Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Ділакса®

(Dilaxa®)

Состав: celecoxib;

действующее вещество: 1 капсула содержит 100 мг или 200 мг целекоксибу;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрию лаурилсульфат, повидон К30, натрию кроскармелоза, магнию стеарат;

капсула для дозирования 100 мг: титану диоксид(Е 171), желатин;

капсула для дозирования 200 мг: титану диоксид(Е 171), оксид железа желт(E 172), желатин.

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

для дозирования 100 мг: белый или почти белый гранулированный порошок в капсуле с крышечкой и корпусом белого цвета;

для дозирования 200 мг: белый или почти белый гранулированный порошок в капсуле с крышечкой и корпусом коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Нестероидные противовоспалительные и протиревматични средства. Коксиби. Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Целекоксиб - это нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, которое демонстрирует противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность в моделях на животных. Считается, что механизм действия целекоксибу предопределен притеснением синтеза простагландинов преимущественно путем ингибування циклооксигенази- 2(ЦОГ- 2); в терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибуе изофермент циклооксигеназу - 1(ЦОГ- 1). В моделях опухолей толстого кишечника у животных целекоксиб снижал частоту возникновения и множественность опухолей.

Тромбоциты. В клинических исследованиях при участии здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг дважды на сутки в течение до 7 дней(что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не уменьшал агрегации тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, или влияет целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботичних побочных реакций, связанных с применением целекоксибу.

Задержка жидкости. Притеснение синтеза PGE2 может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 подавляет реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации целекоксибу в плазме крови достигаются приблизительно через 3 часы после перорального приема препарата. Натощак пиковые концентрации препарата в плазме крови(Cmax) и площадь под кривой(AUC) являются приблизительно пропорциональными дозе до 200 мг дважды на сутки; при высших дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследования абсолютной биодоступности не проводились. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше. Фармакокінетичні параметры целекоксибу, которые наблюдались в группе здоровых добровольцев, приведенные в таблице ниже.

Фармакокинетика однократной дозы(200 мг) целекоксибу в здоровых добровольців1

Влияние еды. Когда капсулы целекоксибу принимали вместе с едой с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови достигались приблизительно на 1-2 часы позже, а общая абсорбция(AUC) увеличивалась на 10-20 %. При приеме натощак в дозах выше 200 мг увеличения Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости лекарственного средства в водной среде.

Сопутствующее применение целекоксибу с антацидами, которые содержат алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксибу в плазме крови с уменьшением Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг дважды на сутки можно принимать независимо от приема еды. Высшие дозы препарата(400 мг дважды на сутки) следует принимать с едой для улучшения абсорбции.

У здоровых взрослых добровольцев общая системная экспозиция(AUC) целекоксибу была одинаковой при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержимому капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Tmax или t1/2 не наблюдалось.

Распределение. У здоровых добровольцев целекоксиб в пределах диапазона клинических доз имеет высокую степень связывания с белками(~97 %). Исследование in vitro показывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и, меньшей мерой, с б1-кислим гликопротеином. Мнимый объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) представляет приблизительно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб преимущественно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксибу преимущественно осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболити: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидний конъюгат. Эти метаболити не имеют активности относительно ингибування ЦОГ- 1 или ЦОГ- 2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печенке, при этом в моче и калении оказывается небольшое(< 3 %) количество неизмененного лекарственного средства. После перорального применения однократной дозы препарата, меченого радиоизотопом, около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % - с мочой. Основным метаболитом у мочи и кали была карбоновая кислота(73 % дозы), при этом в моче также оказывалось небольшое количество глюкурониду. Считается, что низкая растворимость препарата продлевает процесс абсорбции, которая делает период полувыведения(t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения представляет приблизительно 11 часы при условиях приема натощак. Мнимый клиренс(CL/F) плазмы крови представляет около 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста(от 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % более высокая, а AUC - на 50 % более высокая сравнительно с такими у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC целекоксибу является выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у таких женщин. В целом корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечения следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы.

Деть. В равновесном состоянии фармакокинетика целекоксибу, который применяли в виде пероральной суспензии, оценивалась у 152 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с ювенильным ревматоидным артритом из олигоартикулярним или полиартикулярним ходом, а также у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что клиренс при пероральном применении целекоксибу(без поправки на массу тела) с увеличением массы тела увеличивается менее пропорционально, при этом ожидается, что пациенты весом 10 кг и 25 кг будут иметь клиренс, более низкий на 40 % и 24 % соответственно, сравнительно с взрослыми пациентами с ревматоидным артритом весом 70 кг.

Применение дважды на время капсул по 50 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом весом от ≥ 12 до ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом весом > 25 кг дает возможность достичь концентраций в плазме крови, подобных таким, которые наблюдались в клиническом исследовании, которое продемонстрировало не меньшую эффективность применения целекоксибу сравнительно с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг дважды на сутки. Влияние целекоксибу на пациентов в возрасте до 2 лет с ювенильным ревматоидным артритом, пациентов с массой тела менее 10 кг или при применении свыше 24 недель не исследовали.

Расовая принадлежность. Результаты метаанализа исследований фармакокинетики свидетельствуют о том, что AUC целекоксибу есть приблизительно на 40 % больше у представителей негроидной расы сравнительно с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.

Печеночная недостаточность. Исследование фармакокинетики, проведенное при участии пациентов с печеночной недостаточностью легкой(класс А за шкалой Чайлда-П'ю) и средней(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) степени тяжести, продемонстрировало, что AUC целекоксибу в равновесном состоянии является больше приблизительно на 40 % и 180 % соответственно сравнительно со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) рекомендованную суточную дозу препарата Ділакса® следует уменьшить приблизительно на 50 %. Исследования при участии пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не проводили. Целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Согласно результатам сравнения между исследованиями, AUC целекоксибу была приблизительно на 40 % более низкой у пациентов с хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл/хв), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксибу выявлено не было. Исследований при участии пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось. Как и в случае с другими нестероидными противовоспалительными препаратами(НПЗП), целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Исследование in vitro показывают, что целекоксиб не является ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрому P450.

В исследованиях in vivo получены результаты, нижеприведенные.

Литий. В исследовании, проведенном при участии здоровых добровольцев, средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался приблизительно на 17 % у пациентов, которые получали литий в дозе 450 мг дважды на сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг дважды на сутки, сравнительно с добровольцами, которые принимали лишь литий.

Флуконазол. Сопутствующее применение флуконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксибу в плазме крови в 2 разы. Такое повышение является следствием ингибування флуконазолом метаболизма целекоксибу, которое осуществляется изоферментом P450 2C9.

Другие лекарственные средства. Влияние целекоксибу на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенитоину и толбутамиду изучался в исследованиях in vivo, которые не выявили клинически важных взаимодействий с этими лекарственными средствами.

Активность изоферменту CYP2C9 является сниженной у лиц с генетическими полиморфизмами, которые приводят к снижению ферментной активности(например, пациенты, гомозиготные за генами CYP2C9*2 и CYP2C9*3). Получены из 4 медицинских публикаций ограничены данные исследований, которые включали всего 8 пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9*3/*3, свидетельствуют, что системные концентрации целекоксибу у этих пациентов были в 3-7 разы более высокие сравнительно с пациентами, которые имели генотипы CYP2C9*1/*1 или *I/*3. Фармакокинетика целекоксибу не оценивалась у лиц с другими видами полиморфизма гена CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Установлено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 в разных этнических группах представляет от 0,3 % до 1,0 %.

Клинические исследования.

Остеоартрит. Целекоксиб значительно уменьшал боль в суставах сравнительно с плацебо. Применение целекоксибу для лечения симптомов остеоартрита колена и бедра оценивалось в плацебо- и активно контролируемых клинических исследованиях длительностью до 12 недель. У пациентов с остеоартритом применения целекоксибу в дозе 100 мг дважды на сутки или 200 мг 1 раз в сутки улучшало индекс остеоартрита WOMAC(университетов Западного Онтарио и МакМастера), который состоит из оценки боли, скованности и функции суставов при остеоартрите. В трех 12-недельных исследованиях боли, которая сопровождала обострение остеоартрита, применения целекоксибу в дозах 100 мг дважды на сутки и 200 мг дважды на сутки обеспечивало значительное уменьшение боли в течение 24-48 часов от начала лечения. Было продемонстрировано, что в дозах 100 мг дважды на сутки и 200 мг дважды на сутки эффективность целекоксибу была подобной эффективности напроксену в дозе 500 мг дважды на сутки. Доза 200 мг дважды на сутки не имела дополнительных преимуществ над дозой 100 мг дважды на сутки. Было продемонстрировано, что общая суточная доза 200 мг имеет эквивалентную эффективность при приеме в виде доз по 100 мг дважды на сутки или 200 мг 1 раз в сутки.

Ревматоидный артрит. Целекоксиб значительно уменьшал болючисть суставов на ощупь, боль в суставах и отекание суставов в сравнении из плацебо. Применение целекоксибу для лечения симптомов ревматоидного артрита оценивалось в плацебо- и активно контролируемых клинических исследованиях длительностью до 24 недель. В этих исследованиях с помощью индекса ответа на лечение ACR20, который состоит из клинической, лабораторной и функциональной оценки ревматоидного артрита, было продемонстрированное преимущество целекоксибу над плацебо. Целекоксиб в дозах 100 мг дважды на сутки и 200 мг дважды на сутки имел похожую эффективность, и обе дозы были сравнимыми из напроксеном в дозе 500 мг дважды на сутки. Невзирая на то, что целекоксиб в дозах 100 мг дважды на сутки и 200 мг дважды на сутки имел похожую общую эффективность, некоторые пациенты получали дополнительные преимущества при применении дозы 200 мг дважды на сутки. Доза 400 мг дважды на сутки не имела ни одного дополнительного преимущества над дозами 100-200 мг дважды на сутки.

Деть. Применение целекоксибу пациентам в возрасте от 2 до 17 лет из олигоартикулярним, полиартикулярним ходом ювенильного ревматоидного артрита или пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита исследовалось в рамках 12-недельного двойного слепого активно контролируемого исследования фармакокинетики, беспечности и эффективности препарата, которое перешло в 12-недельное открытое расширенное исследование. Целекоксиб не исследовался у пациентов в возрасте до 2 лет, у пациентов с массой тела менее 10 кг и у пациентов с активными системными проявлениями. Считается, что у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита(без активных системных проявлений) существует риск возникновения отклонений от нормы показателей коагулограммы. У некоторых пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита применения как целекоксибу, так и напроксену было связано с незначительным удлинением активированного частичного тромбопластинового времени, но не протромбинового времени. НПЗП, включая целекоксиб, следует применять с осторожностью пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита через риск развития синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови. Пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита следует следить по результатам коагулограммы на предмет отклонений от нормы.

Для детей с медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9 для лечения ювенильного ревматоидного артрита следует рассмотреть альтернативные виды терапии.

Ювенильный ревматоидный артрит. Эффективность и беспечность применения целекоксибу свыше шесть месяцев при ювенильном ревматоидном артрите не изучались. Токсичность для сердечно-сосудистой системы при длительном применении целекоксибу у детей не оценивалась, и неизвестно, или риск длительного приема этого препарата является подобным риску, который наблюдается у взрослых при применении целекоксибу или других селективных и неселективных касательно ЦОГ- 2 НПЗП. В 12-недельном, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом, многоцентровом, проведенном в параллельных группах исследовании не меньшей эффективности препарата пациенты в возрасте от 2 до 17 лет из олигоартикулярним, полиартикулярним ходом ювенильного ревматоидного артрита или системным началом ювенильного ревматоидного артрита(с неактивными на это время системными проявлениями) получали один из таких видов лечения : целекоксиб в дозе 3 мг/кг(максимум 150 мг) дважды на сутки, целекоксиб в дозе 6 мг/кг(максимум 300 мг) дважды на сутки или напроксен в дозе 7,5 мг/кг(максимум 500 мг) дважды на сутки. Частота ответа на лечение рассчитывалась на основании критерия улучшения для ювенильного ревматоидного артрита, который должен был равняться или превышать 30 % (JRA DOI 30) и что состоит из клинической, лабораторной и функциональной оценки ювенильного ревматоидного артрита. Частота ответа на лечение по критерию JRA DOI 30 на 12-й неделе представляла 69 %, 80 % и 67 % в группах лечения целекоксибом в дозе 3 мг/кг дважды на сутки, целекоксибом в дозе 6 мг/кг дважды на сутки и напроксеном в дозе 7,5 мг/кг дважды на сутки соответственно.

Анкілозивний спондилит. Применение целекоксибу пациентам с анкилозивним спондилитом оценивали в двух плацебо- и активно контролируемых клинических исследованиях длительностью до 6 и 12 недели. В этих исследованиях было показано, что целекоксиб в дозах 100 мг дважды на сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 400 мг 1 раз в сутки имел статистическое преимущество над плацебо за всеми тремя первичными показателями эффективности, которые оценивали общую интенсивность боли(по визуальной аналоговой шкале), общую активность заболевания(по визуальной аналоговой шкале) и функциональные нарушения(за Батським индексом функциональных нарушений при анкилозивному спондилите). В 12-недельном исследовании не наблюдалось разницы в степени улучшения между дозами целекоксибу 200 мг и 400 мг по результатам сравнения среднего изменения от исходного уровня, но процент пациентов, которые ответили на применение целекоксибу в дозе 400 мг, был выше(53 %), чем процент пациентов, которые ответили на применение целекоксибу в дозе 200 мг(44 %), что определялось по критерию ответа на лечение при анкилозивному спондилите(ASAS 20). По критерию ASAS 20 ответ на лечение определяется как улучшение от исходного уровня по меньшей мере на 20 % и абсолютное улучшение по меньшей мере на 10 мм по шкале от 0 до 100 мм по крайней мере трех из таких четырех показателей: общая боль у пациента, Батський индекс функциональных нарушений при анкилозивному спондилите и воспаления. Анализ ответа на лечение также продемонстрировал отсутствие изменений в количестве пациентов, которые ответили на лечение, в течение больше 6 недель.

Аналгезия, включая первичную дисменорею. В моделях острой аналгезии при боли после операции на ротовой полости, боли после ортопедической операции и первичной дисменорее целекоксиб уменьшал боль, степень тяжести которого по оценкам пациентов была умеренна или тяжела. Однократные дозы целекоксибу обеспечивали уменьшение боли в течение 60 минут.

Специальные исследования.

Исследование из профилактики образования аденоматозных полипов. Беспечность лекарственного средства для сердечно-сосудистой системы оценивалась в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, трехлетних исследованиях при участии пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, которые применяли целекоксиб, : исследование APC(Профилактика аденомы с помощью целекоксибу) и исследование PreSAP(Профилактика спонтанных аденоматозных полипов). В исследовании APC в комбинированной конечной точке наблюдалось дозозависимое повышение частоты летальных последствий в результате сердечно-сосудистой патологии, инфаркту миокарда или инсульта за 3 годы при применении целекоксибу сравнительно с плацебо. Исследование PreSAP не продемонстрировало статистически значимого повышения риска для той же комбинированной конечной точки:

- В исследовании APC соотношения рисков для комбинированной конечной точки, которая включала летальное следствие от сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, представляло 3,4(95 % ДІ, 1,4-8,5) для целекоксибу в дозе 400 мг дважды на сутки и 2,8(95 % ДІ, 1,1-7,2) для целекоксибу в дозе 200 мг дважды на сутки сравнительно с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 годы представляла 3,0 % (20/671 пациент) и 2,5 % (17/685 пациента) соответственно, в сравнении с 0,9 % (6/679 пациента) в группе плацебо. Такое повышение частоты в группах применения обеих доз целекоксибу в сравнении с пациентами, которые получали плацебо, главным образом было следствием повышения частоты инфаркта миокарда.

- В исследовании PreSAP соотношения рисков для той же комбинированной конечной точки(заявленной) представляло 1,2(95 % ДІ, 0,6-2,4) для целекоксибу в дозе 400 мг 1 раз в сутки в сравнении из плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 годы представляла 2,3 % (21/933 пациента) и 1,9 % (12/628 пациента) соответственно.

Клинические исследования других селективных и неселективных касательно ЦОГ- 2 НПЗП длительностью до 3 лет продемонстрировали повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботичних событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному следствию. В результате все НПЗП считаются потенциально связанными с этим риском.

Исследование беспечности длительного применения целекоксибу при артрите(исследование CLASS). Это проспективное долговременное исследование результатов относительно беспечности, что проводилось после выхода препарата на рынок, при участии около 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациенты с ревматоидным артритом. Пациенты применяли целекоксиб в дозе 400 мг дважды на сутки(что в 4 и 2 разы превышает дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг трижды на сутки или диклофенак в дозе 75 мг дважды на сутки(обычные терапевтические дозы). Медиана длительности применения целекоксибу(n =3D 3987) и диклофенака(n =3D 1996) представляла 9 месяцы, а ибупрофену(n =3D 1985) - 6 месяцы. Первичной конечной точкой этого исследования результатов была частота возникновения усложненных язв(желудочно-кишечного кровотечения, перфорации или обструкции). Пациентам позволялось одновременно применять низкие дозы аспирина(< 325 мг/сутки) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний(подгруппы ацетилсалициловой кислоты) : целекоксиб, n =3D 882; диклофенак, n =3D 445; ибупрофен, n =3D 412. Разница в частоте возникновения усложненных язв между группой целекоксибу и объединенной группой ибупрофену и диклофенаку не была статистически значимой. У пациентов, которые одновременно принимали целекоксиб и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты(N =3D 882), частота возникновения усложненных язв была в 4 разы выше, чем у пациентов, которые не принимали ацетилсалициловую кислоту(N =3D 3105). Через 9 месяцы частота возникновения усложненных язв, полученная за методом Каплана-Мейєра, представляла 1,12 % сравнительно с 0,32 % у пациентов, которые принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, и пациентов, которые не принимали ацетилсалициловую кислоту, соответственно. Рассчитанная суммарная частота возникновения усложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцы у пациентов, которые принимали целекоксиб в дозе 400 мг дважды на сутки, приведенная в таблице ниже, где также представленные результаты пациентов в возрасте до и после 65 лет. Такая разница в частоте между группами применения лишь целекоксибу и целекоксибу в комбинации с ацетилсалициловой кислотой может быть следствием высшего риска развития желудочно-кишечных явлений у пациентов, которые принимают ацетилсалициловую кислоту.

Частота возникновения усложненной язвы и язвы с клиническими симптомами у пациентов, которые принимали целекоксиб в дозе 400 мг дважды на сутки(частота, полученная за методом Каплана-Мейєра, через 9 месяцы [%]), в зависимости от факторов риска.

Все пациенты

Лишь целекоксиб(n=3D3105) 0,78

Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой(n=3D882) 2,19

Пациенты возрастом <65 годы

Лишь целекоксиб(n=3D2025) 0,47

Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой(n=3D403) 1,26

Пациенты возрастом >65 годы

Лишь целекоксиб(n=3D1080) 1,40

Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой(n=3D479) 3,06

У небольшого количества пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, которые принимали лишь целекоксиб или целекоксиб в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, частота возникновения усложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 48 недели представляла 2,56 % (n =3D 243) и 6,85 % (n =3D 91) соответственно. Такие результаты являются ожидаемыми для пациентов с язвенной болезнью в анамнезе.

В исследовании CLASS также оценивали беспечность для сердечно-сосудистой системы. Получена за методом Каплана-Мейєра суммарная частота серьезных сердечно-сосудистых тромботичних побочных реакций, о которых сообщали исследователи(включая инфаркт миокарда, эмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен, нестабильную стенокардию, транзиторную ишемическую атаку и нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу), не продемонстрировала разницу между группами применения целекоксибу, диклофенаку и ибупрофену. Суммарная частота развития побочных реакций у всех пациентов через 9 месяцы при применении целекоксибу, диклофенаку и ибупрофену представляла 1,2 %, 1,4 % и 1,1 % соответственно. Суммарная частота развития побочных реакций у пациентов, которые не принимали ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 месяцы представляла менее 1 %. Суммарная частота возникновения инфаркта миокарда у пациентов, которые не принимали ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 месяцы представляла менее 0,2 %. В исследовании CLASS не было группы плацебо, который ограничивает возможность определить, или повышают 3 исследуемые препараты риск развития сердечно-сосудистых событий и в какой мере.

Эндоскопические исследования. Корреляции между результатами краткосрочных эндоскопических исследований применения целекоксибу и относительной частотой клинически значимых серьезных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при длительном приеме препарата установить не удалось. В контролируемых и открытых исследованиях при участии пациентов, которые применяли целекоксиб, наблюдались серьезные клинически значимые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование при участии 430 пациентов с ревматоидным артритом, в котором через 6 месяцы пациенты проходили эндоскопическое обследование. Частота выявленной с помощью эндоскопического обследования язвы у пациентов, которые принимали целекоксиб в дозе 200 мг дважды на сутки, представляла 4 % в сравнении с 15 % у пациентов, которые принимали диклофенак SR в дозе 75 мг дважды на сутки. Однако в исследовании CLASS статистические данные о целекоксиб не отличались от статистических данных о диклофенаке относительно клинически релевантных результатов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Частота выявления во время эндоскопического обследования язвы исследовалась в двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях при участии 2157 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, в которых при эндоскопическом обследовании на выходном ровные язвы выявлено не было. Связи между частотой возникновения гастродуоденальных язв и дозой целекоксибу(50-400 мг дважды на сутки) не наблюдалось. Эта частота для напроксену в дозе 500 мг дважды на сутки в этих двух исследованиях представляла 16,2 и 17,6 %, для плацебо - 2,0 и 2,3 %, а для всех доз целекоксибу частота варьировалась в диапазоне от 2,7 % до 5,9 %. Значительных исследований клинических результатов, которые бы сравнили частоту клинически релевантных результатов со стороны желудочно-кишечного тракта при применении целекоксибу и напроксену, не проводилось.

В исследованиях, где проводилось эндоскопическое обследование, приблизительно 11 % пациенты принимали аспирин(< 325 мг/сутки). В группах применения целекоксибу частота выявления язвы при эндоскопическом обследовании оказалась выше у пациентов, которые принимали аспирин, чем у пациентов, которые его не принимали. Однако повышенная частота появления язвы у пациентов, которые принимали аспирин, была меньше, чем частота выявления язвы при эндоскопическом обследовании в группах применения активного препарата сравнения, независимо от применения аспирина.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Ділакса® показан:

- для послабления симптомов остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита;

- для лечения острой боли у взрослых пациентов;

- для лечения первичной дисменореи.

Противопоказание.

Препарат Ділакса® противопоказано:

- пациентам с повышенной чувствительностью к целекоксибу, аспирина или других НПЗП;

- пациентам, в которых наблюдались реакции аллергического типа на сульфаниламиды;

- пациентам с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПЗП(у таких пациентов наблюдались тяжелые анафилактоидни реакции на НПЗП, некоторые из которых привели к летальному следствию);

- для лечения периоперацийного боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм целекоксибу преимущественно осуществляется изоферментом 2C9 цитохрома P450(CYP) в печенке. Сопутствующее применение целекоксибу с лекарственными средствами, которые ингибують изофермент CYP2C9, следует осуществлять с осторожностью. Целекоксиб может значительным образом взаимодействовать с лекарственными средствами, которые ингибують изофермент CYP2C9.

Исследование in vitro демонстрируют, что целекоксиб является ингибитором изоферменту CYP2D6, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизуються изоферментом CYP2D6.

Варфарин. Если пациенты применяют варфарин или подобные лекарственные средства, после начала применения препарата Ділакса® или после внесения изменений в режим применения, особенно в первые несколько дней, следует следить за антикоагулянтной активностью, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения. Влияние целекоксибу на антикоагулянтное действие варфарину исследовалось в группе здоровых добровольцев, которые ежедневно получали 2-5 мг варфарину. У добровольцев целекоксиб не влиял на антикоагулянтное действие варфарину, что определялось за протромбиновим порою. Однако во время применения препарата после выхода его на рынок у пациентов, которые одновременно получали целекоксиб и варфарин, наблюдались серьезные побочные реакции в виде кровотечений, некоторые из которых привели к летальному следствию(преимущественно у пациентов пожилого возраста) на фоне увеличения протромбинового времени.

Литий. В исследовании, проведенном при участии здоровых добровольцев, средний уровень лития в равновесном состоянии в плазме крови повышался приблизительно на 17 % у добровольцев, которые получали литий в дозе 450 мг дважды на сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг дважды на сутки, сравнительно с добровольцами, которые получали лишь литий. Следует тщательным образом наблюдать за пациентами, которые получают литий, в начале применения препарата Ділакса® и во время его отмены.

Аспірин. Препарат Ділакса® можно применять вместе с низкими дозами аспирина. Однако сопутствующее применение аспирина с препаратом Ділакса® повышает частоту образования язвы желудочно-кишечного тракта или других осложнений в сравнении с применением лишь препарата Ділакса®.

Из-за отсутствия влияния на тромбоциты Ділакса® не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПЗП могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует учитывать, если пациенты принимают препарат Ділакса® вместе с ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензина ІІ.

У пациентов пожилого возраста, пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови(в том числе при применении диуретиков) или нарушением функции почек применения ингибиторов АПФ вместе с НПЗП, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Обычно после прекращения применения НПЗП состояние пациента возвращается до уровня, который наблюдался к началу лечения.

Флуконазол. Сопутствующее применение флуконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксибу в плазме крови в 2 разы. Такое повышение является следствием ингибування флуконазолом метаболизма целекоксибу, который осуществляется изоферментом P450 2C9. Пациентам, которые получают флуконазол, применение препарата Ділакса® следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы.

Фуросемид. Клинические исследования, а также наблюдения, полученные после выхода препарата на рынок, демонстрируют, что у некоторых пациентов НПЗП могут ослаблять натрийуретичний эффект фуросемида и тиазидив. Такая реакция объясняется ингибуванням синтезу простагландинов в почках.

Метотрексат. В исследовании взаимодействия лекарственных средств, что проводилось при участии пациентов с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат, целекоксиб не влиял на фармакокинетику метотрексату.

Сопутствующее применение НПЗП. Препарат Ділакса® не следует применять одновременно с любыми дозами неаспиринових НПЗП через потенциальное повышение риска развития побочных реакций.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботични события. Длительное применение препарата Ділакса® повышает риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботичних событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному следствию. В клиническом исследовании APC(Профилактика аденомы с помощью целекоксибу) соотношения рисков для комбинированной конечной точки, которая включала смерть в результате сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, представляло 3,4(95 % ДІ, 1,4-8,5) для целекоксибу в дозе 400 мг дважды на сутки и 2,8(95 % ДІ, 1,1-7,2) для целекоксибу в дозе 200 мг дважды на сутки сравнительно с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 годы представляла 3,0 % (20/671 пациент) и 2,5 % (17/685 пациента) соответственно в сравнении с 0,9 % (6/679 пациента) в группе плацебо. Такое повышение частоты в обеих группах применения целекоксибу сравнительно с пациентами, которые получали плацебо, главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Применение всех НПЗП, как селективных, так и неселективных касательно ЦОГ- 2, имеет аналогичный риск. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития риск более высок. Чтобы возвести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которые применяют препарат Ділакса®, следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения. Врачам и пациентам следует быть очень внимательными относительно развития таких событий, даже при отсутствии симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о симптомах серьезной сердечно-сосудистой токсичности и мероприятиях, которых необходимо употребить при их появлении.

Убедительные доказательства того, что сопутствующее применение аспирина уменьшает повышенный риск развитию серьезных сердечно-сосудистых тромботичних событий, связанных с применением НПЗП, отсутствующие. Сопутствующее применение аспирина и препарата Ділакса® повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

В двух больших контролируемых клинических исследованиях применения разных НПЗП, селективных касательно ЦОГ- 2, для лечения боли в первые 10-14 дни после операции аортокоронарного шунтирования было выявлено повышение частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта.

Артериальная гипертензия. Как и в случае со всеми НПЗП, применение препарата Ділакса® может привести к возникновению или ухудшению хода уже имеющейся артериальной гипертензии, которая может обусловить повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, которые принимают тиазиди или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может уменьшаться при применении НПЗП. Следует с осторожностью применять НПЗП, в том числе Ділаксу®, пациентам с артериальной гипертензией. В начале применения препарата Ділакса® и в течение всего курса лечения следует осуществлять тщательный мониторинг артериального давления. В клиническом исследовании CLASS частота развития артериальной гипертензии в пациентов, которые применяли целекоксиб, ибупрофен и диклофенак представляла 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Застойная сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, которые принимали НПЗП, в том числе целекоксиб, наблюдались задержка жидкости и отеки. Суммарная частота развития периферических отеков через 9 месяцы, рассчитанная за методом Каплана-Мейєра, у пациентов, которые принимали целекоксиб в дозе 400 мг дважды на сутки(что в 4 и 2 разы превышает дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг трижды на сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды на сутки, представляла соответственно 4,5 %, 6,9 % и 4,7 %. Пациентам с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью Ділаксу® следует применять с осторожностью.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. НПЗП, включая Ділаксу®, могут вызывать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в том числе кровотечения, образования язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечника, который может привести к летальному следствию. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, которые принимают НПЗП, в любое время при наличии или отсутствию предупредительных симптомов. Симптомы имелись лишь в одного из пяти пациентов, в которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при применении НПЗП. Частота усложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцы представляла 0,78 % среди всех пациентов исследования CLASS и 2,19 % в подгруппе пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов возрастом свыше 65 лет эта частота через 9 месяцы представляла 1,40 %, а при сопутствующем приеме ацетилсалициловой кислоты - 3,06 %. При более длительном применении НПЗП существует тенденция к повышению вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта в любой момент во время курса лечения. Однако риск существует даже при кратковременном лечении.

Следует с особенной осторожностью назначать НПЗП пациентам, в которых раньше наблюдались язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, в которых раньше наблюдались пептическая язва и/или желудочно-кишечное кровотечение и которые принимают НПЗП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения является выше больше чем в 10 разы сравнительно с пациентами, которые не имеют ни одного из этих факторов риска. К другим факторам, которые повышают риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, которые принимают НПЗП, принадлежат сопутствующее применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, большая длительность лечения НПЗП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее положение здоровья. Большая часть спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным следствием касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, и потому лечение таких пациентов следует проводить с особенной осторожностью.

Чтобы возвести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения. Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными к появлению симптомов желудочно-кишечной язвы и кровотечения во время применения препарата Ділакса®, и если есть подозрение на развитие серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, своевременно проводить дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, которые принадлежат к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, которые не включают НПЗП.

Влияние на печенку. До 15 % пациентов, которые принимают НПЗП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АЛТ или АСТ(приблизительно в 3 или больше раз относительно верхней границы нормы) наблюдалось приблизительно у 1 % пациента, который участвовал в клинических исследованиях НПЗП. Такие отклонения лабораторных показателей от нормы могут прогрессировать, оставаться неизменными или исчезать при продолжении терапии. При применении НПЗП, в том числе целекоксибу, наблюдались одиночные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный молниеносный гепатит, некроз печенки и печеночную недостаточность(некоторые из которых приводили к летальному следствию). В контролируемых клинических исследованиях целекоксибу частота возникновения предельного повышения уровня печеночных ферментов(в 1,2-3 разы выше верхней границы нормы) представляла 6 % при применении целекоксибу и 5 % в случае приема плацебо, а значительное повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось приблизительно в 0,2 % пациентов, которые применяли целекоксиб, и в 0,3 % пациентов, которые получали плацебо.

Во время применения препарата Ділакса® за пациентами с симптомами возможного нарушения печеночной функции или отклонениями показателей печеночных проб от нормы следует тщательным образом наблюдать на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печенки или развития системных проявлений(например эозинофилии, высыпание и тому подобное) применения препарата Ділакса® следует прекратить.

Влияние на почки. Длительное применение НПЗП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, в которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применения НПЗП может повлечь дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижения почечного кровотока, который может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, которые имеют наивысший риск развития этой реакции, принадлежат пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печенки, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПЗП состояние пациента возвращается к такому, как был к началу лечения. В клинических исследованиях целекоксибу влияние на почки было подобно влиянию, которое наблюдалось при применении других НПЗП как препаратов сравнения.

Нет данных контролируемых клинических исследований относительно применения целекоксибу пациентам с заболеванием почек на поздней стадии. Поэтому применение препарата Ділакса® не рекомендовано пациентам с заболеванием почек на поздней стадии. При необходимости назначения препарата Ділакса® рекомендуется проводить тщательное наблюдение за функцией почек пациента.

Анафілактоїдні реакции. Как и в случае применения других НПЗП, анафилактоидни реакции наблюдались у пациентов, которые раньше не применяли целекоксиб. После выхода препарата на рынок у пациентов, которые применяли целекоксиб, наблюдались одиночные случаи анафилактических реакций и ангионевротического отека. Ділаксу® не следует применять пациентам с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс обычно развивается у пациентов с бронхиальной астмой, в которых наблюдается ринит при наличии или отсутствию назальных полипов или в которых возникает тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема аспирина или других НПЗП. В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.

Реакции со стороны кожи. Ділакса® является сульфаниламидом и может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, что могут привести к летальному следствию. Эти серьезные побочные реакции могут возникать неожиданно и развиваться у пациентов, в которых раньше не наблюдалось аллергии на сульфаниламиды. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, которые свидетельствуют о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных сыпей или любого другого признака повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.

Лечение кортикостероидами. Не следует ожидать, что препарат Ділакса® способен заменить кортикостероиды или может применяться для лечения кортикостероидной недостаточности. Внезапное прекращение лечения кортикостероидами может привести к обострению кортикостероидозалежного заболевания. Если принято решение о прекращении применения кортикостероидов пациентам, которые получали кортикостероиды длительное время, их дозу следует снижать постепенно.

Гематологические эффекты. У пациентов, которые применяют целекоксиб, иногда наблюдается анемия. В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии представляла 0,6 % при приеме целекоксибу и 0,4 % при приеме плацебо. Пациентам, которые принимают целекоксиб на протяжении длительного времени, в случае появления любых симптомов анемии или потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита. Обычно Ділакса® не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновий время или частичное тромбопластиновий время и не ингибуе агрегацию тромбоцитов при применении в рекомендованных дозах.

Бронхиальная астма в анамнезе. Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь "аспиринову астму". Применение аспирина пациентами с "аспириновой астмой" ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, который может привести к летальному следствию. Поскольку у таких пациентов, чувствительных к аспирину, наблюдались случаи перекрестной реактивности(включая бронхоспазм) между аспирином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами, препарат Ділакса® не следует применять пациентам с этой формой чувствительности к аспирину, и его след с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе.

Лабораторные анализы. Поскольку серьезные желудочно-кишечные язвы и кровотечения могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдение на предмет появления симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Пациентам, которые применяют НПЗП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализы крови. В случае сохранения или увеличения отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб применения препарата Ділакса® следует прекратить.

В контролируемых клинических исследованиях повышения уровня азота мочевины крови наблюдалось чаще у пациентов, которые применяли целекоксиб, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также наблюдалось у пациентов, которые получали в этих исследованиях НПЗП как препараты сравнения. Клиническая значимость этого отклонения показателей от нормы не определена.

Воспаление. Фармакологическая активность препарата Ділакса® относительно уменьшения воспаления и, возможно, снижения повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Сопутствующее применение НПЗП. Ділаксу® не следует применять одновременно с неаспириновими НПЗП в любых дозах через потенциальное повышение риска развития побочных реакций.

Применение пациентам пожилого возраста. Среди общего количества пациентов, которые получали целекоксиб в дореестрацийних клинических исследованиях, больше чем 3300 лица были возрастом
65-74 годы, тогда как возраст еще приблизительно 1300 пациентов представлял 75 годы и больше. Значительной разницы в эффективности для этих пациентов и младших пациентов не наблюдалось. В клинических исследованиях, в которых сравнивали функцию почек с помощью измерения скорости клубочковой фильтрации, уровня азота мочевины крови и креатинина, а также функцию тромбоцитов с помощью определения времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, полученные результаты не отличались у добровольцев пожилого возраста и молодых добровольцев. Однако, как и в случае с другими НПЗП, в том числе НПЗП, что селективно ингибують ЦОГ- 2, количество случаев развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным следствием и острой почечной недостаточности после выхода препарата на рынок были больше среди пациентов пожилого возраста, чем среди младших пациентов.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) рекомендованную суточную дозу препарата Ділакса® в капсулах следует уменьшить на 50 %. Не рекомендуется применять Ділаксу® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется применять Ділаксу® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным(на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных относительно других субстратов изоферменту CYP2C9(таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом(то есть с геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендованной дозы. Для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, которые имеют медленный метаболизм субстратов изоферменту CYP2C9, следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Ділакса® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Целекоксиб не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку он может повлечь преждевременное закрытие артериального пролива.

Категория С беспечности применения препарата в период беременности. Категория D беспечности применения препарата при беременности, начиная с 30-й недели беременности.

Тератогенные эффекты. Целекоксиб в дозах >150 мг/кг/сутки перорально(что приблизительно в 2 разы превышает дозу, которую применяют людям, - 200 мг дважды на сутки, что измерялось за AUC0 - 24) вызывал увеличение частоты дефектов межжелудочковой перегородки(редкое явление) и изъянов развития плода, таких как слияние ребер, слияния сегментов грудины и деформация сегментов грудины у кроликов, которые получали препарат в течение периода органогенеза. Дозозависимое увеличение частоты диафрагмальных грыж наблюдалось, когда крысы получали целекоксиб в пероральных дозах >30 мг/кг/сутки(что приблизительно в 6 разы превышает дозу, которую применяют людям, исходя из AUC0 - 24 при применении дозы 200 мг дважды на сутки) в течение периода органогенеза.

Исследований при участии беременных женщин не проводилось. Ділаксу® следует применять во время беременности лишь тогда, когда потенциальная польза от применения оправдывает потенциальный риск для плода.

Нетератогенные эффекты. Целекоксиб вызывал передимплантацийни и писляимплантацийни потери и уменьшал ембриофетальну выживаемость у крыс, которые получали пероральные дозы > 50 мг/кг/сутки(что приблизительно в 6 разы превышает дозу, которую применяют людям, исходя из AUC0 - 24 при применении дозы 200 мг дважды на сутки). Такие изменения являются ожидаемым следствием ингибування синтеза простагландинов; они не являются результатом стойкого нарушения репродуктивной функции самок и не ожидаются при условиях клинического применения препарата. Исследований из оценки влияния целекоксибу на закрытие артериального пролива у человека не проводилось. Поэтому Ділаксу® не следует применять во время третьего триместру беременности.

Схватки и роды. У крыс целекоксиб не вызывал задержки переймив или родов при применении в дозах до 100 мг/кг перорально(какие приблизительно в 7 разы превышают дозу, которую применяют людям, что измерялось за AUC0 - 24 при применении дозы 200 мг дважды на сутки). Влияние препарата Ділакса® на схватки и роды у беременных женщин неизвестно.

Кормление груддю. Ограниченные даны, полученные из 3 литературных источников, которые включали всего 12 женщин, которые кормили груддю, свидетельствуют о наличии низких уровней целекоксибу в грудном молоке. Рассчитаны средние суточные дозы для младенцев представляли 10-40 мкг/кг/добу, что менее 1 % от рассчитанной за массой тела терапевтической дозы для двухгодичного ребенка. В сообщении о двух детей возрастом 17 и 22 месяцы, которые находились на грудном выкармливании, не отмечено никаких побочных реакций.

Ділаксу® следует с осторожностью применять женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время применения целекоксибу при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, следует воздерживаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед принятием решения о применении препарата Ділакса® следует тщательным образом взвесить потенциальную пользу и риски применения препарата Ділакса® и других вариантов лечения. Каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения.

Препарат можно принимать независимо от времени употребления еды.

Остеоартрит.

Для послабления симптомов остеоартрита рекомендованная доза препарата представляет 200 мг на сутки, которые можно принимать 1 раз или дважды на сутки по 100 мг.

Ревматоидный артрит.

Для послабления симптомов ревматоидного артрита рекомендованная доза препарата представляет 100-200 мг дважды на сутки.

Анкілозивний спондилит.

Для лечения симптомов анкилозивного спондилита рекомендованная доза препарата Ділакса® представляет 200 мг на сутки, которые можно принимать 1 раз в сутки или распределить на 2 приемы. При отсутствии эффекта через 6 недели лечения стоит попробовать применить суточную дозу 400 мг. При отсутствии эффекта через 6 недели применения препарата в дозе 400 мг на время лечения, скорее всего, являются неэффективными, и следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения.

Лечение острой боли и первичной дисменореи.

Начальная рекомендованная доза препарата Ділакса® представляет 400 мг. При необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу препарата, который представляет 200 мг. В следующие дни рекомендованная доза представляет 200 мг дважды на сутки при необходимости.

Особенные группы пациентов.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) рекомендованную суточную дозу препарата Ділакса® следует уменьшить на 50 %. Не рекомендуется применять Ділаксу® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным(на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных относительно других субстратов CYP2C9(таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом(то есть с геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендованной дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Деть.

Не применяют.

Передозировка

Во время клинических исследований не сообщалось о случаях передозировки целекоксибу. Применение доз до 2400 мг/сутки в течение до 10 дней в 12 пациентов не привело к развитию серьезной токсичности. Симптомы, которые появляются после острой передозировки НПЗП, обычно ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, блюет и болью в эпигастральном участке и в целом имеют оборотный характер при проведении поддерживающего лечения. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, притеснение дыхания и запятая, но в одиночных случаях. При терапевтическом приложении НПЗП сообщали о развитии анафилактоидних реакций, которые также могут возникать при передозировке.

При передозировке НПЗП пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информации относительно выведения целекоксибу путем гемодиализа не получено, но, принимая во внимание его высокую степень связывания с белками плазмы крови(> 97 %), маловероятно, что диализ будет полезным в случае передозировки. В течение 4 часов после перорального приема препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать блюет и/или назначить активированный уголь(60-100 г взрослым) и/или осмотическое слабительное. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, пидлуження мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными.

Побочные реакции

Среди пациентов, которые принимали целекоксиб в контролируемых клинических исследованиях, проведенных к выходу препарата на рынок, было около 4250 пациентов с остеоартритом, приблизительно 2100 пациенты с ревматоидным артритом и близко 1050 пациенты с послеоперационной болью. Больше чем 8500 пациенты получали целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг(100 мг дважды на сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или больше, включая больше чем 400 пациентов, которые получали дозу 800 мг(400 мг дважды на сутки). Около 3900 пациентов получало целекоксиб в этих дозах в течение 6 месяцев или дольше; среди них приблизительно 2300 пациенты принимали этот препарат в течение 1 года или дольше, 124 пациенты получали его на протяжении 2 лет или дольше.

Поскольку условия, при которых проводятся клинические исследования, очень отличаются, частота побочных реакций, которая наблюдается в клинических исследованиях препарата, не подлежит непосредственному сравнению с частотой, полученной в клинических исследованиях другого препарата, и может не отображать частоту побочных реакций, которая наблюдается при применении лекарственного средства на практике. Однако информация о побочных реакциях, полученная в клинических исследованиях, является основой для выявления побочных реакций, которые могут быть связаны с применением препарата, и для приблизительной оценки их частоты.

Контролируемые клинические исследования при участии пациентов с артритом, проведенные к выходу препарата на рынок.

В таблице ниже приведен перечень всех побочных реакций, независимо от причины их возникновения, которые наблюдались в > 2 % пациентов, которые получали целекоксиб в 12 контролируемых клинических исследованиях, которые проводились при участии пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом и включали группу плацебо и/или позитивного контроля. Поскольку эти 12 исследования имели разную длительность, а пациенты, которые брали в них участие, могли применять препарат в течение разного периода времени, эти процентные значения не отображают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

ЦБС - целекоксиб в дозе 100-200 мг дважды на сутки или 200 мг 1 раз в сутки;

НАП - напроксен в дозе 500 мг дважды на сутки;

ДКФ - диклофенак в дозе 75 мг дважды на сутки;

ІБУ - ибупрофен в дозе 800 мг трижды на сутки.

В плацебо- или в активно контролируемых клинических исследованиях частота прекращения лечения в результате развития побочных реакций представляла 7,1 % у пациентов, которые применяли целекоксиб, и 6,1 % у пациентов, которые принимали плацебо. Среди самых частых причин прекращения лечения в результате развития побочных реакций в группах применения целекоксибу были диспепсия и боль в животе(какие были указаны как причины прекращения лечения в соответственно 0,8 % и 0,7 % пациенты, которые получали этот препарат). 0,6 % пациенты, которые получали плацебо, прекратили лечение в результате возникновения диспепсии и 0,6 % - в результате боли в животе.

- В 0,1-1,9 % пациентов, которые получали целекоксиб(100-200 мг дважды на сутки или 200 мг 1 раз в сутки), наблюдались такие побочные реакции:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость в рту, стоматит, тенезми, блюет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение артериальной гипертензии, стенокардия, заболевание коронарных артерий, инфаркт миокарда, ощущения усиленного сердцебиения, тахикардия.

Общие: обострение аллергии, аллергическая реакция, боль в груди, киста, генерализуемые отеки, отек лица, быстрая утомляемость, повышение температуры тела, горячие приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги в ногах, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, головокружение.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : глухота, шум в ушах.

Со стороны печенки и жовчевидильной системы : нарушение функции печенки, повышения уровня аспатратаминотрансферази(АСТ), повышения уровня аланинаминотрансферази(АЛТ).

Нарушение метаболизма и питание : повышение уровня азота мочевины крови, повышения уровня креатинфосфокинази(КФК), гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, увеличения содержимого креатинина, повышения уровня щелочной фосфатазы, увеличения массы тела.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовиит, тендинит.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны системы крови : анемия, экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожной ткани : аллопеция, дерматит, реакция фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезни высыпания, изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потовыделение, крапивница.

Нарушение в месте применения препарата : целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны сечевидильной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, камни в почках.

- В <0,1 % пациенты наблюдались такие серьезные побочные реакции(причинная связь не оценивалась; реакции, которые регистрировались лишь после выхода препарата на рынок, обозначены курсивом) :

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, эмболия легочной артерии, нарушения мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит, васкулит, тромбоз глубоких вен.

Со стороны желудочно-кишечной системы: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус.

Со стороны печенки и желчных путей : желчнокаменная болезнь, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластична анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические: гипогликемия, гипонатриемия.

Неврологические: атаксия, самоубийство, асептический менингит, агевзия, аносмия, летальное внутричерепное кровоизлияние(см. раздел "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Со стороны почек: острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи: мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозное высыпание, которое сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS- синдром или синдром повышенной чувствительности).

Общие: сепсис, внезапная смерть, анафилактоидна реакция, ангионевротический отек.

Исследование беспечности длительного применения целекоксибу при артрите.

Со стороны кровеносной системы: частота клинически значимого снижения уровня гемоглобина(> 2 г/дл) была ниже у пациентов, которые принимали целекоксиб в дозе 400 мг дважды на сутки(0,5 %), сравнительно с пациентами, которые получали диклофенак в дозе 75 мг дважды на сутки(1,3 %) или ибупрофен в дозе 800 мг трижды на сутки(1,9 %). Низшая частота возникновения явлений при применении целекоксибу хранилась независимо от приема ацетилсалициловой кислоты.

Отмена препарата/серьезные побочные реакции: через 9 месяцы суммарная частота отмены препарата в результате развития побочных реакций, полученная за методом Каплана-Мейєра, при применении целекоксибу, диклофенаку и ибупрофену представляла соответственно 24 %, 29 % и 26 %. Частота развития серьезных побочных реакций(то есть явлений, которые приводили к госпитализации, или считались такими, которые угрожают жизни, или имели другую медицинскую значимость), которая не зависела от причинной связи, не отличалась в группах лечения(8 %, 7 % и 8 % соответственно).

Исследование применения препарата при ювенильном ревматоидном артрите.

В 12-недельном двойном слепом активно контролируемом клиническом исследовании 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет получали лечение целекоксибом или напроксеном; 77 пациенты с ювенильным ревматоидным артритом принимали целекоксиб в дозе 3 мг/кг дважды на сутки, 82 пациента получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг дважды на сутки и 83 пациента принимали напроксен в дозе 7,5 мг/кг дважды на сутки. У пациентов, которые получали целекоксиб, чаще(> 5 %) всего наблюдались такие побочные реакции: головная боль, повышение температуры тела(гипертермия), боль в верхних областях живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и блюет. У пациентов, которые получали напроксен, чаще(> 5 %) всего наблюдались такие побочные реакции: головная боль, тошнота, блюет, повышение температуры тела, боль в верхних областях живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение(см. таблицу ниже). Сравнительно с напроксеном целекоксиб в дозах 3 и 6 мг/кг дважды на сутки в течение 12-недельного двойного слепого исследования не вызывал заметного негативного влияния на рост и развитие. В группах лечения не наблюдалось значительной разницы в количестве клинических обострений увеита или системных проявлений ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном расширенном открытом исследовании, которое было продолжением двойного слепого исследования, описанного выше, 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг дважды на сутки. Частота развития побочных реакций была близкой к частоте, которая наблюдалась во время двойного слепого исследования; никаких неожиданных побочных реакций, которые бы имели клиническую значимость, не возникло.

Побочные реакции, которые наблюдались в > 5 % пациенты с ювенильным ревматоидным артритом в любой группе лечения, за классами систем и органов(% пациентов с побочными реакциями)

* Отклонение лабораторных показателей от нормы включало: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, наличие бактериурии, повышения уровня креатинфосфокинази, позитивный результат посева крови, повышения уровня глюкозы, повышения артериального давления, увеличения содержимого мочевой кислоты в крови, повышение гематокрита, наличие гематурии, снижения уровня гемоглобина, отклонения от нормы печеночных проб, наличие протеинурии, повышения уровня трансаминаз, отклонения от нормы показателей общего анализа мочи.

Другие дореестрацийни исследование.

- Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях при участии пациентов с анкилозивним спондилитом. В плацебо- и активно контролируемых исследованиях при участии пациентов с анкилозивним спондилитом целекоксиб получали всего 378 пациенты. В этих исследованиях применялись дозы до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, которые наблюдались во время исследований при участии пациентов с анкилозивним спондилитом, были подобны тем, которые наблюдались в исследованиях при участии пациентов с остеоартритом/ревматоидным артритом.

- Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях при участии пациентов с аналгезией и дисменореей. В исследованиях при участии пациентов с аналгезией и дисменореей целекоксиб получали приблизительно 1700 пациентов. В исследованиях при участии пациентов с болью после операции на ротовой полости все пациенты получали однократную дозу исследуемого лекарственного средства. Во время исследований при участии пациентов с первичной дисменореей и болью после ортопедической операции целекоксиб применяли в дозах до 600 мг/сутки. Типы побочных реакций, которые наблюдались во время исследований при участии пациентов с аналгезией и дисменореей, были подобны тем, которые наблюдались в исследованиях при участии пациентов с артритом. Единственным дополнительным побочным явлением, которое наблюдалось в исследованиях при участии пациентов с болью после операции на ротовой полости, был альвеолярный остит после удаления зуба(сухая лунка).

Клинические исследования APC и PreSAP.

- Побочные реакции, которые наблюдались во время долговременных плацебо-контролируемых исследований из профилактики образования полипов.

Дозы целекоксибу в клинических исследованиях APC и PreSAP представляли от 400 до 800 мг на сутки в течение до 3 лет. Некоторые побочные реакции наблюдались у большего процента пациентов, чем во время клинических исследований при участии пациентов с артритом, проведенных к выходу препарата на рынок(длительность лечения представляла до 12 недель).

К побочным реакциям, которые наблюдались у пациентов, которые применяли целекоксиб, чаще, чем в клинических исследованиях при участии пациентов с артритом, проведенных к выходу препарата на рынок, принадлежат:

Отмечены ниже дополнительные побочные реакции наблюдались во время долговременных исследований из профилактики образования полипов в ≥ 0,1 % и < 1 % пациента, который применял капсулы целекоксибу, с частотой больше, чем в группе плацебо, и или не отмечались во время контролируемых исследований у пациентов с артритом, проведенных к выходу препарата на рынок, или наблюдались с большей частотой в долговременных плацебо-контролируемых исследованиях из профилактики образования полипов.

Неврологические расстройства: инфаркт головного мозга.

Нарушение со стороны органов зрения : плавающие помутнения склистого тела, конъюнктивное кровоизлияние.

Нарушение со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : лабиринтит.

Нарушение со стороны сердца: нестабильная стенокардия, недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Сосудистые расстройства: тромбоз глубоких вен.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : киста яичника.

Исследование: повышение уровня калия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение содержимого тестостерону в крови.

Повреждение, отравление и осложнение процедур : епикондилит, разрыл сухожилие.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсулы в блистере; по 1, 2 или 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.