Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Ділакса®

(Dilaxa®)

Склад: celecoxib;

діюча речовина: 1 капсула містить 100 мг або 200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, натрію лаурилсульфат, повідон К30, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

капсула для дозування 100 мг: титану діоксид (Е 171), желатин;

капсула для дозування 200 мг: титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (E 172), желатин.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 100 мг: білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом білого кольору;

для дозування 200 мг: білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом коричнювато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ М01А Н01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Целекоксиб - це нестероїдний протизапальний лікарський засіб, що демонструє протизапальну, анальгетичну і жарознижувальну активність у моделях на тваринах. Вважається, що механізм дії целекоксибу зумовлений пригніченням синтезу простагландинів переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); у терапевтичних концентраціях у людини целекоксиб не інгібує ізофермент циклооксигеназу - 1 (ЦОГ-1). У моделях пухлин товстого кишечника у тварин целекоксиб знижував частоту виникнення і множинність пухлин.

Тромбоцити. У клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців целекоксиб в однократних дозах до 800 мг і багатократних дозах 600 мг двічі на добу протягом до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не зменшував агрегації тромбоцитів і не збільшував час кровотечі. Через відсутність впливу на тромбоцити целекоксиб не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань. Невідомо, чи впливає целекоксиб на тромбоцити в плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням целекоксибу.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу PGE2 може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що PGE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентрації целекоксибу в плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального прийому препарату. Натще пікові концентрації препарату в плазмі крові (Cmax) та площа під кривою (AUC) є приблизно пропорційними дозі до 200 мг двічі на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення Cmax і AUC. Дослідження абсолютної біодоступності не проводилися. При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу, які спостерігалися в групі здорових добровольців, наведені в таблиці нижче.

Фармакокінетика однократної дози (200 мг) целекоксибу у здорових добровольців1

Вплив їжі. Коли капсули целекоксибу приймали разом з їжею з високим вмістом жирів, пікові концентрації у плазмі крові досягалися приблизно на 1-2 години пізніше, а загальна абсорбція (AUC) збільшувалася на 10-20 %. При прийомі натще у дозах вище 200 мг збільшення Cmax і AUC відбувається менш пропорційно, що вважається наслідком низької розчинності лікарського засобу у водному середовищі.

Супутнє застосування целекоксибу з антацидами, які містять алюміній і магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу в плазмі крові зі зменшенням Cmax на 37 % і AUC на 10 %. Целекоксиб у дозах до 200 мг двічі на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Вищі дози препарату (400 мг двічі на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.

У здорових дорослих добровольців загальна системна експозиція (AUC) целекоксибу була однаковою при його прийомі у вигляді цілої капсули і при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре. Після прийому вмісту капсули разом із яблучним пюре значних змін у показниках Cmax, Tmax або t1/2 не спостерігалося.

Розподіл. У здорових добровольців целекоксиб у межах діапазону клінічних доз має високий ступінь зв'язування з білками (~97 %). Дослідження in vitro показують, що целекоксиб зв'язується переважно з альбуміном і, меншою мірою, з б1-кислим глікопротеїном. Уявний об'єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) становить приблизно 400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб переважно не зв'язується з еритроцитами.

Метаболізм. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP2C9. У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон'югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція. Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму в печінці, при цьому в сечі та калі виявляється невелика (< 3 %) кількість незміненого лікарського засобу. Після перорального застосування однократної дози препарату, міченого радіоізотопом, близько 57 % дози виводилося з калом і 27 % - із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t1/2) більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов прийому натще. Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить близько 500 мл/хв.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) у рівноважному стані Cmax була на 40 % вища, а AUC - на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку Cmax і AUC целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у таких жінок. Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід починати з найменшої рекомендованої дози.

Діти. У рівноважному стані фармакокінетика целекоксибу, який застосовували у вигляді пероральної суспензії, оцінювалася у 152 пацієнтів віком від 2 до 17 років і масою тіла ≥ 10 кг з ювенільним ревматоїдним артритом з олігоартикулярним або поліартикулярним перебігом, а також у пацієнтів з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що кліренс при пероральному застосуванні целекоксибу (без поправки на масу тіла) зі збільшенням маси тіла збільшується менш пропорційно, при цьому очікується, що пацієнти вагою 10 кг і 25 кг будуть мати кліренс, нижчий на 40 % і 24 % відповідно, порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом вагою 70 кг.

Застосування двічі на добу капсул по 50 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом вагою від ≥ 12 до ≤ 25 кг і капсул по 100 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом вагою > 25 кг дає можливість досягнути концентрацій у плазмі крові, подібних до таких, що спостерігалися у клінічному дослідженні, яке продемонструвало не меншу ефективність застосування целекоксибу порівняно з напроксеном у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу. Вплив целекоксибу на пацієнтів віком до 2 років з ювенільним ревматоїдним артритом, пацієнтів з масою тіла менше 10 кг або при застосуванні понад 24 тижні не досліджували.

Расова приналежність. Результати метааналізу досліджень фармакокінетики свідчать про те, що AUC целекоксибу є приблизно на 40 % більшою у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Причина і клінічна значущість цього спостереження невідомі.

Печінкова недостатність. Дослідження фармакокінетики, проведене за участю пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлда-П'ю) і середнього (клас В за шкалою Чайлда-П'ю) ступеня тяжкості, продемонструвало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані є більшою приблизно на 40 % і 180 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи. Тому пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П'ю) рекомендовану добову дозу препарату Ділакса® слід зменшити приблизно на 50 %. Досліджень за участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) не проводили. Целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Згідно з результатами порівняння між дослідженнями, AUC целекоксибу була приблизно на 40 % нижчою у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35-60 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значущого взаємозв'язку між швидкістю клубочкової фільтрації і кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень за участю пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не проводилося. Як і у випадку з іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дослідження in vitro показують, що целекоксиб не є інгібітором ізоферментів 2C9, 2C19 або 3A4 цитохрому P450.

У дослідженнях in vivo отримано результати, наведені нижче.

Літій. У дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, середній рівень літію в плазмі крові у рівноважному стані підвищувався приблизно на 17 % у пацієнтів, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом з целекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з добровольцями, які приймали лише літій.

Флуконазол. Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу в плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P450 2C9.

Інші лікарські засоби. Вплив целекоксибу на фармакокінетику і/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенітоїну і толбутаміду вивчався у дослідженнях in vivo, які не виявили клінічно важливих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Активність ізоферменту CYP2C9 є зниженою у осіб з генетичними поліморфізмами, які призводять до зниження ферментної активності (наприклад, пацієнти, гомозиготні за генами CYP2C9*2 і CYP2C9*3). Отримані з 4 медичних публікацій обмежені дані досліджень, які включали усього 8 пацієнтів з гомозиготним генотипом CYP2C9*3/*3, свідчать, що системні концентрації целекоксибу у цих пацієнтів були у 3-7 разів вищі порівняно з пацієнтами, які мали генотипи CYP2C9*1/*1 або *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу не оцінювалася у осіб з іншими видами поліморфізму гена CYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 і *11. Встановлено, що частота гомозиготного генотипу *3/*3 у різних етнічних групах становить від 0,3 % до 1,0 %.

Клінічні дослідження.

Остеоартрит. Целекоксиб значно зменшував біль у суглобах порівняно з плацебо. Застосування целекоксибу для лікування симптомів остеоартриту коліна і стегна оцінювалося у плацебо- й активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 12 тижнів. У пацієнтів з остеоартритом застосування целекоксибу у дозі 100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу покращувало індекс остеоартриту WOMAC (університетів Західного Онтаріо і МакМастера), що складається з оцінки болю, скутості та функції суглобів при остеоартриті. У трьох 12-тижневих дослідженнях болю, який супроводжував загострення остеоартриту, застосування целекоксибу в дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу забезпечувало значне зменшення болю протягом 24-48 годин від початку лікування. Було продемонстровано, що у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу ефективність целекоксибу була подібною до ефективності напроксену в дозі 500 мг двічі на добу. Доза 200 мг двічі на добу не мала додаткових переваг над дозою 100 мг двічі на добу. Було продемонстровано, що загальна добова доза 200 мг має еквівалентну ефективність при прийомі у вигляді доз по 100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу.

Ревматоїдний артрит. Целекоксиб значно зменшував болючість суглобів на дотик, біль у суглобах і набрякання суглобів у порівнянні з плацебо. Застосування целекоксибу для лікування симптомів ревматоїдного артриту оцінювалося у плацебо- й активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 24 тижнів. У цих дослідженнях за допомогою індексу відповіді на лікування ACR20, який складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ревматоїдного артриту, була продемонстрована перевага целекоксибу над плацебо. Целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу мав схожу ефективність, і обидві дози були порівнянними з напроксеном у дозі 500 мг двічі на добу. Незважаючи на те, що целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу мав схожу загальну ефективність, деякі пацієнти отримували додаткові переваги при застосуванні дози 200 мг двічі на добу. Доза 400 мг двічі на добу не мала жодної додаткової переваги над дозами 100-200 мг двічі на добу.

Діти. Застосування целекоксибу пацієнтам віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або пацієнтам з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту досліджувалося в рамках 12-тижневого подвійного сліпого активно контрольованого дослідження фармакокінетики, безпечності та ефективності препарату, яке перейшло у 12-тижневе відкрите розширене дослідження. Целекоксиб не досліджувався у пацієнтів віком до 2 років, у пацієнтів з масою тіла менше 10 кг і у пацієнтів з активними системними проявами. Вважається, що у пацієнтів з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (без активних системних проявів) існує ризик виникнення відхилень від норми показників коагулограми. У деяких пацієнтів з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту застосування як целекоксибу, так і напроксену було пов'язане з незначним подовженням активованого часткового тромбопластинового часу, але не протромбінового часу. НПЗП, включаючи целекоксиб, слід застосовувати з обережністю пацієнтам з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту через ризик розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Пацієнтам із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту слід стежити за результатами коагулограми на предмет відхилень від норми.

Для дітей з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9 для лікування ювенільного ревматоїдного артриту слід розглянути альтернативні види терапії.

Ювенільний ревматоїдний артрит. Ефективність і безпечність застосування целекоксибу понад шість місяців при ювенільному ревматоїдному артриті не вивчалися. Токсичність для серцево-судинної системи при тривалому застосуванні целекоксибу у дітей не оцінювалася, і невідомо, чи ризик тривалого прийому цього препарату є подібним до ризику, який спостерігається у дорослих при застосуванні целекоксибу або інших селективних і неселективних стосовно ЦОГ-2 НПЗП. У 12-тижневому, рандомізованому, подвійному сліпому, активно контрольованому, багатоцентровому, проведеному у паралельних групах дослідженні не меншої ефективності препарату пацієнти віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (з неактивними на цей час системними проявами) отримували один з таких видів лікування: целекоксиб у дозі 3 мг/кг (максимум 150 мг) двічі на добу, целекоксиб у дозі 6 мг/кг (максимум 300 мг) двічі на добу або напроксен у дозі 7,5 мг/кг (максимум 500 мг) двічі на добу. Частота відповіді на лікування розраховувалася на підставі критерію покращення для ювенільного ревматоїдного артриту, що мав дорівнювати або перевищувати 30 % (JRA DOI 30) і що складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ювенільного ревматоїдного артриту. Частота відповіді на лікування за критерієм JRA DOI 30 на 12-му тижні становила 69 %, 80 % і 67 % у групах лікування целекоксибом у дозі 3 мг/кг двічі на добу, целекоксибом у дозі 6 мг/кг двічі на добу і напроксеном у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу відповідно.

Анкілозивний спондиліт. Застосування целекоксибу пацієнтам з анкілозивним спондилітом оцінювали у двох плацебо- і активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 6 і 12 тижнів. У цих дослідженнях було показано, що целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу, 200 мг 1 раз на добу і 400 мг 1 раз на добу мав статистичну перевагу над плацебо за всіма трьома первинними показниками ефективності, які оцінювали загальну інтенсивність болю (за візуальною аналоговою шкалою), загальну активність захворювання (за візуальною аналоговою шкалою) і функціональні порушення (за Батським індексом функціональних порушень при анкілозивному спондиліті). У 12-тижневому дослідженні не спостерігалося різниці в ступені покращення між дозами целекоксибу 200 мг і 400 мг за результатами порівняння середньої зміни від вихідного рівня, але відсоток пацієнтів, які відповіли на застосування целекоксибу у дозі 400 мг, був вищим (53 %), ніж процент пацієнтів, які відповіли на застосування целекоксибу у дозі 200 мг (44 %), що визначалося за критерієм відповіді на лікування при анкілозивному спондиліті (ASAS 20). За критерієм ASAS 20 відповідь на лікування визначається як покращення від вихідного рівня щонайменше на 20 % і абсолютне покращення щонайменше на 10 мм за шкалою від 0 до 100 мм принаймні трьох з таких чотирьох показників: загальний біль у пацієнта, Батський індекс функціональних порушень при анкілозивному спондиліті і запалення. Аналіз відповіді на лікування також продемонстрував відсутність змін у кількості пацієнтів, які відповіли на лікування, протягом більше 6 тижнів.

Аналгезія, включаючи первинну дисменорею. У моделях гострої аналгезії при болю після операції на ротовій порожнині, болю після ортопедичної операції і первинній дисменореї целекоксиб зменшував біль, ступінь тяжкості якого за оцінками пацієнтів був помірний або тяжкий. Однократні дози целекоксибу забезпечували зменшення болю протягом 60 хвилин.

Спеціальні дослідження.

Дослідження з профілактики утворення аденоматозних поліпів. Безпечність лікарського засобу для серцево-судинної системи оцінювалася у двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, трирічних дослідженнях за участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами, які застосовували целекоксиб: дослідження APC (Профілактика аденоми за допомогою целекоксибу) і дослідження PreSAP (Профілактика спонтанних аденоматозних поліпів). У дослідженні APC у комбінованій кінцевій точці спостерігалося дозозалежне підвищення частоти летальних наслідків внаслідок серцево-судинної патології, інфаркту міокарда або інсульту за 3 роки при застосуванні целекоксибу порівняно з плацебо. Дослідження PreSAP не продемонструвало статистично значущого підвищення ризику для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки:

• У дослідженні APC співвідношення ризиків для комбінованої кінцевої точки, що включала летальний наслідок від серцево-судинної патології, інфаркт міокарда або інсульт, становило 3,4 (95 % ДІ, 1,4-8,5) для целекоксибу у дозі 400 мг двічі на добу і 2,8 (95 % ДІ, 1,1-7,2) для целекоксибу у дозі 200 мг двічі на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 3,0 % (20/671 пацієнта) і 2,5 % (17/685 пацієнта) відповідно, у порівнянні з 0,9 % (6/679 пацієнта) у групі плацебо. Таке підвищення частоти в групах застосування обох доз целекоксибу у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, головним чином було наслідком підвищення частоти інфаркту міокарда.

• У дослідженні PreSAP співвідношення ризиків для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки (заявленої) становило 1,2 (95 % ДІ, 0,6-2,4) для целекоксибу у дозі 400 мг 1 раз на добу у порівнянні з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 2,3 % (21/933 пацієнта) і 1,9 % (12/628 пацієнта) відповідно.

Клінічні дослідження інших селективних і неселективних стосовно ЦОГ-2 НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій, інфаркту міокарда та інсульту, які можуть призвести до летального наслідку. В результаті всі НПЗП вважаються потенційно пов'язаними з цим ризиком.

Дослідження безпечності тривалого застосування целекоксибу при артриті (дослідження CLASS). Це проспективне довготривале дослідження результатів щодо безпечності, що проводилося після виходу препарату на ринок, за участю близько 5800 пацієнтів з остеоартритом і 2200 пацієнтів з ревматоїдним артритом. Пацієнти застосовували целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (що в 4 і 2 рази перевищує дози, рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу або диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу (звичайні терапевтичні дози). Медіана тривалості застосування целекоксибу (n =3D 3987) і диклофенаку (n =3D 1996) становила 9 місяців, а ібупрофену (n =3D 1985) - 6 місяців. Первинною кінцевою точкою цього дослідження результатів була частота виникнення ускладнених виразок (шлунково-кишкової кровотечі, перфорації або обструкції). Пацієнтам дозволялося одночасно застосовувати низькі дози аспірину (< 325 мг/добу) для профілактики серцево-судинних захворювань (підгрупи ацетилсаліцилової кислоти): целекоксиб, n =3D 882; диклофенак, n =3D 445; ібупрофен, n =3D 412. Різниця у частоті виникнення ускладнених виразок між групою целекоксибу та об'єднаною групою ібупрофену і диклофенаку не була статистично значущою. У пацієнтів, які одночасно приймали целекоксиб і низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (N =3D 882), частота виникнення ускладнених виразок була у 4 рази вища, ніж у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту (N =3D 3105). Через 9 місяців частота виникнення ускладнених виразок, отримана за методом Каплана-Мейєра, становила 1,12 % порівняно з 0,32 % у пацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, і пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, відповідно. Розрахована сумарна частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяців у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу, наведена у таблиці нижче, де також представлені результати пацієнтів віком до і після 65 років. Така різниця у частоті між групами застосування лише целекоксибу і целекоксибу в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою може бути наслідком вищого ризику розвитку шлунково-кишкових явищ у пацієнтів, які приймають ацетилсаліцилову кислоту.

Частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (частота, отримана за методом Каплана-Мейєра, через 9 місяців [%]), залежно від факторів ризику.

Усі пацієнти

Лише целекоксиб (n=3D3105) 0,78

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=3D882) 2,19

Пацієнти віком <65 років

Лише целекоксиб (n=3D2025) 0,47

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=3D403) 1,26

Пацієнти віком >65 років

Лише целекоксиб (n=3D1080) 1,40

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=3D479) 3,06

У невеликої кількості пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі, які приймали лише целекоксиб або целекоксиб у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 48 тижнів становила 2,56 % (n =3D 243) і 6,85 % (n =3D 91) відповідно. Такі результати є очікуваними для пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі.

У дослідженні CLASS також оцінювали безпечність для серцево-судинної системи. Отримана за методом Каплана-Мейєра сумарна частота серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, про які повідомляли дослідники (включаючи інфаркт міокарда, емболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, нестабільну стенокардію, транзиторну ішемічну атаку і порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом), не продемонструвала різниці між групами застосування целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у всіх пацієнтів через 9 місяців при застосуванні целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену становила 1,2 %, 1,4 % і 1,1 % відповідно. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 1 %. Сумарна частота виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 0,2 %. У дослідженні CLASS не було групи плацебо, що обмежує можливість визначити, чи підвищують 3 досліджувані препарати ризик розвитку серцево-судинних подій і якою мірою.

Ендоскопічні дослідження. Кореляції між результатами короткотермінових ендоскопічних досліджень застосування целекоксибу та відносною частотою клінічно значущих серйозних явищ з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту при тривалому прийомі препарату встановити не вдалося. У контрольованих і відкритих дослідженнях за участю пацієнтів, які застосовували целекоксиб, спостерігалися серйозні клінічно значущі кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Було проведено рандомізоване, подвійне сліпе дослідження за участю 430 пацієнтів з ревматоїдним артритом, у якому через 6 місяців пацієнти проходили ендоскопічне обстеження. Частота виявленої за допомогою ендоскопічного обстеження виразки у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 200 мг двічі на добу, становила 4 % у порівнянні з 15 % у пацієнтів, які приймали диклофенак SR у дозі 75 мг двічі на добу. Однак у дослідженні CLASS статистичні дані про целекоксиб не відрізнялися від статистичних даних про диклофенак щодо клінічно релевантних результатів з боку шлунково-кишкового тракту.

Частота виявлення під час ендоскопічного обстеження виразки досліджувалася у двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 2157 пацієнтів з остеоартритом і ревматоїдним артритом, у яких при ендоскопічному обстеженні на вихідному рівні виразки виявлено не було. Зв'язку між частотою виникнення гастродуоденальних виразок та дозою целекоксибу (50-400 мг двічі на добу) не спостерігалося. Ця частота для напроксену у дозі 500 мг двічі на добу в цих двох дослідженнях становила 16,2 і 17,6 %, для плацебо - 2,0 і 2,3 %, а для всіх доз целекоксибу частота варіювалася у діапазоні від 2,7 % до 5,9 %. Значних досліджень клінічних результатів, які б порівняли частоту клінічно релевантних результатів з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні целекоксибу та напроксену, не проводилося.

У дослідженнях, де проводилося ендоскопічне обстеження, приблизно 11 % пацієнтів приймали аспірин (< 325 мг/добу). У групах застосування целекоксибу частота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні виявилася вищою у пацієнтів, які приймали аспірин, ніж у пацієнтів, які його не приймали. Однак підвищена частота появи виразки у пацієнтів, які приймали аспірин, була меншою, ніж частота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні у групах застосування активного препарату порівняння, незалежно від застосування аспірину.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Ділакса® показано:

- для послаблення симптомів остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозивного спондиліту;

- для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів;

- для лікування первинної дисменореї.

Протипоказання.

Препарат Ділакса® протипоказано:

- пацієнтам з підвищеною чутливістю до целекоксибу, аспірину або інших НПЗП;

- пацієнтам, у яких спостерігалися реакції алергічного типу на сульфаніламіди;

- пацієнтам з наявністю в анамнезі бронхіальної астми, кропив'янки або інших реакцій алергічного типу після застосування аспірину чи інших НПЗП (у таких пацієнтів спостерігалися тяжкі анафілактоїдні реакції на НПЗП, деякі з яких призвели до летального наслідку);

- для лікування періопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом 2C9 цитохрому P450 (CYP) у печінці. Супутнє застосування целекоксибу з лікарськими засобами, які інгібують ізофермент CYP2C9, слід здійснювати з обережністю. Целекоксиб може значним чином взаємодіяти із лікарськими засобами, які інгібують ізофермент CYP2C9.

Дослідження in vitro демонструють, що целекоксиб є інгібітором ізоферменту CYP2D6, хоч і не є його субстратом. Тому існує ймовірність взаємодії препарату in vivo з лікарськими засобами, які метаболізуються ізоферментом CYP2D6.

Варфарин. Якщо пацієнти застосовують варфарин або подібні лікарські засоби, після початку застосування препарату Ділакса® або після внесення змін у режим застосування, особливо у перші кілька днів, слід стежити за антикоагулянтною активністю, оскільки такі пацієнти мають підвищений ризик розвитку ускладнень у вигляді кровотечі. Вплив целекоксибу на антикоагулянтну дію варфарину досліджувався у групі здорових добровольців, які щоденно отримували 2-5 мг варфарину. У добровольців целекоксиб не впливав на антикоагулянтну дію варфарину, що визначалося за протромбіновим часом. Однак під час застосування препарату після виходу його на ринок у пацієнтів, які одночасно отримували целекоксиб і варфарин, спостерігалися серйозні побічні реакції у вигляді кровотеч, деякі з яких призвели до летального наслідку (переважно у пацієнтів літнього віку) на фоні збільшення протромбінового часу.

Літій. У дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, середній рівень літію у рівноважному стані в плазмі крові підвищувався приблизно на 17 % у добровольців, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом із целекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з добровольцями, які отримували лише літій. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують літій, на початку застосування препарату Ділакса® та під час його відміни.

Аспірин. Препарат Ділакса® можна застосовувати разом із низькими дозами аспірину. Однак супутнє застосування аспірину з препаратом Ділакса® підвищує частоту утворення виразки шлунково-кишкового тракту або інших ускладнень порівняно із застосуванням лише препарату Ділакса®.

Через відсутність впливу на тромбоцити Ділакса® не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань.

Інгібітори АПФ і антагоністи ангіотензину II. НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністів ангіотензину II. Цю взаємодію слід враховувати, якщо пацієнти приймають препарат Ділакса® разом з інгібіторами АПФ і антагоністами ангіотензину ІІ.

У пацієнтів літнього віку, пацієнтів зі зниженим об'ємом циркулюючої крові (у тому числі при застосуванні діуретиків) або порушенням функції нирок застосування інгібіторів АПФ разом із НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, може призводити до погіршення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності. Зазвичай після припинення застосування НПЗП стан пацієнта повертається до рівня, що спостерігався до початку лікування.

Флуконазол. Супутнє застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу в плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, який здійснюється ізоферментом P450 2C9. Пацієнтам, які отримують флуконазол, застосування препарату Ділакса® слід починати з найменшої рекомендованої дози.

Фуросемід. Клінічні дослідження, а також спостереження, отримані після виходу препарату на ринок, демонструють, що у деяких пацієнтів НПЗП можуть послаблювати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазидів. Така реакція пояснюється інгібуванням синтезу простагландинів у нирках.

Метотрексат. У дослідженні взаємодії лікарських засобів, що проводилося за участю пацієнтів з ревматоїдним артритом, які приймали метотрексат, целекоксиб не впливав на фармакокінетику метотрексату.

Супутнє застосування НПЗП. Препарат Ділакса® не слід застосовувати одночасно з будь-якими дозами неаспіринових НПЗП через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Особливості застосування

Серцево-судинні тромботичні події. Тривале застосування препарату Ділакса® підвищує ризик розвитку серйозних побічних серцево-судинних тромботичних подій, інфаркту міокарда та інсульту, які можуть призвести до летального наслідку. У клінічному дослідженні APC (Профілактика аденоми за допомогою целекоксибу) співвідношення ризиків для комбінованої кінцевої точки, що включала смерть внаслідок серцево-судинної патології, інфаркт міокарда або інсульт, становило 3,4 (95 % ДІ, 1,4-8,5) для целекоксибу у дозі 400 мг двічі на добу і 2,8 (95 % ДІ, 1,1-7,2) для целекоксибу у дозі 200 мг двічі на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 3,0 % (20/671 пацієнта) і 2,5 % (17/685 пацієнта) відповідно у порівнянні з 0,9 % (6/679 пацієнта) у групі плацебо. Таке підвищення частоти в обох групах застосування целекоксибу порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

Застосування всіх НПЗП, як селективних, так і неселективних стосовно ЦОГ-2, має аналогічний ризик. У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або факторами ризику їх розвитку ризик вищий. Щоб звести до мінімуму потенційний ризик побічних серцево-судинних подій у пацієнтів, які застосовують препарат Ділакса®, слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до цілей лікування. Лікарям та пацієнтам слід бути дуже уважними щодо розвитку таких подій, навіть за відсутності симптомів з боку серцево-судинної системи у минулому. Слід проінформувати пацієнтів про симптоми серйозної серцево-судинної токсичності та заходи, яких необхідно вжити при їх появі.

Переконливі докази того, що супутнє застосування аспірину зменшує підвищений ризик розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій, пов'язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Супутнє застосування аспірину і препарату Ділакса® підвищує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування різних НПЗП, селективних стосовно ЦОГ-2, для лікування болю у перші 10-14 днів після операції аортокоронарного шунтування було виявлено підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда та інсульту.

Артеріальна гіпертензія. Як і у випадку з усіма НПЗП, застосування препарату Ділакса® може призвести до виникнення або погіршення перебігу вже наявної артеріальної гіпертензії, що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій. У пацієнтів, які приймають тіазиди або петльові діуретики, ефективність терапії цими лікарськими засобами може зменшуватися при застосуванні НПЗП. Слід з обережністю застосовувати НПЗП, у тому числі Ділаксу®, пацієнтам з артеріальною гіпертензією. На початку застосування препарату Ділакса® і протягом усього курсу лікування слід здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску. У клінічному дослідженні CLASS частота розвитку артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4 %, 4,2 % і 2,5 % відповідно.

Застійна серцева недостатність і набряки. У деяких пацієнтів, які приймали НПЗП, у тому числі целекоксиб, спостерігалися затримка рідини і набряки. Сумарна частота розвитку периферичних набряків через 9 місяців, розрахована за методом Каплана-Мейєра, у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (що в 4 і 2 рази перевищує дози, рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу і диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу, становила відповідно 4,5 %, 6,9 % і 4,7 %. Пацієнтам із затримкою рідини або серцевою недостатністю Ділаксу® слід застосовувати з обережністю.

Вплив на шлунково-кишковий тракт. НПЗП, включаючи Ділаксу®, можуть спричиняти розвиток серйозних шлунково-кишкових явищ, у тому числі кровотечі, утворення виразки і перфорації шлунка, тонкого або товстого кишечника, що може призвести до летального наслідку. Ці серйозні побічні реакції можуть виникати у пацієнтів, які приймають НПЗП, у будь-який час за наявності або відсутності попереджувальних симптомів. Симптоми були наявні лише в одного з п'яти пацієнтів, у яких розвинулася серйозна побічна реакція з боку верхнього відділу шлунково-кишкового тракту при застосуванні НПЗП. Частота ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяців становила 0,78 % серед усіх пацієнтів дослідження CLASS і 2,19 % у підгрупі пацієнтів, які приймали ацетилсаліцилову кислоту у низьких дозах. У пацієнтів віком понад 65 років ця частота через 9 місяців становила 1,40 %, а при супутньому прийомі ацетилсаліцилової кислоти - 3,06 %. При більш тривалому застосуванні НПЗП існує тенденція до підвищення ймовірності розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту у будь-який момент під час курсу лікування. Однак ризик існує навіть при короткочасному лікуванні.

Слід з особливою обережністю призначати НПЗП пацієнтам, у яких раніше спостерігалися виразкова хвороба або шлунково-кишкова кровотеча. У пацієнтів, у яких раніше спостерігалися пептична виразка і/або шлунково-кишкова кровотеча і які приймають НПЗП, ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі є вищим більш ніж у 10 разів порівняно з пацієнтами, які не мають жодного з цих факторів ризику. До інших факторів, що підвищують ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі у пацієнтів, які приймають НПЗП, належать супутнє застосування пероральних кортикостероїдів або антикоагулянтів, більша тривалість лікування НПЗП, паління, вживання алкоголю, літній вік і поганий загальний стан здоров'я. Більша частина спонтанних повідомлень про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком стосується пацієнтів літнього віку або ослаблених пацієнтів, і тому лікування таких пацієнтів слід проводити з особливою обережністю.

Щоб звести до мінімуму потенційний ризик розвитку побічних шлунково-кишкових явищ слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до цілей лікування. Лікарям та пацієнтам необхідно бути дуже уважними до появи симптомів шлунково-кишкової виразки і кровотечі під час застосування препарату Ділакса®, і якщо є підозра на розвиток серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, своєчасно проводити додаткове обстеження і лікування. Для пацієнтів, які належать до групи високого ризику, слід розглянути можливість застосування альтернативних видів лікування, що не включають НПЗП.

Вплив на печінку. До 15 % пацієнтів, які приймають НПЗП, можуть мати граничне підвищення рівня одного або кількох печінкових ферментів, а значне підвищення рівня АЛТ або АСТ (приблизно у 3 або більше разів відносно верхньої границі норми) спостерігалося приблизно у 1 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях НПЗП. Такі відхилення лабораторних показників від норми можуть прогресувати, залишатися незмінними або зникати при продовженні терапії. При застосуванні НПЗП, у тому числі целекоксибу, спостерігалися поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи жовтяницю і летальний блискавичний гепатит, некроз печінки і печінкову недостатність (деякі з яких призводили до летального наслідку). У контрольованих клінічних дослідженнях целекоксибу частота виникнення граничного підвищення рівня печінкових ферментів (в 1,2-3 рази вище верхньої границі норми) становила 6 % при застосуванні целекоксибу і 5 % у разі прийому плацебо, а значне підвищення рівня АЛТ і АСТ спостерігалося приблизно у 0,2 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб, і у 0,3 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Під час застосування препарату Ділакса® за пацієнтами із симптомами можливого порушення печінкової функції або відхиленнями показників печінкових проб від норми слід ретельно спостерігати на предмет розвитку більш тяжкої печінкової реакції. У разі появи клінічних ознак і симптомів захворювання печінки або розвитку системних проявів (наприклад еозинофілії, висипання тощо) застосування препарату Ділакса® слід припинити.

Вплив на нирки. Тривале застосування НПЗП призводило до розвитку некрозу ниркових сосочків та інших видів ураження нирок. Ниркова токсичність також спостерігалася у пацієнтів, у яких простагландини нирок відіграють компенсаторну роль у підтриманні ниркової перфузії. У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричинити дозозалежне зменшення утворення простагландинів і, як наслідок, зниження ниркового кровотоку, що може прискорити розвиток клінічних симптомів ниркової декомпенсації. До пацієнтів, які мають найвищий ризик розвитку цієї реакції, належать пацієнти з порушенням функції нирок, серцевою недостатністю, порушенням функції печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, та пацієнти літнього віку. Зазвичай після припинення лікування НПЗП стан пацієнта повертається до такого, як був до початку лікування. У клінічних дослідженнях целекоксибу вплив на нирки був подібний до впливу, що спостерігався при застосуванні інших НПЗП як препаратів порівняння.

Немає даних контрольованих клінічних досліджень щодо застосування целекоксибу пацієнтам із захворюванням нирок на пізній стадії. Тому застосування препарату Ділакса® не рекомендоване пацієнтам із захворюванням нирок на пізній стадії. За необхідності призначення препарату Ділакса® рекомендується проводити ретельне спостереження за функцією нирок пацієнта.

Анафілактоїдні реакції. Як і у разі застосування інших НПЗП, анафілактоїдні реакції спостерігалися у пацієнтів, які раніше не застосовували целекоксиб. Після виходу препарату на ринок у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, спостерігалися поодинокі випадки анафілактичних реакцій і ангіоневротичного набряку. Ділаксу® не слід застосовувати пацієнтам з аспіриновою тріадою. Цей симптомокомплекс зазвичай розвивається у пацієнтів з бронхіальною астмою, у яких спостерігається риніт за наявності чи відсутності назальних поліпів або у яких виникає тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм після прийому аспірину чи інших НПЗП. У випадку розвитку анафілактоїдної реакції слід звернутися по невідкладну медичну допомогу.

Реакції з боку шкіри. Ділакса® є сульфаніламідом і може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, що можуть призвести до летального наслідку. Ці серйозні побічні реакції можуть виникати несподівано і розвиватися у пацієнтів, у яких раніше не спостерігалося алергії на сульфаніламіди. Пацієнти повинні бути проінформовані про симптоми, що свідчать про серйозні зміни з боку шкіри; при першій появі шкірних висипів або будь-якої іншої ознаки підвищеної чутливості прийом препарату слід припинити.

Лікування кортикостероїдами. Не слід очікувати, що препарат Ділакса® здатен замінити кортикостероїди або може застосовуватися для лікування кортикостероїдної недостатності. Раптове припинення лікування кортикостероїдами може призвести до загострення кортикостероїдозалежного захворювання. Якщо прийнято рішення про припинення застосування кортикостероїдів пацієнтам, які отримували кортикостероїди тривалий час, їх дозу слід знижувати поступово.

Гематологічні ефекти. У пацієнтів, які застосовують целекоксиб, інколи спостерігається анемія. У контрольованих клінічних дослідженнях частота розвитку анемії становила 0,6 % при прийомі целекоксибу і 0,4 % при прийомі плацебо. Пацієнтам, які приймають целекоксиб упродовж тривалого часу, у разі появи будь-яких симптомів анемії чи втрати крові слід перевірити рівень гемоглобіну або гематокриту. Зазвичай Ділакса® не впливає на кількість тромбоцитів, протромбіновий час або частковий тромбопластиновий час і не інгібує агрегацію тромбоцитів при застосуванні у рекомендованих дозах.

Бронхіальна астма в анамнезі. Пацієнти із бронхіальною астмою можуть мати «аспіринову астму». Застосування аспірину пацієнтами з «аспіриновою астмою» асоціювалося з розвитком тяжкого бронхоспазму, що може призвести до летального наслідку. Оскільки у таких пацієнтів, чутливих до аспірину, спостерігалися випадки перехресної реактивності (включаючи бронхоспазм) між аспірином та іншими нестероїдними протизапальними препаратами, препарат Ділакса® не слід застосовувати пацієнтам з цією формою чутливості до аспірину, і його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з бронхіальною астмою в анамнезі.

Лабораторні аналізи. Оскільки серйозні шлунково-кишкові виразки і кровотечі можуть розвиватися за відсутності попереджувальних симптомів, лікарям слід проводити спостереження на предмет появи симптомів шлунково-кишкової кровотечі. Пацієнтам, які застосовують НПЗП протягом тривалого часу, слід періодично проводити загальний і біохімічний аналізи крові. У разі збереження або збільшення відхилення від норми показників печінкових або ниркових проб застосування препарату Ділакса® слід припинити.

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Таке відхилення показників лабораторних аналізів від норми також спостерігалося у пацієнтів, які отримували у цих дослідженнях НПЗП як препарати порівняння. Клінічна значущість цього відхилення показників від норми не визначена.

Запалення. Фармакологічна активність препарату Ділакса® щодо зменшення запалення і, можливо, зниження підвищеної температури тіла може послаблювати ці діагностичні ознаки при виявленні інфекційних ускладнень у випадках, коли інфекція не підозрюється як причина болю.

Супутнє застосування НПЗП. Ділаксу® не слід застосовувати одночасно з неаспіриновими НПЗП у будь-яких дозах через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Застосування пацієнтам літнього віку. Серед загальної кількості пацієнтів, які отримували целекоксиб у дореєстраційних клінічних дослідженнях, більш ніж 3300 осіб були віком
65-74 роки, тоді як вік ще приблизно 1300 пацієнтів становив 75 років і більше. Значної різниці в ефективності для цих пацієнтів і молодших пацієнтів не спостерігалося. У клінічних дослідженнях, в яких порівнювали функцію нирок за допомогою вимірювання швидкості клубочкової фільтрації, рівня азоту сечовини крові та креатиніну, а також функцію тромбоцитів за допомогою визначення часу кровотечі та агрегації тромбоцитів, отримані результати не відрізнялися у добровольців літнього віку та молодих добровольців. Однак, як і у випадку з іншими НПЗП, у тому числі НПЗП, що селективно інгібують ЦОГ-2, кількість випадків розвитку побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком і гострої ниркової недостатності після виходу препарату на ринок була більшою серед пацієнтів літнього віку, ніж серед молодших пацієнтів.

Печінкова недостатність. Пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П'ю) рекомендовану добову дозу препарату Ділакса® в капсулах слід зменшити на 50 %. Не рекомендується застосовувати Ділаксу® пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Не рекомендується застосовувати Ділаксу® пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або запідозреним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів ізоферменту CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом, які мають повільний метаболізм субстратів ізоферменту CYP2C9, слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Ділакса® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не можна приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Целекоксиб не слід застосовувати на пізніх термінах вагітності, починаючи з 30-го тижня, оскільки він може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки.

Категорія С безпечності застосування препарату у період вагітності. Категорія D безпечності застосування препарату при вагітності, починаючи з 30-го тижня вагітності.

Тератогенні ефекти. Целекоксиб у дозах >150 мг/кг/добу перорально (що приблизно у 2 рази перевищує дозу, яку застосовують людям - 200 мг двічі на добу, що вимірювалось за AUC0-24) спричиняв збільшення частоти дефектів міжшлуночкової перегородки (рідкісне явище) і вад розвитку плода, таких як злиття ребер, злиття сегментів грудини та деформація сегментів грудини в кроликів, які отримували препарат протягом періоду органогенезу. Дозозалежне збільшення частоти діафрагмальних гриж спостерігалося, коли щури отримували целекоксиб у пероральних дозах >30 мг/кг/добу (що приблизно у 6 разів перевищує дозу, яку застосовують людям, виходячи з AUC0-24 при застосуванні дози 200 мг двічі на добу) протягом періоду органогенезу.

Досліджень за участю вагітних жінок не проводилося. Ділаксу® слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від застосування виправдовує потенційний ризик для плода.

Нетератогенні ефекти. Целекоксиб спричиняв передімплантаційні та післяімплантаційні втрати і зменшував ембріофетальну виживаність у щурів, які отримували пероральні дози > 50 мг/кг/добу (що приблизно у 6 разів перевищує дозу, яку застосовують людям, виходячи з AUC0-24 при застосуванні дози 200 мг двічі на добу). Такі зміни є очікуваним наслідком інгібування синтезу простагландинів; вони не є результатом стійкого порушення репродуктивної функції самок і не очікуються за умов клінічного застосування препарату. Досліджень з оцінки впливу целекоксибу на закриття артеріальної протоки в людини не проводилося. Тому Ділаксу® не слід застосовувати під час третього триместру вагітності.

Перейми і пологи. У щурів целекоксиб не спричиняв затримки переймів чи пологів при застосуванні у дозах до 100 мг/кг перорально (які приблизно у 7 разів перевищують дозу, яку застосовують людям, що вимірювалось за AUC0-24 при застосуванні дози 200 мг двічі на добу). Вплив препарату Ділакса® на перейми і пологи у вагітних жінок невідомий.

Годування груддю. Обмежені дані, отримані з 3 літературних джерел, що включали усього 12 жінок, які годували груддю, свідчать про наявність низьких рівнів целекоксибу у грудному молоці. Розраховані середні добові дози для немовлят становили 10-40 мкг/кг/добу, що менше 1 % від розрахованої за масою тіла терапевтичної дози для дворічної дитини. У повідомленні про двох дітей віком 17 і 22 місяці, які перебували на грудному вигодовуванні, не зазначено жодних побічних реакцій.

Ділаксу® слід з обережністю застосовувати жінкам, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час застосування целекоксибу при виникненні таких небажаних реакцій, як запаморочення, вертиго або сонливість, слід утримуватися від керування автотранспортом та від роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Перед прийняттям рішення про застосування препарату Ділакса® слід ретельно зважити потенційну користь і ризики застосування препарату Ділакса® та інших варіантів лікування. Кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до цілей лікування.

Препарат можна приймати незалежно від часу вживання їжі.

Остеоартрит.

Для послаблення симптомів остеоартриту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу, яку можна приймати 1 раз або двічі на добу по 100 мг.

Ревматоїдний артрит.

Для послаблення симптомів ревматоїдного артриту рекомендована доза препарату становить 100-200 мг двічі на добу.

Анкілозивний спондиліт.

Для лікування симптомів анкілозивного спондиліту рекомендована доза препарату Ділакса® становить 200 мг на добу, яку можна приймати 1 раз на добу або розподілити на 2 прийоми. За відсутності ефекту через 6 тижнів лікування варто спробувати застосувати добову дозу 400 мг. За відсутності ефекту через 6 тижнів застосування препарату в дозі 400 мг на добу лікування, швидше за все, є неефективним, і слід розглянути можливість застосування альтернативних видів лікування.

Лікування гострого болю і первинної дисменореї.

Початкова рекомендована доза препарату Ділакса® становить 400 мг. За необхідності у перший день можна застосувати додаткову дозу препарату, що становить 200 мг. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг двічі на добу за потреби.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П'ю) рекомендовану добову дозу препарату Ділакса® слід зменшити на 50 %. Не рекомендується застосовувати Ділаксу® пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або запідозреним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з повільним метаболізмом з ювенільним ревматоїдним артритом слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Діти.

Не застосовують.

Передозування

Під час клінічних досліджень не повідомлялося про випадки передозування целекоксибу. Застосування доз до 2400 мг/добу протягом до 10 днів у 12 пацієнтів не призвело до розвитку серйозної токсичності. Симптоми, які з'являються після гострого передозування НПЗП, зазвичай обмежуються загальмованістю, сонливістю, нудотою, блюванням і болем в епігастральній ділянці та загалом мають оборотний характер при проведенні підтримувального лікування. Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома, але в поодиноких випадках. При терапевтичному застосуванні НПЗП повідомляли про розвиток анафілактоїдних реакцій, які також можуть виникати при передозуванні.

При передозуванні НПЗП пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримувальне лікування. Специфічних антидотів не існує. Інформації щодо виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу не отримано, але, зважаючи на його високий ступінь зв'язування з білками плазми крові (> 97 %), малоймовірно, що діаліз буде корисним у випадку передозування. Протягом 4 годин після перорального прийому препарату пацієнтам із симптомами передозування або при значному передозуванні можна спровокувати блювання і/або призначити активоване вугілля (60-100 г дорослим) і/або осмотичне проносне. Через високий ступінь зв'язування препарату з білками плазми крові форсований діурез, підлуження сечі, гемодіаліз або гемоперфузія можуть бути неефективними.

Побічні реакції

Серед пацієнтів, які приймали целекоксиб у контрольованих клінічних дослідженнях, проведених до виходу препарату на ринок, було близько 4250 пацієнтів з остеоартритом, приблизно 2100 пацієнтів з ревматоїдним артритом і близько 1050 пацієнтів з післяопераційним болем. Більш ніж 8500 пацієнтів отримували целекоксиб у загальній добовій дозі 200 мг (100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу) або більше, включаючи більш ніж 400 пацієнтів, які отримували дозу 800 мг (400 мг двічі на добу). Близько 3900 пацієнтів отримували целекоксиб у цих дозах протягом 6 місяців або довше; серед них приблизно 2300 пацієнтів приймали цей препарат протягом 1 року або довше, 124 пацієнти отримували його впродовж 2 років або довше.

Оскільки умови, за яких проводяться клінічні дослідження, дуже різняться, частота побічних реакцій, яка спостерігається у клінічних дослідженнях препарату, не підлягає безпосередньому порівнянню з частотою, отриманою у клінічних дослідженнях іншого препарату, і може не відображати частоту побічних реакцій, яка спостерігається при застосуванні лікарського засобу на практиці. Проте інформація про побічні реакції, отримана в клінічних дослідженнях, є основою для виявлення побічних реакцій, які можуть бути пов'язані із застосуванням препарату, і для приблизної оцінки їх частоти.

Контрольовані клінічні дослідження за участю пацієнтів з артритом, проведені до виходу препарату на ринок.

У таблиці нижче наведено перелік усіх побічних реакцій, незалежно від причини їх виникнення, що спостерігалися у > 2 % пацієнтів, які отримували целекоксиб у 12 контрольованих клінічних дослідженнях, що проводилися за участю пацієнтів з остеоартритом і ревматоїдним артритом і включали групу плацебо і/або позитивного контролю. Оскільки ці 12 досліджень мали різну тривалість, а пацієнти, які брали в них участь, могли застосовувати препарат протягом різного періоду часу, ці процентні значення не відображають сумарної частоти виникнення побічних реакцій.

ЦБС - целекоксиб у дозі 100-200 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу;

НАП - напроксен у дозі 500 мг двічі на добу;

ДКФ - диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу;

ІБУ - ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу.

У плацебо- або в активно контрольованих клінічних дослідженнях частота припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій становила 7,1 % у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, і 6,1 % у пацієнтів, які приймали плацебо. Серед найчастіших причин припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій у групах застосування целекоксибу були диспепсія і біль у животі (які були вказані як причини припинення лікування у відповідно 0,8 % і 0,7 % пацієнтів, які отримували цей препарат). 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо, припинили лікування внаслідок виникнення диспепсії і 0,6 % - внаслідок болю у животі.

• У 0,1-1,9 % пацієнтів, які отримували целекоксиб (100-200 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу), спостерігалися такі побічні реакції:

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, грижа стравохідного отвору діафрагми, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.

З боку серцево-судинної системи: загострення артеріальної гіпертензії, стенокардія, захворювання коронарних артерій, інфаркт міокарда, відчуття посиленого серцебиття, тахікардія.

Загальні: загострення алергії, алергічна реакція, біль у грудях, кіста, генералізовані набряки, набряк обличчя, швидка втомлюваність, підвищення температури тіла, гарячі припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль.

З боку центральної і периферичної нервової системи: судоми в ногах, гіпертензія, гіпестезія, мігрень, парестезія, запаморочення.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: глухота, шум у вухах.

З боку печінки та жовчовидільної системи: порушення функції печінки, підвищення рівня аспатратамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).

Порушення метаболізму і харчування: підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, збільшення вмісту креатиніну, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, артроз, міалгія, синовіїт, тендиніт.

З боку психіки: анорексія, тривожність, підвищення апетиту, депресія, нервозність, сонливість.

З боку системи крові: анемія, екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.

З боку дихальної системи: бронхіт, бронхоспазм, загострення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція, дерматит, реакція фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макулопапульозні висипання, зміни з боку шкіри, сухість шкіри, підвищене потовиділення, кропив'янка.

Порушення у місці застосування препарату: целюліт, контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи: альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, камені в нирках.

• У <0,1 % пацієнтів спостерігалися такі серйозні побічні реакції (причинний зв'язок не оцінювався; реакції, що реєструвалися лише після виходу препарату на ринок, позначені курсивом):

З боку серцево-судинної системи: непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, емболія легеневої артерії, порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт, васкуліт, тромбоз глибоких вен.

З боку шлунково-кишкової системи: кишкова непрохідність, перфорація кишечника, шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, ілеус.

З боку печінки і жовчних шляхів: жовчнокам'яна хвороба, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.

Метаболічні: гіпоглікемія, гіпонатріємія.

Неврологічні: атаксія, самогубство, асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, летальний внутрішньочерепний крововилив (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку нирок: гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

З боку шкіри: мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозне висипання, що супроводжується еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром або синдром підвищеної чутливості).

Загальні: сепсис, раптова смерть, анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

Дослідження безпечності тривалого застосування целекоксибу при артриті.

З боку кровоносної системи: частота клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (> 2 г/дл) була нижча у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (0,5 %), порівняно з пацієнтами, які отримували диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу (1,3 %) або ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу (1,9 %). Нижча частота виникнення явищ при застосуванні целекоксибу зберігалася незалежно від прийому ацетилсаліцилової кислоти.

Відміна препарату/серйозні побічні реакції: через 9 місяців сумарна частота відміни препарату внаслідок розвитку побічних реакцій, отримана за методом Каплана-Мейєра, при застосуванні целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену становила відповідно 24 %, 29 % і 26 %. Частота розвитку серйозних побічних реакцій (тобто явищ, які призводили до госпіталізації, або вважалися такими, що загрожують життю, або мали іншу медичну значущість), яка не залежала від причинного зв'язку, не різнилася у групах лікування (8 %, 7 % і 8 % відповідно).

Дослідження застосування препарату при ювенільному ревматоїдному артриті.

У 12-тижневому подвійному сліпому активно контрольованому клінічному дослідженні 242 пацієнта з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років отримували лікування целекоксибом або напроксеном; 77 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом приймали целекоксиб у дозі 3 мг/кг двічі на добу, 82 пацієнта отримували целекоксиб у дозі 6 мг/кг двічі на добу і 83 пацієнта приймали напроксен у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу. У пацієнтів, які отримували целекоксиб, найчастіше (> 5 %) спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, підвищення температури тіла (гіпертермія), біль у верхніх ділянках живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея і блювання. У пацієнтів, які отримували напроксен, найчастіше (> 5 %) спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, нудота, блювання, підвищення температури тіла, біль у верхніх ділянках живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (див. таблицю нижче). Порівняно з напроксеном целекоксиб у дозах 3 і 6 мг/кг двічі на добу протягом 12-тижневого подвійного сліпого дослідження не спричиняв помітного негативного впливу на ріст і розвиток. У групах лікування не спостерігалося значної різниці у кількості клінічних загострень увеїту або системних проявів ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневому розширеному відкритому дослідженні, яке було продовженням подвійного сліпого дослідження, описаного вище, 202 пацієнта з ювенільним ревматоїдним артритом отримували целекоксиб у дозі 6 мг/кг двічі на добу. Частота розвитку побічних реакцій була близькою до частоти, яка спостерігалася під час подвійного сліпого дослідження; жодних неочікуваних побічних реакцій, які б мали клінічну значущість, не виникло.

Побічні реакції, які спостерігалися у > 5 % пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом в будь-якій групі лікування, за класами систем і органів (% пацієнтів з побічними реакціями)

*Відхилення лабораторних показників від норми включало: подовження активованого часткового тромбопластинового часу, наявність бактеріурії, підвищення рівня креатинфосфокінази, позитивний результат посіву крові, підвищення рівня глюкози, підвищення артеріального тиску, збільшення вмісту сечової кислоти в крові, підвищення гематокриту, наявність гематурії, зниження рівня гемоглобіну, відхилення від норми печінкових проб, наявність протеїнурії, підвищення рівня трансаміназ, відхилення від норми показників загального аналізу сечі.

Інші дореєстраційні дослідження.

• Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях за участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом. У плацебо- та активно контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом целекоксиб отримували усього 378 пацієнтів. У цих дослідженнях застосовувалися дози до 400 мг 1 раз на добу. Типи побічних реакцій, що спостерігалися під час досліджень за участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом, були подібні до тих, що спостерігалися у дослідженнях за участю пацієнтів з остеоартритом/ревматоїдним артритом.

• Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю. У дослідженнях за участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю целекоксиб отримували приблизно 1700 пацієнтів. У дослідженнях за участю пацієнтів з болем після операції на ротовій порожнині усі пацієнти отримували однократну дозу досліджуваного лікарського засобу. Під час досліджень за участю пацієнтів з первинною дисменореєю і болем після ортопедичної операції целекоксиб застосовували у дозах до 600 мг/добу. Типи побічних реакцій, що спостерігалися під час досліджень за участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю, були подібні до тих, що спостерігалися у дослідженнях за участю пацієнтів з артритом. Єдиним додатковим побічним явищем, яке спостерігалося в дослідженнях за участю пацієнтів з болем після операції на ротовій порожнині, був альвеолярний остит після видалення зуба (суха лунка).

Клінічні дослідження APC і PreSAP.

• Побічні реакції, що спостерігалися під час довготривалих плацебо-контрольованих досліджень з профілактики утворення поліпів.

Дози целекоксибу у клінічних дослідженнях APC і PreSAP становили від 400 до 800 мг на добу протягом до 3 років. Деякі побічні реакції спостерігалися у більшого відсотка пацієнтів, ніж під час клінічних досліджень за участю пацієнтів з артритом, проведених до виходу препарату на ринок (тривалість лікування становила до 12 тижнів).

До побічних реакцій, що спостерігалися у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, частіше, ніж у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з артритом, проведених до виходу препарату на ринок, належать:

Зазначені нижче додаткові побічні реакції спостерігалися під час довготривалих досліджень з профілактики утворення поліпів у ≥ 0,1 % і < 1 % пацієнтів, які застосовували капсули целекоксибу, з частотою більшою, ніж у групі плацебо, і або не відзначалися під час контрольованих досліджень у пацієнтів з артритом, проведених до виходу препарату на ринок, або спостерігалися з більшою частотою у довготривалих плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики утворення поліпів.

Неврологічні розлади: інфаркт головного мозку.

Порушення з боку органів зору: плаваючі помутніння склистого тіла, кон'юнктивальний крововилив.

Порушення з боку органів слуху і вестибулярного апарату: лабіринтит.

Порушення з боку серця: нестабільна стенокардія, недостатність аортального клапана, атеросклероз коронарних артерій, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.

Судинні розлади: тромбоз глибоких вен.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: кіста яєчника.

Дослідження: підвищення рівня калію в крові, підвищення рівня натрію в крові, зниження вмісту тестостерону в крові.

Пошкодження, отруєння і ускладнення процедур: епікондиліт, розрив сухожилля.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 капсул у блістері; по 1, 2 або 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.