективности приема дозы в дозе 100 мг дважды на сутки. Сопутствующий прием атазанавиру заметно повышает экспозицию долутегривиру, потому его не следует применять при повышении дозы долутегравиру, поскольку безопасность не установлена.

Особенные группы пациентов

Деть

Фармакокинетика долутегравиру в 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВІЛ- 1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата долутегравиру 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравиру, которую можно сравнить с концентрацией, которая наблюдается у взрослых, которые перорально получали долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики Долутегравіру с использованием данных о взрослых, инфицированных ВІЛ- 1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию Долутегравіру.

Фармакокінетичні даны для Долутегравіру у пациентов возрастом > 65 годы ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества - это второстепенный путь выведения долутегравиру. Исследование фармакокинетики долутегравиру проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(CLcr < 30 мл/хв) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравиру уменьшалась приблизительно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Долутегравір не исследовался у пациентов, которые находятся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравір преимущественно метаболизуеться и выводится печенкой. 1 дозу долутегравиру 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравиру в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравиру в 1,5-2 разы сравнительно со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравиру не исследовали.

Полиморфизм ферментов, которые метаболизують препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, которые метаболизують препарат, создает существенное клиническое влияние на фармакокинетику Долутегравіру, отсутствующие. В анализе цели с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1(n=3D7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравиру, имели клиренс долутегравиру, на 32 % более низкий, и AUC, на 46 % визжу сравнительно с лицами, которые имеют генотипы, которые ассоциируются с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1(n=3D41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравиру.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравиру.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременного инфицирования вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравиру. Даны о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограниченные.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравір не выявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравір не выявил канцерогенных свойств при долговременных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравір не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сутки, наивысшей дозе испытания(в 24 разы выше, чем доза 50 мг 2 разы на сутки, которые применяются человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение Долутегравіру в дозе до 1000 мг/кг/сутки из 6-й по 17-й день беременности у беременных самок крыс не вызывало токсичного влияния на организм матери и плода и не делало тератогенного действия(доза, в 27 разы выше, чем доза 50 мг два раза на сутки, которые применяются человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравиру в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 8 по 18 день беременности у беременных самок кролей не вызывало токсичного влияния на плод или не делало тератогенного действия(доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза на сутки, которые применяются человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кролей токсичное влияние на организм матери(уменьшение потребления еде, малое количество/отсутствие физиологичных опорожнений/диуреза, уменьшения набору массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг(в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза на сутки, которые применяются человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами Долутегравіру оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам(до 26 недель) и обезьянам(до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние Долутегравіру в дозах, которые создают системное влияние и являются выше приблизительно в 21 и 0,82 раза, чем доза 50 мг два раза на сутки, которые клинически применяются человеку и определена на основе показателя AUC, связывался с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) связывается с местным введением действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м2 являются соответствующими единицами показателей беспечности для такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 разы выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг(за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 разы выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/м2, для терапевтической дозы 50 мг два раза на сутки.

Клинические характеристики

Показание

Долутегравір показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное приложение из дофетилидом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравиру.

Если существует резистентность до препаратов класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравиру.

Долутегравір преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP(белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуктируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравиру и уменьшить его терапевтический эффект(см. таблицу 5). Одновременное применение долутегравиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравиру(см. таблицу 5).

Всасывание долутегравиру уменьшается определенными антацидными препаратами(см. таблицу 5).

Влияние долутегравиру на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам - детектор CYP3A4. На основе іn vivo и іn vitro данных, не ожидается влиянию долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P - gp.

In vitro долутегравир подавляет почечный белок-переносчик органических катионов 2(OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1(MATE - 1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE - 1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE - 1(таких как дофетилид, метформин) (см. таблицу 6 и раздел "Противопоказания").

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики увлечения субстратов, переносчики органических анионов(OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовиру на фармакокинетику ОАТ in vivo, притеснение ОАТ1 in vivo маловероятное. Притеснение OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравір может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установлены и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 5, в которой повышение обозначается символом ↑, снижения - ↓, отсутствие изменений - ↔, площадь под кривой "концентрация-время" - AUC, максимальная зарегистрированная концентрация - Cmax, концентрация в конце периода дозирования - Cτ.

Взаимодействия препаратов

Таблица 6

Деть.

Исследования взаимодействия проводили лишь у взрослых пациентов.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передаче половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожностей для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особенную обеспокоенность.

Принимая решение о применении Долутегравіру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность Долутегравіру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+≥2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I(см. подразделение "Фармакодинамика"). Непонятно, насколько Долутегравір обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении Долутегравіру сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда - дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печенки. Долутегравір и другие препараты, которые вызывают подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности(включая сильную сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубину. Задержка в отмене лечения Долутегравіром или другими подозреваемыми относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, которая угрожает жизни.

Синдром иммунного возобновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные возбудители и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або фокальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые зажигательные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоимунни заболеваниях(такие как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печенки в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печенки рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С. С особенной осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравиру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В(см. раздел "Побочные реакции").

Оппортунистичные инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит Вич-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, которые имеют опыт лечения заболеваний, ассоциируемых с Вич-инфекцией.

Врачебные взаимодействия.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравиру. К таким факторам принадлежат одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравиру(таких как антациды, которые содержат магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, типранавир/ритонавир, рифампицин, и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Долутегравір повышает концентрацию метформину. Врачу следует рассмотреть возможность корректировки дозы метформину.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, бифосфонатив, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией Вич-инфекции та/або при длительном влиянии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, несвободность в суставах или затруднение движений.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Даны о применении Долутегравіру беременным женщинам ограничены. Влияние Долутегравіру на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных Долутегравір показал способность проникать сквозь плаценту(см. раздел "Данные доклинических исследований безопасности"). Долутегравір необходимо применять в период беременности лишь в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает Долутегравір в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравиру в молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить груддю младенцев, во избежание передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Даны о влиянии долутегравиру на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравиру на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования, которые бы изучали способность Долутегравіру влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо поинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении Долутегравіром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиль нежелательных реакций, когда приймаети решение о способности пациента руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Долутегравір должен назначать врач, который имеет опыт в лечении Вич-инфекции.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендованная доза долутегравиру представляет 50 мг(1 таблетка) для перорального приложения 1 раз в сутки.

Долутегравір можно применять 2 разы на сутки при одновременном приложении с некоторыми препаратами(такими как ефавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы(документально подтвержденной или клинически подозреваемой).

Рекомендованная доза Долутегравіру представляет 50 мг(1 таблетка) 2 разы на сутки. При наличии подтвержденной резистентности к Q148 + ≥2 вторичных мутаций G140A/C/S, E138A/K/T и L74I, у пациентов, есть необходимость рассмотреть возможность применения в дозах больше чем рекомендованные(при условии применения менее два антиретровирусных лекарственных средства). Это предопределено наличием стойкости до много антиретровирусных лекарственных средств(см. подразделение "Фармакокинетика"). При принятии решения о применении Долутегравіру таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы(см. подразделение "Фармакодинамика").

Необходимо избегать одновременного применения препарата Долутегравір с некоторыми препаратами(такими как ефавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает прием препарата Долутегравір, он должен принять его как можно быстрее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Деть в возрасте от 12 лет.

Для детей(в возрасте от 12 до 18 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВІЛ- 1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендованная доза Долутегравіру представляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Существует ограниченное количество данных относительно применения Долутегравіру пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем младшим взрослым пациентам, отсутствующие(см. подразделение "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность.

Нет необходимости у коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени(клиренс креатинина < 30 мл/хв, не находятся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя отличий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается(см. подразделение "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости у коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени(класс А или В за шкалой Чайлда-П'ю). Даны о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют(класс С за шкалой Чайлда-П'ю); таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью(см. подразделение "Фармакокинетика").

Способ применения.

Пероральное приложение.

Долутегравір можно применять независимо от еды(см. подразделение "Фармакокинетика"). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Долутегравір необходимо применять одновременно с едой, чтобы увеличить его влияние(особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подразделение "Фармакокинетика").

Деть.

Препарат применять детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения долутегравиру детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовалась. Если существует резистентность до ингибиторов интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение долутегравир детям, недостаточно.

Передозировка

На данное время опыт передозировки долутегравиру ограничен.

На основе ограниченного опыта применение однократных высоких доз(до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравиру отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности.

Профиль безопасности основывается на объединенных данных клинических исследований фазы ІІb и фазы ІІІ с участием 1222 пациентов, которые раньше не получали лечение, 357 пациентов, которые раньше получали лечение, но не получали ингибиторов интегразы, и 264 пациентов с предыдущим неудачным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы(в т.о. резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы). Самой тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, которая включала сыпь и тяжелое влияние на печенку(см. раздел "Особенности применения"). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота(13 %), диарея(18 %) и головная боль(13 %).

Профиль безопасности был аналогичным в разных популяциях лечения, упомянутых выше.

Перечень нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением Долутегравіру, отмечены за системами организма, классами органов и абсолютной частотой их возникновения. Частота возникновения определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Таблица 7

* См. ниже в подразделении "Некоторые нежелательные реакции".

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и хранилось в течение 48 недель. Через 48 недели лечение отмечалось среднее отклонение от начального показателя, что представляло 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отображают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы ІІІ пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С позволялось включать при условии, что начальные биохимические показатели функции печенки не превышают в 5 разы верхний предел нормы(ULN). В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В та/або С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печенки, что отвечало синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С в начале лечения долутегравиром, особенно в тех, у кого было отменено лечение гепатита В(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунного возобновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции. Также сообщалось об аутоимунни заболевании(такие как болезнь Грейвса); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Деть

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Упаковка. По 30 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышечкой полипропилена, которая завинчивающаяся и имеющая защиту от открытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Ауробіндо Фарма Лімітед, Юніт- VII/Aurobindo Pharma Limited - Unit VII.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Специальная экономическая зона, ТСІІК, Плот №S1, Sу. №411, 425, 434, 435 и 458, Грин Індастріал Парк, Полепаллі Віладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дістрікт, Штат Телангана, 509302, Индия/Special Economic Zone, TSIIC, Plot No.S1, Sy. Nos., 411, 425, 434, 435 & 458 Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar Distric, Telangana State, 509302, India.