Доксорубицин Аккорд

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДОКСОРУБИЦИН АККОРД

(DOXORUBICIN ACCORD)

Состав

действующее вещество: doxorubicin hydrochloride;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 2 мг доксорубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная 37 %, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевые средства. Антрацикліни и родственные соединения. Код АТХ L01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин является цитостатическим антибиотиком ряда антрациклинив, изолированным из культур Streptomyces peuceticus var. caesius. Механизм действия доксорубицину связан с его способностью связываться из ДНК и подавлять синтез нуклеиновых кислот. Исследования культуры клеток показали, что антибиотик проникает внутрь клетки, где непосредственно связывается с навколоядерцевим хроматином. Наблюдается также быстрое притеснение синтеза нуклеиновых кислот и митотической активности, а также появление хромосомных абераций.

Фармакокинетика.

Распределение

Объем распределения доксорубицину является явно ниже от объема общей тканевой жидкости, в связи с чем сообщали о значительной вариабельнисть показателей у разных пациентов от 500 до 2900 л/м2 площади поверхности тела. В соответствии с этим, после внутривенного введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Наивысшие концентрации были выявлены у человека в печенке, селезенке, почках, легких и сердце. Период полураспада после внутривенного введения представляет 12 минуты.

Связывание с белками плазмы представляет приблизительно 75 %.

Доксорубицин быстро распределяется в асците и достигает там концентраций, которые превышают уровень в плазме крови("третье пространство", повышенный уровень токсичности).

Уровень проходности к ликвору кажется настолько малым, что им можно пренебречь, однако в случае метастазов в мозг и лейкозных поражениях головного мозга он растет.

Доксорубицин проникает в грудное молоко.

Биотрансформация(метаболизм)

Происходит по большей части в печенке. Важнейшим метаболитом есть доксорубицинол, которому также свойственная цитотоксическая активность. Кроме того, были выявлены другие неактивные метаболити.

Выведение

Результаты фармакокинетичних исследований с внутривенным введением меченого доксорубицину свидетельствуют о быстром снижении концентрации лекарственного средства в плазме крови. Уровень неизмененного доксорубицину в плазме крови является трехфазным с такими периодами полураспада : 12 минуты, 3 часы и 30 часы. Относительно длинный окончательный период полувыведения отображает интенсивное связывание с тканями. Доксорубицин, в основном, выводится с желчью. Выведение препарата с желчью на протяжении 7 дней представляет 40-50 % от введенной дозы. Очевидно, остатки доксорубицину и его метаболитив в течение длительного времени остаются в тканях. Ограниченная функция печенки или нарушения оттока желчи приводят к более медленному выведению препарата и, соответственно, вызывают его накопление в плазме крови и тканях. Почками выводится приблизительно 2-10 % препарату.

Клинические характеристики

Показание

Доксорубицин как монотерапия и в составе комбинированной терапии показан при систематическом лечении разных видов злокачественных новообразований :

· рак молочной железы;

· неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы;

· прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых;

· саркома Юінга;

· мелкоклеточный рак легкие(ДКРЛ);

· лимфогранулематоз(болезнь Ходжкіна);

· неходжкинска лимфома высокой степени злокачественности;

· индукционная и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;

· острый миелобластний лейкоз;

· прогрессирующий или рецидивирующий сосочковый/фолликулярный рак щитовидной железы;

· анапластический рак щитовидной железы;

· системное лечение локально прогрессирующего или метастазирующего рака мочевого пузыря;

· интравезикальна профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидивов;

· рецидивирующий рак яичников;

· опухоль Вільмса(стадия ІІ в случаях высокой степени злокачественности, все прогрессирующие стадии [ІІІ - IV]);

· прогрессирующая нейробластома.

Противопоказание

Гиперчувствительность к доксорубицину или к другим компонентам препарата, других антрациклинив или антрацендионив.

Применение доксорубицину во время беременности и кормления груддю противопоказано(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Противопоказание для внутривенного приложения

Доксорубицин противопоказан:

· пациентам, в которых наблюдается выраженная миелосупресия(в т.о. у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям);

· при наличии кардиологических патологий в анамнезе(нестабильная стенокардия, прогрессирующая сердечная недостаточность, тяжелые нарушения сердечного ритма и проведения импульса, острые зажигательные сердечные заболевания, инфаркт миокарда на протяжении последних 6 месяцы, кардиомиопатия);

· у пациентов с тяжелыми поражениями почек и печенки;

· у пациентов, которые прошли предыдущее лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинив(например, епирубицином, идарубицином или даунорубицином);

· при острых инфекционных заболеваниях.

Противопоказание для интравезикального приложения:

· пролиферуючи опухоли, которые проникают в мышечный слой стенок мочевого пузыря;

· инфекции мочевыводящего тракта и воспаления мочевого пузыря;

· гематурия.

Особенные меры безопасности

В связи с токсичностью вещества персонала рекомендуется принимать такие меры безопасности :

·

Персонал должен быть ознакомлен с техникой разведения и применения препарата.

·

Беременному медицинскому персоналу запрещается работать с препаратом.

·

Использование защитной одежды(защитные очки, халат, одноразовые рукавицы и маска) обязательно.

·

Соответствующая рабочая поверхность(преимущество отдается боксу ламинарии или боксу для работы с цитостатическими препаратами) должна быть предназначена для растворения препарата и покрыта одноразовой гигроскопичной подкладкой на основе непроницаемой для жидкости пленки.

·

Все предметы, которые используются для применения препарата или мойки, в том числе перчатки, следует держать в контейнерах для отходов с повышенным уровнем риска, предусмотренных для сжигания при высоких температурах.

·

В случае разливания или истекания вещества зараженные предметы необходимо умочить в 1 % растворе гипохлорита натрия, после чего промыть водой.

·

В случае контакта вещества с кожей пораженный участок следует тщательным образом промыть водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. При этом тереть кожу щеткой не рекомендуется.

·

В случае контакта вещества с глазами следует оттянуть веко и промывать глаз водой на протяжении 15 минут. После этого рекомендуется немедленно обратиться к врачу. Необходимо всегда мыть руки после снятия перчаток.

Необходимо придерживаться предписаний относительно утилизации цитостатических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Доксорубицин входит в основу цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также

P- гликопротеина(P - gp). Сообщали о клинически значимых проявлениях взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 та/або P - gp(например, из верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицину. Концентрация доксорубицину может снижаться стимуляторами CYP3A4(например, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и стимуляторами P - gp123.

Сочетание циклоспорина из доксорубицином может привести к увеличению площади под кривой "концентрация-время"(AUC) как для доксорубицину, так и для доксорубицинолу, вероятно, в связи со снижением клиренса исходной субстанции препарата и уменьшения метаболизму доксорубицинолу. По данным исследований, сочетания циклоспорина из доксорубицином вызывает более стойкую и долговременную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицину как монотерапии. Также сообщали о случаях запятой и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицину.

Доксорубицин применяют в комбинации с противоопухолевой химиотерапией. Адитивний токсичный эффект чаще всего оказывается проявлениями со стороны костного мозга, других кроветворных органов и желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Особенности применения"). Применение доксорубицину в комбинированной химиотерапии вместе с другими потенциально кардиотоксичними препаратами, а также одновременное приложение с другими кардиоактивними препаратами(например, с блокаторами кальциевых каналов) требует мониторинга функции сердца в течение всего периода лечения.

Одновременное приложение с препаратами, которые влияют на функцию печенки, может изменить метаболизм, фармакокинетику и терапевтическую эффективность доксорубицину.

Доксорубицин подавляет функцию костного мозга. Соответственно, в случае комбинированной химиотерапии, которая включает у себя вещества с подобным эффектом, следует ожидать адитивну миелосупрессивное действие(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение циклоспорина и доксорубицину может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным повышением уровней разных показателей крови. Возможно, необходимо будет пересмотреть дозирование при одновременном применении доксорубицину и циклоспорину.

Циметидин, с одной стороны, снижает плазматический клиренс доксорубицину, а с другой стороны, при его приложении повышается уровень показателя AUC доксорубицину.

Зато фенобарбитал снижает уровень доксорубицину в крови и, соответственно, может уменьшить эффективность препарата.

Доксорубицин повышает эффективность лучевой терапии. Даже когда применение препарата осуществляется через значительный промежуток времени по завершению лучевой терапии, в соответствующих участках организма могут возникать серьезные симптомы.

Доксорубицин является сильным радиосенсибилизирующим веществом(радиосенсибилизатором), и вызваны доксорубицином анамнестические радиационные феномены могут быть опасными для жизни. Любое предыдущее, одновременное или следующее применение лучевой терапии может повлечь повышение кардиотоксичности и гепатотоксичности доксорубицину.

Если терапия доксорубицином применяется параллельно с лечением циклофосфамидами, вместе с усилением кардиотоксичности может также возникать ухудшение симптомов геморрагического цистита.

Терапия доксорубицином может привести к повышению уровня мочевой кислоты в крови, потому может понадобиться пересмотр дозирования лекарственных средств, которые снижают уровень мочевой кислоты в крови.

Абсорбция противоэпилептических средств(например, карбамазепин, фенитоин, вальпроат) после одновременного применения доксорубицину гидрохлорида снижается.

Доксорубицин может уменьшать пероральное всасывание дигоксина. Соответственно, во время терапии доксорубицином следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови.

Применение живых вакцин или вакцин, что содержат живые ослабленные микроорганизмы, у пациентов с поражением иммунной системы в результате проведения химиотерапии, в том числе терапии доксорубицином, может привести к возникновению тяжелых или потенциально летальных инфекций. Соответственно, пациентам, которые проходят терапию доксорубицином, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Применение убитых или инактивированных вакцин допускается, однако реакция на эти вакцины может быть сниженной. Во время лечения доксорубицином пациентам следует также избегать контактов с лицами, которые недавно получили живую вакцину против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином. Поэтому при одновременном приложении может наблюдаться выпадение осадка и потеря эффективности обоих веществ.

Применение трастузумабу в сочетании с антрациклинами, такими как доксорубицин, связанное с высоким риском кардиотоксичности. Не рекомендуется применять трастузумаб и антрациклини одновременно, разве что в условиях хорошо контролируемых клинических обследований с мониторингом функции сердца.

У пациентов, которые после окончания приема других кардиотоксичних веществ(прежде всего веществ с длинным периодом полураспада, таких как трастузумаб) начали лечение антрациклинами, может также возникать высокий риск кардиотоксичности. Период полураспада трастузумабу, о котором сообщали, представляет приблизительно 28-38 дни, и вещество может до 27 недель оставаться в крови. Поэтому врачам следует по возможности начинать терапию на основе антрациклинив не раньше, чем через 27 недели после окончания приема трастузумабу. Если антрациклини применяли к этому, необходимо осуществлять тщательный контроль функции сердца.

Следует избегать сочетания доксорубицину из амфотерицином В, поскольку это может привести к выраженной нефротоксичности.

При одновременном применении доксорубицину и ритонавиру сообщали о повышенном уровне доксорубицину в сыворотке крови.

При одновременном приложении из сорафенибом в дозе 400 мг 2 разы на сутки наблюдались как случаи повышения показателя AUC на 21 − 47 %, так и случаи отсутствия изменения показателя AUC. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Сообщали о случаях некротического колита, иногда с тяжелыми последствиями в виде инфекций, при сочетании доксорубицину из цитарабином.

Если к началу применения доксорубицину применялся паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицину та/або его метаболитив в сыворотке крови. Определенные данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применяется перед паклитакселом.

Особенности применения

К началу применения доксорубицину пациенты должны возобновиться после острой токсичности(например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализуемых инфекций), которая возникла в результате предыдущей терапии цитотоксическими средствами.

Во время терапии доксорубицином следует осуществлять тщательный контроль состояния пациента и лабораторных показателей. Перед и во время терапии необходимо контролировать функцию печенки и почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Следует также контролировать уровень мочевой кислоты в крови, в случае гиперурикемии необходимо начать соответствующую терапию.

Перед началом терапии следует принять необходимые меры для контроля возможных генерализуемых инфекций. Доксорубицин следует применять исключительно путем внутрисосудистой инъекции, поскольку паравенозна инъекция может привести к локальному некрозу и тромбофлебиту.

У пациентов с чрезмерной массой тела(>130 % от идеальной массы тела) систематический клиренс доксорубицину уменьшается(см. раздел "Способ применения и дозы").

Сердце

Риск миокардиальной токсичности может повыситься после одновременной или предыдущей радиотерапии медиастинально-перикардиальной зоны или после лечения другими потенциально кардиотоксичними веществами, а также у пациентов с особенным, предопределенным заболеванием, состоянием, таким как анемия, лейкемический перикардит та/або миокардит.

Перед началом лечения следует провести точное обследование функции сердца, а во время лечения обеспечить тщательный контроль с целью снижения риска кардиотоксичности, как и описано для других соединений антрациклинив. Заболевание сердца в анамнезе или предыдущая терапия антрациклинами в высокой суммарной дозе или другими потенциально кардиотоксичними веществами являет собой дополнительный фактор повышенного риска кардиотоксичности, вызванной доксорубицином. У детей и подростков наблюдается повышенный риск кардиотоксичности с отсроченными проявлениями. У женщин был выявлен высший риск, чем у мужчин. Для контроля этого действия препарата рекомендуется проведение дополнительных кардиологических обследований.

Кардиотоксичность может проявляться в двух разных формах:

Острая(ранняя) кардиотоксичность не зависит от дозирования и характеризуется неспецифическими изменениями на ЭКГ(депрессия сегмента ST, синусовая тахикардия, суправентрикулярни и вентрикулярные экстрасистолы). Также даны о тахиаритмии, в том числе преждевременное сокращение желудочков и вентрикулярную тахикардию, брадикардию, а также об атриовентрикулярных блокадах и блокадах ножек пучка Гіса. Эти проявления обычно не предопределяют возникновения поздней кардиотоксичности, они редко имеют клиническое значение и, вообще, не считаются причиной для прекращения лечения доксорубицином.

Поздняя(отсроченная) кардиотоксичность дозозависимая и обычно возникает в конце курса лечения или на протяжении 2-3 месяцев по завершению терапии. Также сообщали о случаях еще более поздних проявлений в период от нескольких месяцев до несколько лет по завершению терапии. Она проявляется преимущественно в форме левосторонней сердечной недостаточности та/або признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Также наблюдались подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Опасная для жизни застойная сердечная недостаточность является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и являет собой кумулятивную дозолимитуючу токсичность препарата.

Поскольку доныне не существует надежного метода прогнозирования возникновения острой сердечной недостаточности, то вызванная антрациклинами кардиомиопатия соотносится с постоянным снижением напряжения QRS, увеличением систолического интервала(длительность фазы превращения/длительность периода изгнания крови из левого желудочка) сверх нормальных пределов и снижением длительности периода изгнания крови из левого желудочка сравнительно с исходными значениями перед началом лечения. Перед началом лечения и во время лечения следует проводить электрокардиографию, эхокардиографию и многопроекционное радиоизотопное обследование сердца, а также определять длительность периода изгнания крови из левого желудочка. Ранняя клиническая диагностика повреждений миокарда, вызванных применением доксорубицину, считается важной составляющей лечения. В соответствующих случаях показанное лечение наперстянкой, диуретиками, а также диета с ограниченным употреблением соли и постельный режим.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, которая оценивается в пределах приблизительно 1-2 % при применении кумулятивной дозы 300 мг/м2, медленно растет с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. Дальше риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, потому не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2.

Кроме того, факторами риска кардиотоксичности являются активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предыдущее или одновременное проведения лучевой терапии медиастинальной или перикардиальной зоны, предыдущее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, которые могут подавлять сократительную функцию сердца, а также возраст свыше 70 лет. В таких случаях общая суммарная доза у взрослых не должна превышать 400 мг/м2. У пациентов, которые получают высокую кумулятивную дозу, а также в таких, в которых проявляются факторы риска, необходим тщательный контроль сердечной функции. Однако доксорубицин может вызывать кардиотоксичность и при применении низких суммарных доз, а также тогда, когда не прогнозируются никакие факторы риска.

Вероятно, токсичность доксорубицину и других антрациклинив и антрацендионив адитивна.

Костный мозг

Как и другие цитотоксические вещества, доксорубицин может вызывать подавление функции костного мозга. Поэтому к началу лечения и в течение каждого курса лечения доксорубицином следует исследовать развернутую формулу крови, включительно с лейкоцитарной формулой. Дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) является основным проявлением гематологической токсичности и самым частым проявлением дозообмежувальной токсичности препарата. Лейкопения и нейтропения в целом достигают минимального уровня через 10-14 дни после введения препарата; нормализация количества лейкоцитов и нейтрофилов обычно наблюдается до 21 дня. Могут также наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупресии проявляются повышением температуры, развитием инфекций, сепсиса/септицемии, септического шока, геморагиями, тканевой гипоксией или летальным следствием.

Возникновение вторичного лейкоза с предыдущей прелейкемичной фазой или без нее наблюдалось у пациентов, которые лечились антрациклинами(в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще всего возникает при комплексном применении этих препаратов из ДНК-токсичними антинеопластическими средствами, в комбинации с радиотерапией, в случаях осложнений предыдущего лечения цитотоксическими средствами или в случаях значительного повышения дозы антрациклинив. Такой лейкоз имеет латентный период от 1 до 3 лет.

Желудочно-кишечный тракт

Доксорубицин имеет еметогенни свойства. Уже в начале применения препарата могут возникать мукозит/стоматит, которые в тяжелых случаях в течение нескольких суток могут прогрессировать к язвам на слизистых оболочках. По большей части эти проявления исчезают на 3-ю неделю лечения.

Функция печенки

Основной путь выведения доксорубицину пролегает сквозь гепатобилиарну систему. К началу и в течение лечения доксорубицином следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. Больным с повышенным уровнем билирубина свойственный более медленный клиренс доксорубицину, связанный с увеличением общей токсичности. Для лечения таких больных рекомендовано уменьшить дозу препарата. В случаях тяжелого поражения функции печенки доксорубицин назначать нельзя(см. раздел "Противопоказания").

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникнуть в случаях инъекции в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену. Четкое соблюдение рекомендаций из техники введения препарата поможет минимизировать риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции(см. раздел "Способ применения и дозы").

Екстравазація доксорубицину во время внутривенной инъекции может повлечь локальную боль, тяжелое поражение тканей(образование пузырьчатых высыпаний, тяжелое воспаление пышной клетчатки), некроз и тромбофлебит.

Если в зоне введения иглы возникает ощущение печиння, это свидетельствует о паравенозне введении. Если во время внутривенного введения доксорубицину появляются проявления екстравазации, инъекцию следует немедленно прекратить. Иглу необходимо сначала оставить, а потом, после короткого всасывания, удалить. Рекомендуется не позже чем через 6 часы потом екстравазации осуществить внутривенное вливание дексразоксану(по вопросам дозирования и дальнейшей информации ознакомьтесь с информацией о лекарственном средстве дексразоксан). В случаях, когда дексразоксан противопоказано, рекомендуется локально нанести диметилсульфоксид 99 % на площадь поверхности кожи, в два раза больше, чем пораженный участок(4 капли на 10 см2 поверхности кожи), и повторять 3 разы на сутки на протяжении по крайней мере 14 дни. В соответствующих случаях следует удалить отмершие ткани. С целью достижения противоположного эффекта необходимо последовательно обеспечить охлаждение пораженной зоны, например для уменьшения боли, путем применения диметилсульфоксида(вазоконстрикция против вазодилатации). Другие мероприятия рассматриваются в литературе как спорные и неоднозначные.

Другое

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуктируемого циклофосфамидом, а также усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурину. Также отмечается токсичное влияние лучевой терапии на миокард, слизистую оболочку, кожу и печенку.

Сообщали также о токсичных реакциях(со стороны миокарда, слизистых оболочек, кожи и печенки) на лучевую терапию.

Как и в случае других цитотоксических средств, при применении доксорубицину иногда могут возникать тромбофлебити и тромбоэмболии(в том числе летальные), включая эмболию легочных сосудов. В связи с катаболизмом пурина, который обычно сопровождает быстрый лизис злокачественных клеток(синдром лизиса опухоли), лечения доксорубицином может повлечь гиперурикемию. После начального лечения необходимо осуществить контроль показателей мочевой кислоты у крови, калия, кальция фосфата и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика с применением аллопуринола для предотвращения гиперурикемии может минимизировать риск возможных осложнений в виде синдрома лизиса опухоли.

Дополнительные предостерегающие указания и меры безопасности при других видах введения

Інтравезикальне введения

Інтравезикальне введения доксорубицину может повлечь симптомы химического цистита(в частности дизурию, полиурию, никтурию, болезненное мочеиспускание, гематурию, дискомфорт в участке мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особенное внимание следует уделить проблемам при катетеризации, таким как обструкция уретры, в связи с опухолями мочевого пузыря.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Репродуктивная функция

У женщин доксорубицин во время лечения может вызывать аменорею и бесплодие. Обычно после окончания терапии овуляция и менструация возобновляются, однако сообщали также о случаях преждевременной менопаузы.

Во время исследований на животных наблюдалось токсичное действие доксорубицину на репродуктивные органы самцов(атрофия яичек, диффузная дегенерация семявыносящих проливов и гипоспермия).

Доксорубицин имеет мутагенные свойства и может повлечь повреждение хромосом в сперматозоидах. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми. В некоторых случаях была зафиксирована нормализация показателей спермограми, иногда через несколько лет после окончания терапии. Мужчины, которые получают лечение доксорубицином, должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность и период кормления груддю

Доксорубицин у крыс делает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Применение доксорубицину во время беременности и во время лактации противопоказано.

Как женщины, так и мужчины, которые принимают доксорубицин, должны позаботиться об эффективных средствах контрацепции во время лечения и на протяжении 6 месяцев после окончания лечения. Если после окончания терапии пациент/пациентка желает завести ребенка, рекомендуется в обязательном порядке получить медико-генетичну консультацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность к активному участию в дорожном руссе или управлению механизмами может быть нарушена.

Способ применения и дозы

Доксорубицин должны назначать исключительно врачи, которые имеют опыт лечения цитостатическими препаратами. Дозирования обычно высчитывают на основе площади поверхности тела.

Общая доза доксорубицину в пределах одного цикла зависит от показаний и от того, применяется он как монотерапия или в составе комбинированной терапии.

Пероральное, подкожное, внутримышечное и интратекальне введение доксорубицину противопоказано!

Доксорубицин в инъекционном флаконе не является инфузионным флаконом; для исключения его содержимого следует использовать стерильную иглу и шприц. Особенности применения лекарственного средства см. в разделе "Особенные меры безопасности".

Обратите внимание, что дозирование S- липосомального доксорубицину отличается от дозирования обычного доксорубицину. Запрещено взаимно менять соответствующие указания относительно дозирования.

Внутривенное введение

Обычно доксорубицин применяют внутривенно. Раствор вводят в трубку системы внутривенного вливания со свободным потоком(0,9 % раствору натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы). Введение должно длиться от 3 до 20 минут, это позволит минимизировать риск возникновения тромбоза или перивенозной екстравазации. Не рекомендуется вводить лекарственное средство путем непосредственного укола через риск екстравазации, поскольку он существует даже тогда, когда при всасывании имеется достаточный обратный ток крови.

Стандартное дозирование при начальной терапии

В случае монотерапии рекомендованная начальная стандартная доза у взрослых представляет 60-75 мг/м2 поверхности тела на каждый цикл. Общая начальная доза на цикл может быть применена в виде разового дозирования, разделенная на три дня подряд или может быть применена в 1-й и 8-й дни. При нормальном возобновлении организма после токсичного действия(в частности депрессии костного мозга и стоматита) лечебные курсы можно повторять каждые 3-4 недели. Еженедельное приложение в пределах 10-20 мг/м2 поверхности тела также оказалось эффективным.

При комбинированной терапии с применением других цитотоксических препаратов с перекрывающим токсичным потенциалом рекомендованная доза представляет 30-60 мг/м2 поверхности тела на каждый цикл.

На основании многолетнего клинического опыта рекомендуются такие снижения дозирования :

а) на основании анализа крови :

лейкоциты тромбоциты доксорубицин

свыше 5000 свыше 150 000 100 %

4000-5000 100 000-150 000 75 %

3000-4000 75 000-100 000 50 %

2000-3000 50 000-75 000 25 %

менее 2000 менее 50 000 0 %

b) на основании функции печенки и почек :

У пациентов с повышенными уровнями в сыворотке крови

- билирубин 1,2-3 мг/дл ½ начальной дозы

- билирубин > 3-5 мг/дл ¼ начальной дозы

При тяжелых нарушениях функции печенки(свыше 5 мг/дл) применять доксорубицин не рекомендуется(см. раздел "Противопоказания").

При почечной недостаточности с показателем скорости клубочковой фильтрации меньше

10 мл/хв следует применять 75 % высчитанной дозы.

Во время лечения поверхностного рака мочевого пузыря, а также профилактика рецидивов опухолей после трансуретральной резекции может быть назначена интравезикальне введение доксорубицину. Рекомендуется осуществлять инстилляцию 30-50 мг в 25-50 мл соляного раствора. При локальной токсичности(химический цистит) дозу необходимо вводить в 50-100 мл соляного раствора. Инстилляции можно повторять с недельными или месячными интервалами.

Для предотвращения нежелательного разведения препарата мочой пациенту следует на протяжении 12 часов перед инстилляцией не употреблять жидкость; благодаря этому можно уменьшить выработку мочи до 50 мл на час. Во время действия лекарственного средства in situ необходимо переворачивать пациента на 90°. В целом, показанное время действия представляет 1 час. После этого пациенту следует опорожняться. Інтравезикальне введения не назначается при пролиферуючих опухолях, которые проникают в мышечный слой стенок мочевого пузыря.

Особенные группы пациентов

Пациентам, которые перед этим прошли интенсивный курс лечения, детям, пациентам пожилого возраста, пациентам с чрезмерной массой тела или с опухолевой инфильтрацией костного мозга необходимо применять сниженные начальные дозы или же придерживаться более длинного интервала между циклами лечения(см. раздел "Особенности применения").

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не рекомендуется применять доксорубицин(см. раздел "Противопоказания").

Способ применения

Показан для внутривенного и интравезикального приложение.

Деть. Может быть необходимое снижение дозирования. У детей высший риск возникновения проявлений отдаленной кардиотоксичности в результате применения доксорубицину. У детей максимальная суммарная общая доза представляет 400 мг/м2.

Передозировка

Очень высокие одноразовые дозы лекарственного средства вызывают острое поражение сердечной мышцы, в том числе стенокардию, коронарную недостаточность и инфаркт миокарда на протяжении 24 часов, тяжелое притеснение деятельности костного мозга(в частности лейкопению и тромбоцитопению) на протяжении 10-14 дней и желудочно-кишечную токсичность(прежде всего мукозит). В случае возникновения слабости сердечной мышцы необходимо прекратить лечение доксорубицином. При тяжелом притеснении деятельности костного мозга может понадобиться принятие общих мер противодействия, таких как переливание крови, антибиотикотерапия и перевод пациента в асептическое помещение. Доксорубицин не подлежит диализу. Специфический антидот для доксорубицину неизвестен.

Хроническая передозировка суммарной дозой свыше 550 мг/м2 повышает риск возникновения кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую необходимо лечить традиционными методами. Отсроченная сердечная недостаточность может возникнуть на протяжении 6 месяцев после передозировки.

Побочные реакции

Ниже приведена классификация побочных эффектов, которые возникают в связи с применением доксорубицину, за классами пораженных органов(MedDRA) и частотой. Во время оценки косвенных действий были использованы такие критерии частоты : очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1 000 к ≤l/100), редко(от ≥1/10 000 до ≤1/1 000), очень редко(≤1/10 000), частота неизвестна(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия :

очень часто: инфекция;

часто: сепсис/септицемия;

нечасто: септический шок.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и неспецифические образования(включительно с кистами и полипами) :

нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидний лейкоз.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы :

очень часто: миелосупресия, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тканевая гипоксия или смерть, фебрильна нейтропения;

нечасто: вторичные лейкози.

Со стороны иммунной системы:

редко: ангионевротический отек век и языка с респираторными нарушениями;

очень редко: анафилаксия;

частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания :

очень часто: анорексия;

нечасто: обезвоживание;

очень редко: гиперурикемия;

частота неизвестна: синдром лизиса опухоли(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны органов зрения :

часто: конъюнктивит;

частота неизвестна: кератит, повышенная слезоточивость.

Со стороны сердца:

часто: кардиотоксичность, которая может проявляться в форме кардиомиопатии, синусной тахикардии, тахиаритмии, брадикардии, застойной сердечной недостаточности;

очень редко: атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гіса.

Со стороны сосудов:

очень часто: тромбофлебит;

часто: флебит, геморагия;

нечасто: тромбоэмболия;

очень редко: шок;

частота неизвестна: приливы крови.

Со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения :

редко: респираторные нарушения, отек слизистой оболочки носа, ускоренное дыхание и одышка, лучевой пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота/блюющего, мукозит, стоматит, диарея;

часто: эзофагит, боль в животе или ощущение печиння;

нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, эрозийный гастрит, некротический колит, иногда с тяжелыми последствиями в форме инфекций при сочетании доксорубицину из цитарабином;

очень редко: эрозии, изменение цвета слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

очень часто: локальная токсичность, онихолизис, екзантема, эритема, фотосенсибилизация, еритродизестезия ладоней и подошв, аллопеция;

часто: зуд, гиперчувствительность кожи к облучению, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница;

очень редко: акральна эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костей :

очень редко: общая мышечная слабость;

частота неизвестна: боль в суставах.

Со стороны почек и мочеполовой системы :

часто: потом интравезикального введение: цистит с дизурией, полакиуриею, гематурией, полиурией, никтурией, странгурией; некроз и спазмы мочевого пузыря;

частота неизвестна: красный оттенок мочи через 1-2 дни после приема, острое нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

очень редко: аменорея, олигоспермия, азооспермия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения :

очень часто: повышенная температура, астения, озноб;

часто: реакции в месте введения;

очень редко: общее плохое самочувствие/слабость;

неизвестно: флебосклероз(см. раздел "Особенности применения").

Исследование:

очень часто: бессимптомное уменьшение длительности периода изгнания крови из левого желудочка, изменения на ЭКГ, изменения уровней трансаминаз, увеличения массы тела.

а У пациенток с раком молочных желез на ранней стадии, которые получали адъювантную терапию доксорубицином(исследование В- 15 Национальной программы США из адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки).

Описаны выше побочные эффекты терапии доксорубицином обычно обратные.

Сообщение о нежелательных реакциях на лекарственное средство

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о нежелательных реакциях. Это позволяет вести постоянный мониторинг баланса пользы и риска соответствующего медицинского средства.

Срок пригодности

Срок пригодности закрытого флакона - 18 месяцы.

Предлагаемый срок пригодности(после первого раскрытия упаковки/контейнера).

Подготовлены растворы для инфузий:

Химическая и физическая стабильность после открытия флакона была продемонстрирована в течение периода:

• до 28 дней - при температуре от 2° до 8 °C в 0,9 % растворе хлорида натрия;
• до 7 дней - при температуре 25 °C в 5 % инъекции(растворе) глюкозы

при условии приготовления в стеклянных контейнерах, в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, продукт следует использовать немедленно. Если он сразу не используется, ответственность за время хранения и условия использования полагается на пользователя, обычно этот период не может длиться дольше, чем 24 часы при температуре от 2 до 8 °С, за исключением разведения в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Предлагаемый срок пригодности(после возобновления/растворения или разведения).

Открытые флаконы: продукт следует применить немедленно после открытия флакона.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Доксорубицин не следует смешивать с другими веществами. Избегайте контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицину.

В связи с химической несовместимостью не следует смешивать доксорубицин с гепарином.

Доксорубицин не следует смешивать из фторурацилом(например, в одном флаконе для вливания или в Y- подобной части системы вливания), поскольку эти лекарственные средства несовместимые, ведь в случае их сочетания может образовываться осадок. Если необходима одновременная терапия доксорубицином и фторурацилом, то рекомендуется промывать систему внутривенного вливания между приемом обоих лекарственных средств.

Упаковка

По 5 мл или 10 мл, или 25 мл, или 50 мл, или 100 мл концентрата для раствора для инфузий в стеклянном флаконе(тип I). Флакон укупорений пробкой из хлорбутилового каучука и обжат алюминиевым колпачком.

По 1 флакону в коробке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Лімітед/Accord Healthcare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Великая Британия/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.