Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДІФЕНДА

(DIFENDA)

Состав

действующие вещества: дроспиренон; етинилестрадиол;

1 таблетка розового цвета содержит етинилестрадиолу 0,02 мг и дроспиренону 3 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизований; повидон; натрию кроскармелоза; полисорбат 80; магнию стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II Розовый, что содержит: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), железа оксид черный(Е 172);

1 таблетка плацебо белого цвета содержит:

вспомогательные вещества: лактоза безводна, повидон, магнию стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II белый, что содержит: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, и таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета(плацебо).

Фармакотерапевтична группа.

Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного приложения. Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач : 0,41(верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 0,85).

Общий индекс Перля(контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) : 0,80(верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 1,30).

Противозачаточное действие препарата Діфенда базируется на взаимодействии разных факторов, важнейшими среди которых являются притеснения овуляции и изменение цервикальной секреции.

В процессе трициклового клинического исследования притеснения овуляции сравнения комбинации дроспиренон 3 мг/етинилестрадиол 0,02 мг при 24-дневном и 21-дневном режиме, 24-дневной режим ассоциировался с большей супрессией развития фолликулов. После умышленных ошибок в дозировании в течение третьего цикла терапии у подавляющего большинства женщин с 21-дневным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию, в сравнении с женщинами с 24-дневным режимом. Активность яичников возвращалась к уровням, которые были к началу терапии в течение цикла после терапии в 91,8 % женщин с 24-дневным режимом.

Препарат Діфенда - это комбинированный оральный контрацептив из етинилестрадиолом и прогестогеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидни свойства. Он не имеет эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Следовательно, дроспиренон имеет похожий фармакологический профиль с естественным прогестероном.

Согласно данных клинических исследований умеренные антиминералокортикоидни свойства препарата Діфенда приводят к умеренному антиминералокортикоидного влиянию.

Было проведено два многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследование для оценки эффективности и безопасности применения препарата Діфенда женщинам из acne vulgaris средней степени. После 6 месяцев терапии, сравнительно с плацебо, препарат продемонстрировал статистически значимый эффект снижения на 15,6 % (49,3 % сравнительно с 33,7 %) количестве зажигательных элементов, 18,5 % (40,6 % сравнительно с 22,1 %) количества невоспалительных элементов и 16,5 % (44,6 % сравнительно с 28,1 %) общего количества высыпаний. Также больший процент субъектов, 11,8 % (18,6 % сравнительно с 6,8 %), был с "чистой" и "почти чистой" кожей, которые оценивались за шкалой ISGA(Investigator's Stated Global Assessment).

Фармакокинетика.

Дроспіренон

Всасывание. Перорально принят дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, которая представляет 38 нг/мл, достигается приблизительно через 1-2 часы после одноразового перорального приложения. Биодоступность представляет 76 − 85 %. Одновременное употребление еды не влияет на биодоступность дроспиренону.

Распределение. После перорального приложения концентрация дроспиренону в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения близко 31-и часа. Дроспіренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с половыми стероидами(ГЗСС) и кортикоидозвъязуючим глобулином(ГЗК). Только 3-5 % его общего количества в сыворотке крови имеются в свободном состоянии. Вызвано етинилестрадиолом повышение ГЗСС не влияет на связывание дроспиренону с протеинами сыворотки крови. Средний объем распределения дроспиренону представляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм. Дроспіренон в значительной степени метаболизуеться после перорального приложения. Главными метаболитами в плазме есть кислотные формы дроспиренону, что образуются при открытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются путем гидратации с дальнейшим сульфатированием. Дроспіренон также является объектом окиснювального метаболизма, который катализируется CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома P450 : CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение из организма. Скорость метаболического клиренса дроспиренону из сыворотки крови представляет приблизительно 1,5±0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон выделяется в неизмененной форме только в очень незначительном количестве. Метаболіти выделяются с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4. Период полувыведения метаболитив с мочой и калом представляет приблизительно 40 часы.

Состояние равновесия. На протяжении цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренону в сыворотке крови, которая представляет приблизительно 70 нг/мл, достигается после 8 дней применения. Уровни дроспиренону в крови кумулювали в 3 разы как следствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные группы пациенток

Женщины с нарушениями функции почек. Равновесная концентрация дроспиренону в сыворотке крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) была сравнимой с этим показателем для женщин с нормальной функцией почек(клиренс креатинина больше 80 мл/хв). Уровень дроспиренону в сыворотке крови был в среднем на 37 % более высоким у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) сравнительно с этим показателем для женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренону продемонстрировало добрую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что принятие дроспиренону не имеет клинически значимого эффекта на концентрацию калия в сыворотке крови.

Женщины с нарушениями функции печенки.

В исследовании применения разовой дозы клиренс дроспиренону при пероральном приложении снижался приблизительно на 50 % у лиц с умеренной печеночной недостаточностью сравнительно с добровольцами с нормальной функцией печенки. Выявленное отклонение клиренса дроспиренону у лиц с умеренной печеночной недостаточностью не предопределяло никаких явных отличий относительно концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном(два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхнего предела нормы. Следовательно, дроспиренон хорошо переносится лицами с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени(класс В за классификацией Чайлда − Пью).

Этнические группы. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренону или етинилестрадиолу у женщин японской национальности и европейцев.

Етинілестрадіол

Всасывание. При пероральном применении етинилестрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, что равняется 33 пкг/мл, достигается в течение 1 − 2 часов после одноразового перорального приложения. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печенку представляет приблизительно 60 %. Одновременное употребление еды уменьшает биодоступность етинилестрадиолу приблизительно в 25 % исследуемых.

Распределение. Уровни етинилестрадиолу в сыворотке уменьшаются двухфазный, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, которое приблизительно равняется 24 часы. Етинілестрадіол крепко, однако неспецифический, связывается из альбуминами сыворотки(приблизительно 98,5 %) и индуктирует увеличение концентрации ГЗСС и КЗГ в сыворотке крови. Мнимый объем распределения представляет приблизительно 5 л/кг.

Метаболизм. Етинілестрадіол в значительной степени метаболизуеться в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печенку. Етинілестрадіол метаболизуеться, главным образом, путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилировал и метилеваних метаболитив, которые присутствующие в свободном состоянии и как конъюгати из глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс етинилестрадиолу представляет приблизительно 5 мл/хв/кг.

In vitro етинилестрадиол является обратным ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия - ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение из организма. Етинілестрадіол почти не выводится в неизмененной форме. Метаболіти етинилестрадиолу выводятся с мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения метаболитив представляет почти 1 сутки.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация етинилестрадиолу в сыворотке крови увеличивается в 2,0 − 2,3 раза.

Доклинические данные из безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренону и етинилестрадиолу были ограничены такими, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования из выявления репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифичного эмбриотоксического и фетотоксичного влиянию. При экспозиции, которая превышает такую у пользователей препарата Діфенда, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половую дифференциацию.

Клинические характеристики

Показание

Пероральная контрацепция.

Противопоказание

Комбинированные гормональные контрацептивы(КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеозначенных состояний. В случае, если любое из этих состояний возникает впервые во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

· Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ) :

o ВТЕ на данное время, в частности в результате терапии антикоагулянтами, или в анамнезе(например, тромбоз глубоких вен(ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии(ТЕЛА));

o известна наследственная или приобретенная склонность к ВТЕ, такая как резистентность к активированному протеину С(в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбину- III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

o большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией(см. раздел "Особенности применения");

o высокий риск ВТЕ через наличие множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения").

· Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии(АТЕ) :

o наличие АТЕ на данное время или в анамнезе(например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов(например, стенокардия);

o нарушение мозгового кровообращения на данное время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов(например, транзиторная ишемическая атака(TIA));

o известна наследственная или приобретенная склонность к АТЕ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам(антитела к кардиолипинам, вовчаковий антикоагулянт);

o мигрень из вогнищевими неврологическими симптомами в анамнезе;

o высокий риск АТЕ через наличие множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения") или через наличие одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия.

· Наличие тяжелого заболевания печенки на данное время или в анамнезе, пока показатели функции печенки не вернулись в пределе нормы.

· Почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность.

· Наличие опухолей печенки на данное время или в анамнезе(доброкачественных или злокачественных).

· Известные или подозреваемые злокачественные опухоли(например, половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов.

· Влагалищное кровотечение незъясованой этиологии.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, которое применяется одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

• Влияние других лекарственных средств на препарат Діфенда.

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, которые индуктируют микросомальни ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, который вызывает изменения характера менструального кровотечения та/або потери эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. Потом отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, которые принимают лекарственные средства, которые индуктируют ферменты, повини временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированному оральному контрацептиву(КОК). Барьерный метод следует использовать в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его приложения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КОК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предыдущей без привычного интервала без применения таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, которые индуктируют ферменты печенки, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеозначенные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, которые увеличивают клиренс КОК(снижение эффективности КОК через индукцию ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, которые применяются при Вич-инфекции(ритонавир, невирапин и ефавиренц); также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perfiratum).

Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс КОК

При одновременном приложении из КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С(ВГС), может повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинив в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией относительно медицинского применения лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, который принимается одновременно. В случае наличия любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптази.

Действующие вещества, которые снижают клиренс КОК(ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается незъясованой.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон(3 мг/сутки) /етинилестрадиол
( 0,002 мг/сутки) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазолу, что применялся одновременно, в течение 10 дней увеличивалось значение AUC(0-24h) дроспиренону и етинилестрадиолу в
2,7 и 1,4 раза соответственно.

Еторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сутки продемонстрировал повышение плазменных концентраций етинилестрадиолу в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном приложении из КГК, что содержит 0,035 мг етинилестрадиолу.

• Влияние препарата Діфенда на другие лекарственные средства

КОК могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и в тканях могут или повышаться(например, циклоспорин), или снижаться(например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, которые применяли омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренону в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, которые индуктируются цитохромом Р450, являются маловероятными.

Клинические данные свидетельствуют о том, что етинилестрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что вызывает слабое(например, теофиллин) или умеренное(например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренону и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Діфенда и антагонистов альдостерону или калийзберигаючих диуретиков не исследовалось. В этом случае уровень калия в сыворотке крови нужно исследовать в течение первого цикла лечения(см. также раздел "Особенности применения").

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печенки, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, который связывает кортикостероиды, на концентрацию в плазме крови фракций липидов/липопротеина, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы. Дроспіренон увеличивает активность ренину и альдостерону в плазме крови, которая индуктируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения

Решение о назначении препарата Діфенда следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, которые существуют на данный момент, в том числе факторов риска развития ВТЕ, а также риска ВТЕ, связанного с приемом препарата Діфенда, сравнительно с другими КГК(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Предупреждение

При наличии любых состояний или факторов риска, отмеченных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Діфенда.

В случае обострения или при первых проявлениях любых из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Діфенда.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЕ или АТЕ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов(кумарины).

• Циркуляторные расстройства

Риск развития ВТЕ

Применение любых КГК повышает риск развития ВТЕ у женщин, которые их применяют, сравнительно с теми, которые их не применяют. Препараты, которые содержат левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с низшим риском ВТЕ. Применение других лекарственных средств, таких как Діфенда, может приводить к повышению риска вдвое. Решение о применении препаратов, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЕ, следует принимать лишь после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЕ, ассоциируемый с применением препарата Діфенда, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЕ является наивысшим в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЕ может расти при возобновлении применения КГК потом перерывы в 4 недели или дольше.

В двух из 10 000 женщин, которые не принимают КГК и не являются беременными, развивается ВТЕ на протяжении года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска(см. ниже).

Встановлено1, что из 10 000 женщин, которые применяют КГК, что содержат дроспиренон, в 9 − 12 женщины разовьется ВТЕ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 62 у женщин, которые применяют КГК, что содержат левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЕ за год были меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде.

ВТЕ может приводить к летальным последствиям в 1 − 2 % случаев.

Количество случаев ВТЕ на 10 000 женщин за один год

1 Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом разных КГК, в сравнении с применением КГК, что содержат левоноргестрел.

2 В среднем 5-7 случаи на 10 000 жінко-років на основе расчета относительного риска применения КГК, которые содержат левоноргестрел, сравнительно с таким у женщин, которые не получают КГК(около 2,3-3,6 случая).

Факторы риска развития ВТЕ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, которые применяют КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных(см. таблицу 2).

Применение препарата Діфенда противопоказано женщинам с множественными факторами риска, который может повысить риск развития венозного тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует учитывать общий риск развития ВТЕ. Если соотношение польза/риск неблагоприятное, не следует назначать КГК(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 2

Факторы риска развития ВТЕ

Нет единственной мысли относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогресс венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов(информацию относительно периода беременности или кормления груддю см. в разделе "Применения в период беременности или кормления груддю").

Симптомы ВТЕ (тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЕЛА)

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижчевказаних симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами ТГВ могут быть: односторонний отек ноги та/або ступни или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может чувствоваться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами ТЕЛА могут быть: внезапная одышка незъясованой этиологии или ускоренное дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в грудной клетке; предбесчувственное состояние или головокружение; быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов(например, одышка, кашель) являются неспецифическими или могут быть неправильно интерпретированы как более распространены или менее тяжелые явления(например, как инфекции дыхательных путей).

Другие проявления васкулярной окклюзии могут включать внезапную боль, отек, острый живот и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, которое не сопровождается болевыми ощущениями и которая может прогрессировать к потере зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития АТЕ

По данным эпидемиологических исследований применения любых КГК ассоциируется с повышенным риском АТЕ(инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий(ТІА, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальное следствие.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий растет у женщин с факторами риска(см. таблицу 3). Применение препарата Діфенда противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск неблагоприятное, не следует назначать КГК(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 3

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижеозначенных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть: внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружения, потеря равновесия или координации; внезапное спутывание сознания, нарушения вещания или понимания; внезапное ухудшение зрения на одно или оба глаза; внезапная, сильная или длительная головная боль без определенной причины; потеря сознания или зомлиння с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о ТІА.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в грудной клетке, руке или ниже груднини; дискомфортное ощущение, которое отдает в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переповнення желудка, нарушения пищеварения или удушье; усиленное потовыделение, тошнота, блюет или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка; быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при долговременном приложении КОК(> 5 годы), однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение, и другие факторы, например папиломавирусну инфекцию человека.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска(ВР =3D 1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют в настоящее время или недавно применяли КОК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть предопределено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КОК, клинически менее выражен, чем в тех, кто никогда не применял КОК.

В одиночных случаях у женщин, которые применяют КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печенки, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральном участке, увеличения печенки или признака внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печенки при применении КОК.

Применение КОК в высоких дозах(50 мкг етинилестрадиолу) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остается подтвердить, или эти данные могут касаться и низькодозових КОК.

Другие состояния

Прогестиновий компонент препарата Діфенда является антагонистом альдостерону с калийзберигаючими свойствами. В большинстве случаев применение не ожидается повышение уровня калия. В процессе клинических исследований у некоторых пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийзберигаючих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови кое-что, но не существенно, повышался во время применения дроспиренону. Поэтому рекомендуется контроль уровня калия во время первого цикла лечения пациенткам с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендовано перед началом применения препарата удерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхнего предела нормы, особенно при одновременном применении калийзберигаючих лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом относительно этого нарушения представляют группу риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, которые принимают КОК, клинически значимое повышение артериального давления наблюдается в одиночных случаях. Немедленное прекращение приема КОК необходимо лишь в этих одиночных случаях. В случае длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств женщинам, которые принимают КОК, следует прекратить их приложение. В случае необходимости применения КОК можно возобновить после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении отмеченных ниже заболеваний в период беременности и при применении КОК, но их взаимосвязь с применением естрогенив/прогестинив не является окончательно выясненным: желтуха та/або зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сіденхама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут индуктировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические расстройства функции печенки могут нуждаться прекращения применения КОК, пока показатели функции печенки не вернутся в пределы нормы и причинную связь из КОК будет исключен.

При рецидиве холестатической желтухи та/або зуда, связанного с холестазом, что раньше возникали в период беременности или предыдущего принятия половых гормонов, применения КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно потребности изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, которые принимают низькодозовани КОК(< 0,05 мг етинилестрадиолу). Однако женщин, которые страдают на сахарный диабет, следует тщательным образом обследовать в течение применения КОК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КОК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин из хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к возникновению хлоазми, следует избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

1 таблетка розового цвета препарата содержит 44 мг лактозы, 1 таблетка белого цвета содержит 22 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, в случае пребывания на безлактозной диете следует учитывать отмеченное количество лактозы.

Консультации/медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Діфенда рекомендуется собрать полный медицинский анамнез(включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерять артериальное давление и провести медицинское обследование, учитывая противопоказание(см. раздел "Противопоказания") и особенности применения(см. раздел "Особенности применения"). Следует обратить внимание женщины на информацию относительно венозного и артериального тромбоза, в том числе на риск, связанный с применением препарата Діфенда, сравнительно с таким при применении других КГК, относительно симптомов ВТЕ и АТЕ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения лекарственного средства и придерживаться рекомендаций, которые содержатся в ней.

Частота и характер обзоров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Пациенток нужно предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения Вич-инфекцией(СПИДОМ) и любым другим заболеванием, которое передается половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться в случае пропуска приема таблетки(см. раздел "Способ применения и дозы"), расстройств желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Способ применения и дозы") или при одновременном применении других лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение цикла

При приеме КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения(кровомазання или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Если после трех менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьезными.

Если нерегулярные кровъянисти выделения хранятся или появляются после периода регулярных кровотечений, нужно рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование, с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приеме препарата. В случае приема КОК в соответствии с указаниями раздела "Способ применения и дозы" беременность маловероятна. Однако, если прием КОК происходил нерегулярно к отсутствию первого кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат противопоказан к применению в период беременности.

В случае возникновения беременности во время применения препарата Діфенда его прием необходимо прекратить немедленно. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, матери которых принимали КОК к беременности, так же, как и на существование тератогенного действия при неумышленном приеме КОК в течение беременности.

Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов в течение беременности и лактации(см. раздел "Фармакологические свойства"). На основе этих исследований на животных нельзя исключать нежелательные эффекты в результате гормонального действия действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК в период беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека.

Имеются даны относительно приема препарата в период беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы относительно негативного влияния препарата Діфенда на ход беременности, здоровья плода и новорожденный. Доныне нет никаких соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения препарата Діфенда следует учитывать повышение риска развития ВТЕ в послеродовом периоде(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Период кормления груддю. КОК могут влиять на кормление груддю, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Принимая во внимание это, КОК не рекомендуется принимать в период кормления груддю. Небольшие количества контрацептивных стероидов та/або их метаболити могут проникать в грудное молоко во время применения КОК и могут повлиять на ребенка.

Фертильность. Препарат Діфенда показан для предупреждения беременности. Информацию относительно возобновления фертильности см. в разделе "Фармакологические свойства".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Относительно женщин, которые принимают КОК, не сообщалось о влиянии на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применяют перорально.

Дозирование

Как применять препарат Діфенда

Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, отмеченному на блистере, приблизительно в одно и то же время, запивая в случае необходимости небольшим количеством жидкости. Таблетки применять непрерывно. Препарат принимать по 1 таблетке/сутки в течение 28 дней подряд. Принятие таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать на следующий день после окончания предыдущей упаковки. Обычно кровотечение отмены начинается на 2-3-й день после начала применения таблеток плацебо(последний ряд) и может не закончиться к началу приема таблеток из следующей упаковки.

Начало применения препарата Діфенда

• Гормональных контрацептивов в предыдущий период(прошлый месяц) не применяли

Принятие таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла(то есть в 1-й день менструального кровотечения).

• Переход из другого КОК, влагалищного кольца или трансдермального пластыря.

Желательно начать принятие таблеток препарата Діфенда на следующий день после принятия последней гормоновмисной таблетки предыдущего КОК, но не позже следующего дня потом перерывы в принятии таблеток или после принятия таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае применения контрацептивного влагалищного кольца или трансдермального пластыря следует начать прием препарата Діфенда в день удаления средства, но не позже дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов.

• Переход из метода, который базируется на применении лишь прогестогену("мини-пили", инъекции, импланти) или внутриматочной системы из прогестогеном.

Можно начать прием препарата Діфенда в любой день после прекращения принятия "мини-пили"(в случае импланта или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни принятие препарата.

• После аборта в первом триместре беременности.

Можно начинать прием препарата Діфенда сразу ж. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

• После родов или аборта во втором триместре.

Рекомендуется начинать прием препарата Діфенда с 21-28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале принятия таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни принятие таблеток. Однако, если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

В случае кормления груддю см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Пропуском в принятии таблеток плацебо из последнего(4-го) ряда можно пренебречь. Однако их следует изъять из упаковки, во избежание неумышленного удлинения фазы применения плацебо. Нижеозначенные указания касаются только пропущенных активных таблеток, которые содержат действующие вещества.

Если опоздание в принятии таблетки не превышает 24 часы, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в привычное время.

Если опоздание с принятием забытой таблетки превышает 24 часы, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. рекомендованным является перерыв в принятии гормоновмисних таблеток, которая длится 4 дни, перерыв в принятии таблеток никогда не может превышать 7 дни;

2. адекватное притеснение системы гіпоталамус-гіпофіз-яєчники достигается непрерывным принятием таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться нижеозначенными рекомендациями:

· День 1-7

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в привычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дни следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дни состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблетки пропущены и чем более близкий период применения таблеток плацебо, тем больший риск беременности.

· День 8-14

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в привычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. Если это не так или пропущена больше чем 1 таблетка, рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней.

· День 15-24

Риск снижения надежности растет при приближении периода применения таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы принятия таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из нижеследующих вариантов, то не возникнет необходимости использовать дополнительные контрацептивные средства при условии правильного принятия таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеследующих вариантов и использовать дополнительные предостерегающие методы в течение следующих 7 дни.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в привычное время до окончания применения активных таблеток. 4 таблетками плацебо из последнего ряда необходимо пренебречь. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после применения последней активной таблетки. Маловероятно, что кровотечение отмены начнется к окончанию принятия всех активных таблеток из второй упаковки, хотя во время принятия таблеток могут наблюдаться кровомазання или прорывное кровотечение.

2. Можно также прекратить принятие активных таблеток из текущей упаковки. Потом следует принимать таблетки плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток; принятие таблеток следует начать со следующей упаковки.

Если после пропуска в принятии таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены в течение первого нормального перерыва в принятии препарата, то вероятная беременность.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта(например, блюет или диарея) возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если блюет началось на протяжении 3-4 часов после принятия активной таблетки, то как можно быстрее необходимо принять новую(заместительную) таблетку. Следующую таблетку, если возможно, следует принять в течение 24 часов в рамках режима обычного приема таблетки. Если миновало больше 24 часов, приемлемой является рекомендация, вышеприведенная в разделе "Способ применения и дозы" подпункт "Что делать в случае пропуска приема таблетки". Если женщина не хочет изменять свой график применения таблеток, ее необходимо принять дополнительную таблетку(и) из следующей упаковки.

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы задержать период наступления кровотечения отмены, следует продолжать принимать таблетки препарата Діфенда из новой упаковки и не принимать таблетку плацебо из текущей упаковки. Если есть желание, срок принятия можно продлить вплоть до окончания активных таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазання. Обычно принятие препарата Діфенда возобновляет после принятия таблеток плацебо.

Чтобы сместить время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в принятии таблеток плацебо на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и появление прорывного кровотечения или кровомазання в течение принятия таблеток из второй упаковки(как и в случае задержки наступления менструации кровотечения отмены).

Деть.

Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций.

Передозировка

Доныне нет никаких данных клинических исследований относительно передозировки таблеток препарата Діфенда. На основании общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов при передозировке может наблюдаться тошнота, блюет, у молодых девушек - влагалищное кровотечение. Специального антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции

Относительно серьезных побочных реакций у пациенток, которые применяют КОК, см. также раздел "Особенности применения". Нижеозначенные побочные реакции наблюдались во время применения препарата Діфенда(см. таблицу 4).

В таблице 4 приведены побочные реакции согласно классов и систем органов MedDRA. Частота приведена на основе клинических данных. Наиболее приемлемые термины MedDRA употреблены для описания определенных реакций и их синонимов и связанных состояний.

Таблица 4

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в процессе клинических исследований препарата Діфенда как орального контрацептива и для лечения нетяжелой формы акнет согласно сроков, классов систем органов MedDRA.

* нерегулярные кровотечения обычно исчезают при продолжении терапии.

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, которые принимали КГК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботичних и тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркту миокарда, инсульта, ТІА, венозного тромбоза и ТЕЛА, какие детальнее описанные в разделе "Особенности применения".

Нижеозначенные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, которые применяют КОК, что также были описаны в разделе "Особенности применения" :

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печенки;
• развитие или обострение заболеваний, для каких связок с приемом КОК не выяснен окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сіденхама, гемолітико-уремічний синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические расстройства функции печенки, которые могут нуждаться прекращения применения КОК, пока показатели функции печенки не вернутся к норме;
• у женщин с наследственной склонностью к ангионевротическому отеку экзогенные естрогени могут повлечь или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается среди женщин, которые применяют КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые применяют в настоящее время или недавно применяли КОК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КОК неизвестен. См. также разделы "Противопоказания" и "Особенности применения".

Взаимодействия

Прорывные кровотечения та/або снижения контрацептивного действия может возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств(индукторов ферментов) с оральными контрацептивами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере(24 таблетки розового и 4 таблетки плацебо белого цвета); по 1 блистеру вместе со стикером с нанесенными днями недели в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Заявитель.

Алвоген ІПКо С.ар.л.

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности

5, Руе Хайєнхафф, L - 1736, Зеннінгерберг, Люксембург.

Производитель

Лабораторіос Леон Фарма С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

С/Ла Валліна с/н, Полігоно Індастріал Наватеджера, Віллаквіламбре, 24008-Леон, Испания.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО "Алвоген Украина", 02660, г. Киев, Броварской проспект

5 "И", тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected]