Колистин Алвоген

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОЛІСТИН АЛВОГЕН

(COLISTIN ALVOGEN)

Состав

действующее вещество: colistimethate;

1 флакон содержит колистиметату натрия, стерильного 1 000 000 МО или 2 000 000 МО;

1 флакон препарата содержит натрию не меньше чем 1 ммоль(23 мг).

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антибактериальные средства для системного приложения. Код АТХ J01X B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Колістиметат натрия - циклический полипептидный антибиотик, который происходит от Bacillus polymyxa var. colistinus и принадлежат к группе полимиксинов. Полимиксину антибиотики - это катионные агенты, которые действуют путем повреждения клеточных мембран. В результате их физиологичное влияние является летальным для бактерий. Полимиксины действуют избирательно на грамотрицательные бактерии, которые имеют гидрофобную внешнюю мембрану.

Резистентность

Резистентные бактерии характеризуются модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замищуються этаноламином или аминоарабинозой. У резистентных от природы грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis и Burkholderia cepacia, наблюдается полное замещение их липидного фосфата этаноламином или аминоарабинозой.

Перекрестная резистентность

Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином В. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистину и полимиксина путем вышеупомянутого механизма не допускает резистентности к другим группам препаратов.

Контрольные точки

Предложена общая минимальная ингибуюча концентрация(МИК) для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрию, представляет ≤ 4 мг/л.

Бактерии, для которых МИК колистиметату натрию представляет ≥ 8 мг/л, расцениваются как резистентные.

Чувствительность

Преобладание приобретенной резистентности может варьироваться в зависимости от географического положения и времени для избранных видов бактерий, а потому желательным является получение местной информации относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, если местное преобладание резистентности является таким, что польза препарата при некоторых видах инфекций является сомнительной, следует обратиться за профессиональной консультацией.

Наиболее чувствительные виды: Acinetobacter*spp., Citrobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой, : Enterobacter spp., Klebsiella spp.

Наиболее резистентные микроорганизмы: виды Brucella, Burkholderia cepacia и родственные виды, Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp.

Анаэробы: все грамположительные микроорганизмы.

* Результаты in vitro могут не коррелировать с клинической эффективностью в случае Acinetobacter spp.

Фармакокинетика.

Всасывание из пищеварительного тракта у здоровых лиц происходит лишь незначительной мерой.

Распределение

У пациентов с кистозным фиброзом после применения 7,5 мг/кг/время препарата в раздельных дозах, которые вводились путем 30-минутных внутривенных инфузий к стабилизации состояния, максимальная концентрация(Cmax) представляла 23±6 мг/л, а минимальная концентрация(Cmin) через 8 часы представляла 4,5±4 мг/л. В другом исследовании, где таким пациентам вводили 2 миллионов единиц каждые 8 часы в течение 12 дней, Cmax представляла 12,9 мг/л(5,7-29,6 мг/л), а Cmin - 2,76 мг/л(1-6,2 мг/л). У здоровых добровольцев, которым делали болюсну инъекцию 150 мг(приблизительно 2 миллионы единиц), максимальная концентрация в плазме крови 18 мг/л наблюдалась через 10 хв после инъекции.

Связывание с белками крови незначительно. Полимиксины кумулюються в печенке, почках, мозге, сердце и мышцах.

В ходе исследований у пациентов с кистозным фиброзом постоянный объем распределения представлял 0,09 л/кг.

In vivo колистиметат натрия превращается в основу. Поскольку 80 % дозы могут быть выявлены в моче в неизмененном виде, а с желчью лекарственное средство не выводятся, можно допустить, что препарат, который остался, инактивируется в тканях. Механизм инактивации неизвестен.

Главный путь выведения препарата после парентерального введения - выведение почками. 40 % парентеральной дозы оказывается в моче в течение 8 часов и приблизительно 80 % - через 24 часы. Поскольку колистиметат натрию в значительной степени выводится с мочой, пациентам с почечной недостаточностью нужное уменьшение дозы для предотвращения накопления препарата.

После внутривенного введения здоровым взрослым добровольцам период полувыведения препарата представляет приблизительно 1,5 часы. В исследовании, где пациентам с кистозным фиброзом вводили разовую 30-минутную внутривенную инфузию, период полувыведения представлял 3,4±1,4 часы.

Кинетика колистиметату натрия подобна у детей и взрослых, включая лица пожилого возраста при условии нормальной функции почек. Хотя даны относительно применения препарата младенцам ограничены, допускается, что кинетика препарата у младенцев подобна кинетике у детей и взрослых, но следует учитывать возможность высших максимальных концентраций в сыворотке крови и более длительный период полувыведения у таких пациентов, а следовательно, необходимо контролировать уровни препарата в сыворотке крови.

Клинические характеристики

Показание

Лечение некоторых тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, включая инфекции нижних дыхательных путей и мочевого тракта, когда более широко используемые системные антибактериальные средства противопоказаны или неэффективны через развитие бактериальной резистентности.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к колистиметату натрию(колистину) или к полимиксину B.

Наличие у пациента myasthenia gravis.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует избегать сопутствующего применения колистиметату натрия с другими лекарственными средствами, которые имеют нейротоксичный та/або нефротоксический эффект. К ним принадлежат антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин. При сопутствующем приложении с антибиотиками группы цефалоспоринив может увеличиваться риск нефротоксичности.

С особенной осторожностью следует применять нейромышечные блокаторы и диэтиловый эфир пациентам, которые получают колистиметат натрию.

Особенности применения

Следует проявлять особенную осторожность при применении препарата пациентам из порфириею.

В случае превышения рекомендованной парентеральной дозы могут наблюдаться явления нефротоксичности или нейротоксичности.

Следует проявлять осторожность при применении препарата больным с нарушением функции почек. При умеренной и тяжелой степенях нарушения функции почек выведения колистиметату натрия замедляется, потому дозу и интервал между дозами следует корректировать, чтобы предупредить кумуляцию препарата.

Рекомендуется оценивать функцию почек в начале лечения и контролировать ее в ходе лечения. Необходимо также контролировать концентрацию колистиметату натрия в плазме крови.

На фоне применения практически всех антибактериальных препаратов, в том числе и колистиметату, возможное возникновение диареи, ассоциируемой из Clostridium difficile, от легкой степени к колиту с летальным следствием. Антибактериальные препараты изменяют нормальную флору толстого кишечнику, который приводит к чрезмерному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile продуцирует токсины А и В, которые содействуют развитию диареи, ассоциируемой из Clostridium difficile. Штаммы Clostridium difficile, которые излишне продуцируют токсины, вызывают повышенную заболеваемость и летальность, так как эти инфекции могут быть резистентными к антимикробным средствам и нуждаться колэктомии. Диарею, ассоциируемую из Clostridium difficile, необходимо исключить у всех пациентов во время применения антибиотиков. Необходимо собрать детальный медицинский анамнез, поскольку диарея, ассоциируемая из Clostridium difficile, может возникать в течение двух месяцев после окончания применения антибактериальных средств.

При подозрении или подтверждении диареи, ассоциируемой из Clostridium difficile, необходимо отменить антибиотикотерапию, которая не влияет на Clostridium difficile. За клиническими показаниями следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов, белковых добавок, антибиотикотерапию, к которой чувствительная Clostridium difficile и хирургическое обследование. Антиперистальтические лекарственные средства в таких случаях противопоказаны.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет достаточных данных относительно применения колистиметату натрия беременным женщинам. Исследование разовых доз у беременных женщин показало, что колистиметат натрию проникает сквозь плацентный барьер, потому возможный существовать риск фетотоксичности в случае назначения беременным женщинам повторных доз.

Даны относительно возможной генотоксичности препарата ограничены, а даны относительно канцерогенности колистиметату натрия отсутствуют. Продемонстрировано, что in vitro колистиметат натрия вызывает хромосомные отклонения в человеческих лимфоцитах. Этот эффект может быть связанным с сокращением митотического индекса, что также наблюдалось.

Колістиметат натрия можно применять в период беременности лишь тогда, когда польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Колістиметат натрия в небольших концентрациях проникает в грудное молоко, потому кормление груддю во время лечения препаратом лучше прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения колистиметатом натрия возможные головокружения, спутывание сознания и нарушения зрения. Пациентам следует рекомендовать избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Не следует нарушать правила применения лекарственного средства, это может навредить здоровью.

Способ применения и дозы

Доза препарата зависит от тяжести и вида инфекции, а также от возраста, массы тела и почечной функции пациента. Если клиническая или бактериологическая эффективность препарата замедлена, дозу можно увеличить в зависимости от состояния пациента.

Больным с нарушением функции почек, новорожденным и пациентам с кистозным фиброзом рекомендуется контроль концентрации препарата в плазме крови. Концентраций 10-15 мг/л(приблизительно 125-200 МО/мл) колистиметату натрию должно хватать для лечения большинства инфекций. Обычно лечение рекомендуется проводить в течение минимум 5 дни.

Дети и взрослые(включая лица пожилого возраста)

С массой тела до 60 кг: 50 000-75 000 МО/кг/добу. Общую суточную дозу разделяют на 3 введения интервал между которыми представляет приблизительно 8 часы. Максимальная суточная доза представляет 75 000 МО/кг/добу.

С массой тела больше 60 кг: 1000000-2000000 МО 3 разы на сутки. Максимальная суточная доза представляет 6 000 000 МО.

Нарушение функции почек

В нижеприведенной таблице даны рекомендации относительно дозирования препарата пациентам с массой тела 60 кг и больше. Необходимо иметь в виду, что дальнейшую коррекцию следует проводить исходя из концентрации препарата у крови и признаков токсичности.

Рекомендации относительно коррекции дозирования при нарушении функции почек

Способ применения.

Препарат можно вводить путем внутривенной инфузии объемом до 50 мл в течение 30 минут. Пациенты с полностью имплантированным устройством венозного доступа(TIVAD) могут переносить болюсну инъекцию в дозе до 2 000 000 МО в 10 мл, которые вводятся в течение не менее 5 минут.

Обычную дозу для взрослых 2 000 000 МО следует растворить в 10-50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий или в воде для инъекций к образованию прозрачного раствора. Раствор предназначен лишь для одноразового приложения и любой остаток раствора необходимо утилизировать.

Деть.

Применяют детям из рождения.

Передозировка

Передозировка препарата может стать причиной нейромышечной блокады, что, в свою очередь, может привести к мышечной слабости, апноэ и остановке дыхания. Передозировка может стать причиной острой почечной недостаточности, которая характеризуется снижением мочеотделения и повышением концентрации АСК и креатинину в плазме крови.

Специфический антидот отсутствует. Рекомендованная пидтримуюча терапия. Можно принять такие меры для увеличения скорости выведения колистину; форсированный диурез с использованием маннита, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный гемодиализ, - но их эффективность невідомa.

Побочные реакции

Нежелательные эффекты со стороны почек обычно возникали после приема доз, которые превышали рекомендованные, у пациентов с нормальной функцией почек или в связи с недостаточно сниженной дозой препарата у пациентов с почечной недостаточностью, или в результате сопутствующего применения других нефротоксических препаратов. Эти реакции обычно являются оборотными при прекращении лечения.

Высокие концентрации в сыворотке крови колистиметату натрия, что могут быть связаны с передозировкой или невозможностью уменьшить дозу у пациентов с почечной недостаточностью, как сообщалось, приводили к нейротоксичным эффектам, таких как парестезии, мышечная слабость, головокружение, неразборчивое вещание, вазомоторная нестабильность, нарушение зрения, спутывание сознания, психоз или апноэ.

Одновременное применение недеполяризующих миорелаксантов или антибиотиков с аналогичными нейротоксичными эффектами также может привести к нейротоксичности. Уменьшение дозы может облегчить эти симптомы.

Были сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности, включая кожные высыпания или ангионевротический отек. При этих явлениях лечения препаратом следует прекратить.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности такие как кожные высыпания и ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: нейротоксичность(лицевая и ротовая парестезии), головная боль, мышечная слабость, головокружение, атаксия.

Со стороны кожи: зуд.

Со стороны сечевидильной системы: нарушение функции почек, вызванное увеличением креатинина крови та/або мочевины та/або уменьшением клиренсу креатинина; почечная недостаточность.

Общие нарушения и реакции в месте введения : реакции в месте введения.

Несовместимость

Следует избегать смешанных инфузий и инъекций, которые содержат колистиметат натрию.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор остается физически и химически стабильным в течение 24 часов при температуре 4 °С.

С микробиологической точки зрения, раствор следует сразу использовать. Если раствор был использован не сразу, то за срок и условия его хранения отвечает пользователь. Как правило, растворы следует хранить не дольше 24 часов при температуре 2-8 °С, кроме возобновленных и разведенных в контролируемых и валидованих стерильных условиях.

Упаковка

Порошок по 1 000 000 МО в флаконе объемом 10 мл из бесцветного боросиликатного стекла типа И с красной крышкой "флип-офф".

Порошок по 2 000 000 МО в флаконе объемом 10 мл из бесцветного боросиликатного стекла типа И с бледно-лиловой крышкой "флип-офф".

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Кселліа Фармасьютікалс АпС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Далслендсгаде 11, 2300 Копенгаген С, Дания.