Дивигель

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДИВІГЕЛЬ

(DIVIGEL)

Состав

действующее вещество: эстрадиол;

1 пакетик содержит эстрадиолу гемигидрату эквивалентно 0,5 мг или 1 мг эстрадиола;

вспомогательные вещества: карбомер 974Р, триэтаноламин, пропиленгликоль, этанол 96 %, вода очищена.

Врачебная форма. Гель.

Основные физико-химические свойства: однородный опалесцюючий гель.

Фармакотерапевтична группа. Простые препараты естественных и полусинтетических естрогенив. Эстрадиол. Код АТХ G03C A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиолу валерат, который является синтетическим 17b-естрадіолом, химически и биологически идентичный эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует сниженные уровни естрогенив у женщин в период менопаузы, облегчая таким способом симптомы менопаузы. Естрогени предотвращают потерю костной массы, которая возникает в период менопаузы или после овариоэктомии.

Трансдермальне применения эстрадиола совместимо с медроксипрогестерону ацетатом способствует снижению уровня общего холестерина без изменения показателей холестерина липопротеидов высокой плотности. Эффективность Дивігелю для коррекции снижения плотности костной ткани в постменопаузальному периоде такая же, как и при применении пероральных эстрогенных препаратов.

Фармакокинетика.

Дивігель являет собой гель эстрадиола на спиртовой основе.

При нанесении геля на кожу спирт быстро испаряющийся и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата на площадь 200 ̶ 400 см2(размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако, если препарат наносить на большую площадь, степень всасывания значительно снижается. Некоторое количество эстрадиола задерживается в подкожной клетчатке, откуда постепенно проникает в системный кровоток. Трансдермальне применения позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма. По этой причине колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивігелю выражены гораздо меньше, чем при применении пероральных естрогенив.

При трансдермальному нанесении Дивігелю концентрации эстрадиола в плазме были такими:

Во время лечения препаратом соотношения эстрадиол/эстрон хранится на уровне 0,4 ̶ 0,7, тогда как при пероральном приеме естрогенив оно обычно падает до уровня менее 0,2. Стойкий показатель биодоступности представляет 82 % сравнительно с эквивалентной пероральной дозой эстрадиола валерата.

Метаболизм и экскреция Дивігелю при трансдермальному приложении аналогичны таким в естественных естрогенив.

Клинические характеристики

Показание

Симптомы, связанные с дефицитом естрогенив, при естественной или искусственной менопаузе.

Для профилактики постменопаузального остеопороза с высоким риском перелома, когда другие лекарственные средства для профилактики остеопороза противопоказаны или непригодны.

Противопоказание

Рак молочной железы(диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).

Диагностированные или подозреваемые естрогензалежни злокачественные опухоли(например, рак эндометрия).

Влагалищные кровотечения незъясованой этиологии.

Гиперплазия эндометрия, которая не лечилась.

Тромбоэмболические заболевания вен, в том числе в анамнезе(тромбоз глубоких вен(ТГВ), эмболия легочной артерии).

Выявленное повышенное свертывание крови(например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбину).

Острая тромбоэмболия артерий, в том числе в анамнезе(например, стенокардия, инфаркт миокарда).

Острые заболевания печенки, в том числе в анамнезе(до нормализации лабораторных показателей функций печенки).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Порфірія.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сопутствующее применение препаратов ̶ индукторов печеночных ферментов, особенно цитохрому Р450, может убыстрять метаболизм эстрадиола. Эти вещества включают противосудорожные лекарственные средства(например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные лекарственные средства(например, рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренз).

Ритонавір и нелфинавир, хотя и являются мощными ингибиторами, при одновременном приложении со стероидными гормонами проявляют, напротив, индуктирующий эффект.

Растительные препараты, которые содержат траву зверобоя продырявленного, могут усиливать метаболизм естрогенив. Клинически значимое повышение метаболизма естрогенив может повлечь снижение эффективности указанных гормонов и провоцировать изменения периодичности менструальных кровотечений.

Клинически повышенный метаболизм естрогенив и прогестагенив может привести к снижению эффекта и изменению характера влагалищного кровотечения.

Особенности применения

Опыт заместительной гормональной терапии(ЗГТ) в лечении женщин в возрасте от 65 лет незначительный.

ЗГТ следует применять только при наличии постменопаузальних симптомов, которые негативно влияют на качество жизни.

Следует тщательным образом оценивать(по крайней мере ежегодно) соотношение риска и пользы терапии.

ЗГТ можно продолжать, пока ее польза преобладает риски.

Информация о побочных эффектах, связанных с заместительной гормональной терапией преждевременной менопаузы, ограниченная. Через низкий абсолютный риск побочных реакций у молодых женщин соотношения риска и пользы для этих женщин может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Обследование.

Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии(ЗГТ) врачу необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское обследование(включая органы малого таза и молочные железы) с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата.

В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования. Частота и вид методов обследования определяются для каждой пациентки индивидуально. Женщин надо информировать, о каких изменениях в молочных железах следует сообщать врачу. Исследование, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.

Состояния, которые нуждаются контроля.

Если любое из нижеозначенных состояний имеется, возникал раньше и/или заострялся в период беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным надзором врача. Эти состояния в некоторых случаях могут рецидивировать или заостряться во время лечения Дивігелем : лейомиома(фибромиома) матки или эндометриоз, тромбоэмболические заболевания, если они были в прошлом, или их угроза, факторы риска естрогензалежних опухолей(например, I степень наследственности рака молочной железы), артериальная гипертензия, заболевание печенки(например, аденома печенки), сахарный диабет с поражении сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, астма, отосклероз, наследственный отек Квінке.

Причины немедленного прекращения терапии.

Терапия должна быть прекращена в случае, если были выявленные противопоказания и если возникли такие состояния: желтуха или ухудшение функции печенки, выраженное повышение артериального давления, новые нападения мигренеподибного головной боли, беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

Риск гиперплазии эндометрия и рака увеличивается, если пациентки с интактной маткой лечатся только естрогенами в течение длительного времени. Сообщалось о 2 ̶ 12-кратное увеличение риска рака эндометрия, в соответствии с длительностью лечения и дозы естрогенив, у пациентов, которые применяли естрогени, сравнительно с теми, которые не применяли.

После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение по крайней мере 10 годы.

У женщин с интактной маткой непрерывная комбинированная терапия эстрогена и гестагена или циклическое добавление прогестагену, по крайней мере на 12 дни в течение одного месяца или в течение 28 дней, предотвращает риск, связанный с увеличением эстрогена.

В течение первого месяца лечения могут возникать прорывные кровотечения и кровъянисти выделения. Если кровотечение или кровъянисти выделение появляются через некоторое время после начала лечения или если это продолжается и после прекращения лечения, причины кровотечения должны быть изучены. При необходимости следует сделать биопсию эндометрия, чтобы исключить злокачественную трансформацию клеток.

Лечение естрогенами без добавления прогестагену может привести к передракових или злокачественным изменениям в очаге эндометриоза. Таким образом, нужно рассмотреть целесообразность добавления прогестагену во время терапии естрогенами для пациенток, которые перенесли гистеректомию через эндометриоз, особенно для пациенток с выявленными очагами эндометриоза.

Рак молочных желез.

Риск развития рака молочной железы повышается как у пациентов, которые применяют комбинацию эстрогена и гестагена, так и в тех, кто применяет только эстроген.

Естроген-прогестагенна комбинированная терапия.

Рандомизированные, плацебо-контролируемые и эпидемиологические исследования показали, что применение комбинации эстрогена и прогестагену для заместительной гормональной терапии повышает риск развития рака молочных желез. Эффект проявляется приблизительно через 3 годы.

Монотерапия естрогенами.

У женщин, которые перенесли гистеректомию, применение естрогенив для заместительной гормональной терапии не приводит к повышению риска возникновения рака молочных желез.

Другие наблюдения показывают незначительное увеличение риску развития рака молочной железы, однако это увеличение является намного меньше, чем при применении естроген-прогестагенной комбинации(см. раздел "Побочные реакции").

Очевидное увеличение риска раковых заболеваний при многолетней терапии естрогенами. Однако риск возвращается до начального уровня через несколько(не больше пяти) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, особенно естроген-прогестагенни комбинации, увеличивают плотность тканей молочной железы, которая может привести к ухудшению радиологической диагностики рака молочной железы.

Рак яичников.

Рак яичников встречается намного реже, чем рак молочной железы. Длительное применение(по крайней мере 5 ̶ 10 годы) эстрогенной ЗГТ было связано с небольшим увеличением риска развития рака яичников. По данным некоторых исследований, длительное применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или даже меньшим риском(см. раздел "Побочные реакции").

Венозная тромбоэмболия.

ЗГТ связана с 1,3 ̶ 3-кратным увеличением риска развития венозной тромбоэмболии, например тромбозу глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни вероятнее всего в первый год заместительной гормональной терапии(см. раздел "Побочные реакции").

У пациенток со склонностью к тромбозам риск развития венозной тромбоэмболии является значительным. Поскольку ЗГТ может его увеличить, она противопоказана таким пациенткам(см. раздел "Противопоказания").

Общие факторы риска развития венозной тромбоэмболии включают у себя прием естрогенив, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительную иммобилизацию, ожирение(ІМТ > 30 кг/м2), беременность/ послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Не был достигнут консенсус в вопросе о возможной роли варикоза вен в развитии венозной тромоемболии.

Для всех хирургических больных должна быть рассмотренная необходимость специальных профилактических мер, чтобы предотвратить из послеоперационной тромбоэмболии. Если пациентку необходимо иммобилизувати на длительное время после плановой операции, рекомендованное прекращение заместительной гормональной терапии за 4 ̶ 6 недели до оперативного вмешательства. Лечения не следует продолжать к возобновлению надлежащей двигательной активности.

Если родственники женщины первой степени в молодом возрасте болели на венозную треомбоемболию, следует рассмотреть целесообразность проведения скринингового исследования тромбофилии. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность(идентифицируется лишь часть нарушений, которые могут привести к тромбофилии). Если установлена повышенная склонность к образованию тромбов, известно о случаях тромбоза в родственников или установленное нарушение является серьезным(например, дефицит антитромбина, протеина S та/або C или имеет место комбинация указанных состояний), проведение ЗГТ противопоказано.

Если пациентка длительное время принимает антикоагулянты, следует хорошо взвесить преимущества и риски заместительной гормональной терапии.

Лечение должно быть прекращено, если венозная тромбоэмболия развивается в начале терапии. Пациентка должна знать, при возникновении каких симптомов тромбоэмболии следует немедленно обратиться к врачу(например, болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, затрудненное дыхание).

Ишемическая болезнь сердца.

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не было выявлено защитного эффекта заместительной гормональной терапии естроген-прогестагенной комбинацией или монотерапией естрогенами у женщин с ишемической болезнью сердца или у других женщин.

Естроген-прогестагенна комбинированная терапия.

Относительный риск развития ишемической болезни сердца немного повышается при применении естроген-прогестагенной комбинированной терапии. Абсолютный риск развития ишемической болезни сердца зависит от возраста. Количество случаев ишемической болезни сердца в итоге естроген-прогестагенной комбинированной терапии у здоровых женщин, близких к менопаузе, очень малая, но с возрастом увеличивается.

Монотерапия естрогенами.

Рандомизированные контролируемые испытания не выявили повышенного риска развития ишемической болезни сердца у женщин потом гистеректомии, которые применяли только эстроген.

Ишемический инсульт.

Естроген-прогестагенна комбинированная терапия и монотерапия естрогенами связана с 1,5-кратным увеличением риска ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или после менопаузы. Поскольку риск инсульта значительно зависит от возраста, у женщин, которым применяют ЗГТ, общий риск инсульта с возрастом растет(см. раздел "Побочные реакции").

Другие особенности.

Естрогени могут повлечь задержку жидкости в организме, потому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особенным контролем.

Следует тщательным образом наблюдать за пациентками с гипертриглицеридемией, которым применяют ЗГТ. Известно несколько случаев резкого повышения уровня триглицеридов в плазме крови при применении естрогенив таким пациенткам, что может привести к развитию панкреатита.

Естрогени повышают уровень тиреоидзвъязуючего глобулина(ТЗГ), который приводит к повышению уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью связанного с белком йода, концентрации Т4(колонковый или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3(радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня Т3 снижается, что отображает повышенный уровень ТЗГ, концентрации свободных Т4 и Т3 изменяются.

Могут повышаться концентрации в сыворотке крови и других связывающих протеинов, например кортикоидзвъязуючего глобулину(КЗГ), глобулину, который связывает половые гормоны(ГЗСГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы может повышаться(ангиотензин/ренін-субстрат, альфа-1-трипсин, церулоплазмин).

Изредка может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазми во время беременности. Женщинам со склонностью к хлоазми следует возвести к минимуму влияние солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существует ряд доказательств, что риск развития деменции увеличивается у женщин в возрасте от 65 лет в начале и на протяжении терапии естрогенами.

Дивігель содержит пропиленгликоль, который может раздражать кожу.

Дивігель не является контрацептивом, потому необходимо применять надлежащие средства контрацепции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение Дивігелю в период беременности или кормления груддю не показано. Если пациентка забеременела во время терапии, лечение Дивігелем следует немедленно прекратить.

По результатам большинства эпидемиологических исследований, случайное применение эстрогена во время беременности не имеет тератогенного или фетотоксичного эффекту.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование.

Дивігель - это гель для трансдермального приложения, предназначенный для длительного или циклического лечения. Обычная начальная доза представляет 1 г геля на сутки, что отвечает 1 мг эстрадиола. Длительность применения и дозы подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей пациентки(в зависимости от клинического состояния, после 2-3 циклов дозу можно корректировать: от 0,5 г до 1,5 г геля на сутки, что отвечает 0,5-1,5 мг эстрадиола на сутки).

Для пациенток с интактной маткой Дивігель необходимо комбинировать с терапией прогестагенами с интервалом в 1 месяц, применяя, например, медроксипрогестерону ацетат, норэтиндрон, норэтиндрону ацетат или дидрогестерон в течение не менее 12-14 дней.

Прогестагени не рекомендованные женщинам, которые перенесли гистеректомию, если в них не было диагностированного эндометриоза.

Пациентки, которые не применяли раньше заместительную гормональную терапию(ЗГТ) или переходят на Дивігель после длительной комбинированной терапии, могут начать лечение Дивігелем в любой день. Пациентки, которые переходят на Дивігель из непрерывной заместительной гормональной терапии, могут начать лечение Дивігелем после окончания последнего лечебного цикла.

При лечении постменопаузальних симптомов следует применять наименьшую эффективную дозу, и длительность лечения должна быть как можно короче.

Если пациентка забыла вовремя нанести гель, следует продолжить лечение, как обычно, на следующий день.

При нерегулярном применении препарата могут возникнуть менструальноподибни маточные кровотечения.

Способ применения.

Дивігель следует наносить на чистую сухую кожу.

Дозу Дивігелю наносить 1 раз в сутки на кожу бедер или нижней части туловища, регулярно изменяя место нанесения. Площадь нанесения по размеру - 1-2 ладони. Дивігель не следует наносить на молочные железы, лица, гениталии, а также на участки кожи с раздражением. После нанесения препарата нужно подождать несколько минут, пока гель не подсохнет. Место нанесения не следует мыть в течение одного часа. Следует избегать случайного попадания Дивігелю в глаза. Необходимо вымыть руки сразу после нанесения геля.

Деть. Препарат детям не применять.

Передозировка

Исследования острой токсичности не указывают на риск острых побочных реакций после применения дозы, что в несколько раз больше рекомендованная.

У некоторых женщин может возникать тошнота, головная боль, блюет, кровотечение отмены.

В соответствии с несколькими сообщениями, никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось у детей, которые приняли пероральные контрацептивы с большой дозой естрогенив.

Лечение симптоматическое.

При трансдермальному применении передозировки эстрадиола маловероятное. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Гель следует смыть.

Побочные реакции

В течение первых нескольких месяцев лечения возможны прорывные кровотечения и кровъянисти выделения, чувствительность или увеличение груди. Эти симптомы обычно являются кратковременными и исчезают на протяжении лечения.

Даны, нижеприведенные, полученные при проведении клинических испытаний и в писляреестрацийному периоде. Побочные реакции могут возникнуть приблизительно в 76 % пациентов. Побочными реакциями, которые были зафиксированы в больше чем 10 % пациенты во время клинических исследований, были реакции в месте нанесения и боль в молочных железах.

Частота возникновения побочных реакций имеет такую классификацию: часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1000); частота неизвестна(нельзя определить по имеющимся данным).

Побочные реакции, которые возникали при трансдермальному применении эстрадиола.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы).

Нечасто: доброкачественные опухоли молочной железы и эндометрия.

Частота неизвестна: миома.

Нарушение со стороны иммунной системы.

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Частота неизвестна: обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушение метаболизма и питание.

Часто: отек, увеличение массы тела, снижения массы тела.

Нечасто: повышение аппетита.

Частота неизвестна: гіперхолестеринемія1.

Психические расстройства.

Часто: депрессия, нервозность, сонливость.

Нечасто: изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания.

Частота неизвестна: ейфорія1, збудження1.

Нарушение со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: мигрень, парестезии.

Частота неизвестна: тремор1.

Нарушение со стороны органов зрения.

Нечасто: нарушение зрения.

Редко: непереносимость контактных линз.

Частота неизвестна: сухость очей1.

Нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: приливы.

Нечасто: усиленное сердцебиение.

Редко: повышение артериального давления, тромбоэмболия вен(например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей или тромбоз вен таза), легочная емболія2.

Частота неизвестна: нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебіт1, пурпура1.

Нарушение со стороны респираторной системы, торакальни и медиастинальные расстройства.

Частота неизвестна: затруднено дихання1, нежить1.

Нарушение со стороны пищеварительного тракта.

Часто: тошнота, блюет, желудочные колики, метеоризм.

Нечасто: запор.

Частота неизвестна: боль в животе, вздутие живота, диспепсія1, діарея1, ректальные симптоми1.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы.

Редко: нарушение функции печенки и оттока желчи.

Частота неизвестна: холестатическая желтуха.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто: акнет, облысение, сухость кожи, узловая эритема, крапивница.

Редко: сыпь.

Частота неизвестна: контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластини1, узловатые изменения кожи 1, гірсутизм1.

Нарушение со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: суставные симптомы, мышечные судороги.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы.

Нечасто: увеличение частоты позывов и частоты мочеиспускания.

Частота неизвестна: недержание сечі1, цистит1, обесцвечение сечі1, гематурія1.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: чутливість/біль/напруження в молочных железах, прорывные кровотечения или кровъянисти выделения, влагалищные выделения, вульварни/влагалищные симптомы, менструальные расстройства.

Нечасто: увеличение молочных желез, повышенная чувствительность молочных желез, гиперплазия эндометрия.

Редко: болезненные менструации, предменструальный синдром.

Частота неизвестна: маточные симптоми1.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: раздражение, зуд в месте нанесения, боль, гипергидроз.

Нечасто: усталость.

Частота неизвестна: отклонение лабораторных показателей от норми1, астенія1, гіпертермія1, гриппозные симптоми1, нездужання1.

1Окремі сообщение. Принимая во внимание небольшое количество людей, которые участвовали в исследованиях(n =3D 611), на основании полученных результатов приведенные побочные реакции нельзя классифицировать как таковые, что возникают нечасто или редко.

2 См. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения".

Другие побочные реакции, которые возникали при естроген-прогестагенний комбинированной терапии, :

Естрогензалежні доброкачественные и злокачественные опухоли, например рак эндометрия.

Развитие инфаркта миокарда и инсульта.

Нарушение работы желчного пузыря.

Одиночные случаи хлоазми, мультиформной эритемы.

Развитие деменции в возрасте после 65 лет(см. раздел "Особенности применения").

Риск развития рака молочных желез.

Риск развития рака молочных желез растет у женщин, которые применяли комбинацию эстрогена и прогестагену больше пять лет. Риск значительно меньший у женщин, которые применяли монотерапию эстрогеном, чем в тех, кто применял естроген-прогестагенну комбинацию. Степень риска зависит от длительности лечения(см. раздел "Особенности применения").

Риск развития рака эндометрия.

Пациентки с интактной маткой в постменопаузе.

Риск развития рака эндометрия у женщин с интактной маткой, которые не применяют ЗГТ, представляет 5 : 1000.

Монотерапия естрогенами не рекомендована для ЗГТ женщинам с интактной маткой, поскольку растет риск рака эндометрия(см. раздел "Особенности применения").

По результатам эпидемиологических исследований, увеличения риска развития рака эндометрия зависит от длительности монотерапии естрогенами и дозы эстрогена и представляет от 5 до 55 дополнительных случаев на 1 тысяча женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагенив к терапии естрогенами по крайней мере на 12 дни в течение каждого периода предотвращает увеличение этого риска.

В соответствии с исследованиями MWS("Исследование миллиона женщин"), применением комбинированной ЗГТ(циклической или непрерывной) в течение 5 лет не увеличивает риск развития рака эндометрия [(відноcний риск 1,0(95 % ДІ 0,8-1,2))].

Риск развития рака яичников.

Применение ЗГТ при монотерапии или в комбинации из прогестагенами ассоциируют с незначительным увеличением риска развития рака яичников.

Согласно исследованиям, за 5 годы ЗГТ у женщин в возрасте от 50 до 54 лет зафиксировано приблизительно 1 случай рака яичников на 2000 пациенток, которые получали ЗГТ, и 2 случаи рака яичников на 2000 пациенток, которые не получали ЗГТ.

Риск развития эмболии вен.

ЗГТ связана с 1,3 ̶ 3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, например тромбозу глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни самый вероятный в первый год ЗГТ.

Риск развития ишемической болезни сердца.

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, которые применяют ЗГТ.

Риск развития ишемического инсульта.

Относительный риск ишемического инсульта растет в 1,5 раза у пациенток, которые применяют как монотерапию естрогенами, так и естроген-прогестагенну комбинированную терапию. Риск геморрагического инсульта на протяжении ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности лечения, однако риск как таковой, очевидно, зависит от возраста, потому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток, которые применяют ЗГТ(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше +25° С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 0,5 г или 1 г геля в пакетике; по 28 пакетики в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Орион Корпорейшн /Orion Corporation.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Финляндия/ Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДИВИГЕЛЬ

(DIVIGEL)

Состав

действующее вещество: эстрадиол;

1 пакетик содержит эстрадиола гемигидрата эквивалентно 0,5 мг или 1 мг эстрадиола;

вспомогательные вещества: карбомер 974Р, триэтаноламин, пропиленгликоль, этанол 96 %, вода очищенная.

Лекарственная форма. Гель.

Основные физико-химические свойства: однородный опалесцирующий гель.

Фармакотерапевтическая группа. Простые препараты природных и полусинтетических эстрогенов. Эстрадиол. Код АТХ G03C A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиола валерат, который является синтетическим 17b-естрадиолом, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Вон компенсирует сниженные уровни эстрогенов в женщин в период менопаузы, облегчая таким способом симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, которая возникает в период менопаузы или после овариоэктомии.

Трансдермальное применение эстрадиола совместно с медроксипрогестерона ацетатом способствует снижению уровня общего холестерина без изменения показателей холестерина липопротеидов высокой плотности. Эффективность Дивигеля для коррекции снижения плотности костной ткани в постменопаузальном периоде такая же, как и при применении пероральных эстрогенных препаратов.

Фармакокинетика.

Дивигель представляет собой гель эстрадиола на спиртовой основе.

При нанесении геля на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата на площадь 200 ̶ 400 см2(размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако, если препарат наносит на большую площадь, степень всасывания значительно снижается. Некоторое количество эстрадиола задерживается в подкожной клетчатке, откуда постепенно проникает в системный кровоток. Трансдермальное применение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма. По этой причине колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля выражены гораздо меньше, чем при применении пероральных эстрогенов.

При трансдермальном нанесении Дивигеля концентрации эстрадиола в плазме были следующими:

Во время лечения препаратом соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0,4 ̶ 0,7, тогда как при пероральном приеме эстрогенов оный обычно падает к уровню менее 0,2. Стойкий показатель биодоступности составляет 82 % сравнительно с эквивалентной пероральной дозой эстрадиола валерата.

Метаболизм и экскреция Дивигеля при трансдермальном применении аналогичны таковым в естественных эстрогенов.

Клинические характеристики

Показания

Симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов, при естественной или искусственной менопаузе.

Для профилактики постменопаузального остеопороза с высоким риском перелома, когда другие лекарственные средства для профилактики остеопороза противопоказаны или непригодны.

Противопоказания

Рак молочной железы(диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).

Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли(например, рак эндометрия).

Влагалищные кровотечения невыясненной этиологии.

Не подвергавшаяся лечению гиперплазия эндометрия.

Тромбоэмболические заболевания вен, в том числе в анамнезе(тромбоз глубоких вен(ТГВ), эмболия легочной артерии).

Диагностированное повышенное свертывание крови(например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).

Острая тромбоэмболия артерий, в том числе в анамнезе(например, стенокардия, инфаркт миокарда).

Острые заболевания печени, в том числе в анамнезе(к нормализации лабораторных показателей функций печени).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к дорогому из вспомогательных веществ.

Порфирия.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение препаратов ̶ индукторов печеночных ферментов, особенно цитохрома Р450, может ускорять метаболизм эстрадиола. Эти вещества включают противосудорожные лекарственные средства(например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные лекарственные средства(например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, хотя и являются мощными ингибиторами, при одновременном применении с эстрогенами проявляют, наоборот, индуцирующий эффект.

Растительные препараты, которые содержат траву зверобоя продырявленного, могут усиливать метаболизм эстрогенов. Клинически значимое повышение метаболизма эстрогенов может привести к снижению эффективности указанных гормонов и провоцировать изменения периодичности менструальных кровотечений.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера влагалищного кровотечения.

Особенности применения

Опыт заместительной гормональной терапии(ЗГТ) в лечении женщин старше 65 течение незначительный.

ЗГТ следует применять только при наличии постменопаузальних симптомов, которые негативно влияют на качество жизни.

Следует тщательным образом оценивать(по крайней мере ежегодно) соотношение черточка и пользы терапии.

ЗГТ можно продолжать к тех пор, пока ее польза превышает черточки.

Информация о побочных эффектах, связанных с заместительной гормональной терапией преждевременной менопаузы, ограничена. Из-за низкого абсолютного черточка побочных реакций в молодых женщин соотношение черточка и пользы для этих женщин может быть более благоприятным, чем в пожилых.

Обследования.

Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии(ЗГТ) врачу необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское обследование(включая органы малого таза и молочные железы) с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата.

В процессе лечения рекомендуется проводит периодические обследования. Частота и вид методов обследования определяются для каждой пациентки индивидуально. Женщин нужно информировать, о каких изменениях в молочных железах следует сообщать врачу. Исследования, включая маммографию, должны проводится в соответствии с принятыми нормами и адаптироваться к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.

Состояния, требующие контроля.

Если какое-либо из нижеперечисленных состояний имеется, возникало раньше и/или обострялось в период беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находится под постоянным присмотром врача. Эти состояния в некоторых случаях могут рецидивировать или обостряться во время лечения Дивигелем : лейомиома(фибромиома) матки или эндометриоз, тромбоэмболические заболевания, если они были в прошлом, или их угроза, факторы черточка эстрогензависимых опухолей(например, I степень наследственности рака молочной железы), артериальная гипертензия, заболевание печени(например, аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, астма, отосклероз, наследственный отек Квинке.

Причины немедленного прекращения терапии.

Терапию следует прекратить в случае, если были обнаружены противопоказания и если возникли такие состояния: желтуха или ухудшение функции печени, выраженное повышение артериального давления, новые приступы мигренеподобной головной боли, беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

Риск гиперплазии эндометрия и рака увеличивается, если пациентки с интактной маткой лечатся только естрогенами в течение длительного времени. Сообщалось о 2 ̶ 12-кратном увеличении черточка рака эндометрия, в соответствии с длительностью лечения и дозой эстрогенов, в пациентов, которые применяли эстрогены, в сравнении с темы, которые не применяли.

После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение по крайней мере
10 течение.

В женщин с интактной маткой непрерывная комбинированная терапия эстрогена и гестагена или циклическое добавление прогестагена, по крайней мере на 12 дней в течение одного месяца или в течение 28 дней, предотвращает риск, связанный с увеличением эстрогена.

В течение первого месяца лечения могут возникать прорывные кровотечения и кровянистые выделения. Если кровотечение или кровянистые выделения появляются через некоторое время после начала лечения или если это продолжается и после прекращения лечения, причины кровотечения должны быть изучены. При необходимости следует сделать биопсию эндометрия, чтобы исключить злокачественную трансформацию клеток.

Лечение эстрогенами без добавления прогестагена может привести к передраковим или злокачественным изменениям в очаге эндометриоза. Таким образом, нужно рассмотреть целесообразность добавления прогестагена во время терапии эстрогенами для пациенток, которые перенесли гистерэктомию из-за эндометриоза, особенно для пациенток с обнаруженными очагами эндометриоза.

Рак молочных желез.

Риск развития рака молочной железы повышается как в пациентов, которые применяют комбинацию эстрогена и гестагена, так и в тех, которые применяют только эстроген.

Эстроген- прогестагенная комбинированная терапия.

Рандомизированные, плацебо- контролируемые и эпидемиологические исследования показали, что применение комбинации эстрогена и прогестагена для заместительной гормональной терапии повышает риск развития рака молочных желез. Эффект проявляется приблизительно через 3 года.

Монотерапия эстрогенами.

В женщин, которые перенесли гистерэктомию, применение эстрогенов для заместительной гормональной терапии не приводит к повышению черточка возникновения рака молочных желез.

Другие наблюдения показывают незначительное повышение черточка развития рака молочной железы, однако это повышение намного меньше, чем при применении эстроген- прогестагенной комбинации(см. раздел "Побочные реакции").

Очевидно увеличение черточка раковых заболеваний в случае многолетней терапии эстрогенами. Однако риск возвращается к исходному уровню через несколько(не больше пяти) течение после прекращения лечения.

ЗГТ, особенно эстроген - прогестагенные комбинации, увеличивают плотность тканей молочной железы, что может привести к ухудшению радиологической диагностики рака молочной железы.

Рак яичников.

Рак яичников встречается намного реже, чем рак молочной железы. Длительное применение(по меньшей мере 5 ̶ 10 течение) эстрогенной ЗГТ было связано с небольшим увеличением черточка развития рака яичников. По данным некоторых исследований, длительное применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или даже меньшим риском
( см. раздел "Побочные реакции").

Венозная тромбоэмболия.

ЗГТ связана с 1,3 ̶ 3 - кратным увеличением черточка развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни вероятнее всего в первый год заместительной гормональной терапии(см. раздел "Побочные реакции").

В пациенток со склонностью к тромбозам риск развития венозной тромбоэмболии является большим. Поскольку ЗГТ может эго увеличить, оная противопоказана таким пациенткам
( см. раздел "Побочные реакции").

Общие факторы черточка развития венозной тромбоэмболии включают прием эстрогенов, преклонный возраст, обширные оперативные вмешательства, длительную иммобилизацию, ожирение(ИМТ > 30 кг/м2), беременность/ послеродовый период, системную красную волчанку и рак. Не было достигнуто консенсуса в вопросе о возможной роли варикоза вен в развитии венозной тромбоэмболии.

Для всех хирургических больных должна быть рассмотрена необходимость специальных профилактических мероприятий, чтобы предупредить послеоперационную тромбоэмболию. Если пациентку необходимо иммобилизовать на длительное время после плановой операции, рекомендуется прекращение заместительной гормональной терапии за 4 ̶ 6 недель к оперативному вмешательства. Лечение не следует продолжать к возобновления надлежащей двигательной активности.

Если родственники женщины первой степени в молодом возрасте болели венозной тромбоэмболией, следует рассмотреть целесообразность проведения скринингового исследования тромбофилии. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность(идентифицируется только часть нарушений, которые могут привести к тромбофилии). Если установлена ​​повышенная склонность к образованию тромбов, известно о случаях тромбоза в родственников или установленное нарушение является серьезным(например, дефицит антитромбина, протеина S и/или C или имеет место комбинация указанных состояний), проведение ЗГТ противопоказано.

Если пациентка длительное время принимает антикоагулянты, следует хороший взвесить преимущества и черточки заместительной гормональной терапии.

Лечение следует прекратить, если венозная тромбоэмболия развивается в начале терапии. Пациентка должна знать, при возникновении каких симптомов тромбоэмболии следует немедленно обратиться к врачу(например, болезненный отек ноги, внезапная боль в грудь, затрудненное дыхание).

Ишемическая болезнь сердца.

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не было обнаружено защитного эффекта заместительной гормональной терапии эстроген- прогестагенной комбинацией или монотерапией эстрогенами в пациенток с ишемической болезнью сердца или во вторых женщин.

Эстроген- прогестагенная комбинированная терапия.

Относительный риск развития ишемической болезни сердца немного повышается при применении эстроген- прогестагенной комбинированной терапии. Абсолютный риск развития ишемической болезни сердца зависит вот возраста. Количество случаев ишемической болезни сердца в результате эстроген- прогестагенной комбинированной терапии в здоровых женщин, близких к менопаузе, очень мало, но с возрастом увеличивается.

Монотерапия эстрогенами.

Рандомизированные контролируемые испытания не обнаружили повышенного черточка развития ишемической болезни сердца в женщин после гистеректомии, которые применяли только эстроген.

Ишемический инсульт.

Эстроген- прогестагенная комбинированная терапия и монотерапия естрогенами связана с
1,5 - кратным увеличением черточка ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или после менопаузы. Поскольку риск инсульта значительно зависит вот возраста, в женщин, которые применяют ЗГТ, общий риск инсульта с возрастом растет(см. раздел "Побочные реакции").

Другие особенности.

Эстрогены могут повлечь задержание жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находится под особым контролем.

Следует тщательным образом наблюдать за пациентками с гипертриглицеридемией, которым применяют ЗГТ. Известно несколько случаев резкого повышения уровня триглицерида в плазме крови при применении эстрогенов таким пациенткам, что может привести к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тиреоидсвязывающего глобулина(ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью связанного с белком йода, концентрации Т4(колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3(радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня Т3 снижается, что отображает повышенный уровень ТСГ, концентрации свободных Т4 и Т3 изменяются.

Могут повышаться концентрации в сыворотке крови и вторых связывающих протеинов, например кортикоидсвязывающего глобулина(КСГ), глобулина, который связывает половые гормоны(ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация вторых протеинов плазмы может повышаться(ангиотензин/ренин-субстрат, альфа-1-трипсин, церулоплазмин).

Изредка может возникать хлоазма, особенно в женщин с наличием в анамнезе хлоазмы во время беременности. Женщинам со склонностью к хлоазме следует свести к минимуму влияние солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существует ряд доказательств, что риск развития деменции увеличивается в женщин старше 65 течение в начале и на протяжении терапии эстрогенами.

Дивигель содержит пропиленгликоль, который может раздражать кожу.

Дивигель не является контрацептивом, поэтому необходимо применять надлежащие средства контрацепции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение Дивигеля в период беременности или кормления грудью не показано.

Если пациентка забеременела во время терапии, лечение Дивигелем следует немедленно прекратить.

По результатам большинства эпидемиологических исследований, случайное применение эстрогена во время беременности не имеет тератогенного или фетотоксического эффектов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами. Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка.

Дивигель - это гель для трансдермального применения, предназначенный для продолжительного или циклического лечения. Обычная начальная доза составляет 1 г геля в сутки, что соответствует 1 мг эстрадиола. Длительность применения и дозы подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей пациентки(в зависимости вот клинического состояния, после 2 ̶ 3 циклов дозу можно корректировать: вот 0,5 г до 1,5 г геля в сутки, что соответствует 0,5 ̶ 1,5 мг эстрадиола в сутки).

Для пациенток с интактной маткой Дивигель необходимо комбинировать с терапией прогестагенами с интервалом в 1 месяц, применяя, например, медроксипрогестерона ацетат, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат или дидрогестерон, в течение не менее 12 ̶ 14 дней.

Прогестагены не рекомендованы женщинам после гистерэктомии, если у них не был диагностирован эндометриоз.

Пациентки, которые не применяли раньше заместительную гормональную терапию(ЗГТ) или переходят на Дивигель после длительной комбинированной терапии, могут начать лечение Дивигелем в любой день. Пациентки, которые переходят на Дивигель после непрерывной заместительной гормональной терапии, могут начать лечение Дивигелем после окончания последнего лечебного цикла.

При лечении постменопаузальних симптомов следует применять наименьшую эффективную дозу, и длительность лечения должна быть как можно короче.

Если пациентка забыла вовремя нанести гель, следует продолжить лечение, как обычно, на следующий день.

При нерегулярном применении препарата могут возникнуть менструальноподобные маточные кровотечения.

Способ применения.

Дивигель следует наносит на чистую сухую кожу.

Дозу Дивигеля наносит 1 раз в сутки на кожу бедер или нижней части туловища, регулярно изменяя место нанесения. Площадь нанесения по размеру ― 1 ̶ 2 ладони. Дивигель не следует наносит на молочные железы, лицо, гениталии, а также на участки кожи с раздражением. После нанесения препарата нужно подождать несколько минут, пока гель не подсохнет. Место нанесения не следует мыть в течение одного часа. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Необходимо вымыть руки сразу после нанесения геля.

Дети. Препарат детям не применять.

Передозировка

Исследования острой токсичности не указывают на риск острых побочных реакций после применения дозы, которая в ​​несколько раз больше рекомендованной.

В некоторых женщин может возникать тошнота, головная боль, рвота, кровотечение отмены.

Согласно нескольким сообщениям, никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось в детей, которые приняли пероральные контрацептивы с большой дозой эстрогенов.

Лечение симптоматическое.

При трансдермальном применении передозировка эстрадиола маловероятна. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Гель следует смыть.

Побочные реакции

В течение первых нескольких месяцев лечения возможны прорывные кровотечения и кровянистые выделения, чувствительность или увеличение грудь. Эти симптомы обычно являются кратковременными и исчезают на протяжении лечения.

Нижеприведенные данные получены при проведении клинических испытаний и в пострегистрационном периоде. Побочные реакции могут возникнуть приблизительно в 76 % пациентов. Побочными реакциями, которые были зафиксированы в более чем 10 % пациентов во время клинических исследований, были реакции в месте нанесения и болезненность молочных желез.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию:

часто(≥ 1/100 < 1/10); нечасто(≥ /1000 < 1/100); редко(≥ 1/10000 < 1/1000); частота неизвестна(нельзя определить по имеющимся данным).

Побочные реакции, которые возникали при трансдермальном применении эстрадиола.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы).

Нечасто: доброкачественные опухоли молочной железы и эндометрия.

Частота неизвестна : миома.

Нарушения со стороны иммунной системы.

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Частота неизвестна : обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушения метаболизма и питания.

Часто: отек, увеличение массы тела, снижение массы тела.

Нечасто: повышение аппетита.

Частота неизвестна : гиперхолестеринемия1.

Психические расстройства.

Часто: депрессия, нервозность, сонливость.

Нечасто: изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания.

Частота неизвестна : эйфория1, возбуждение1.

Нарушения со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: мигрень, парестезии.

Частота неизвестна : тремор1.

Нарушения со стороны органов зрения.

Нечасто: нарушение зрения.

Редко: непереносимость контактных линз.

Частота неизвестна : сухость глаз1.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: приливы.

Нечасто: усиленное сердцебиение.

Редко: повышение артериального давления, тромбоэмболия вен(например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей или тромбоз вен таза), легочная эмболия2.

Частота неизвестна : нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебит1, пурпура1.

Нарушения со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства.

Частота неизвестна : затрудненное дыхание1, насморк1.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта.

Часто: тошнота, рвота, желудочные колики, метеоризм.

Нечасто: запор.

Частота неизвестна : боль в животе, вздутие живота, диспепсия1, диарея1, ректальные симптомы1.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

Редко: нарушение функции печени и оттока желчи.

Частота неизвестна : холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто: акнет, облысение, сухость кожи, узловая эритема, крапивница.

Редко: сыпь.

Частота неизвестна : контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластины1, узелковые изменения кожи 1, гирсутизм1.

Нарушения со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: суставные симптомы, мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: увеличение частоты позывов и частоты мочеиспускания.

Частота неизвестна : недержание мочи1, цистит1, обесцвечивание мочи1, гематурия1.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: чувствительность/боль/напряжение молочных желез, прорывные кровотечения или кровянистые выделения, вагинальные выделения, вульварные/влагалищные симптомы, менструальные расстройства.

Нечасто: увеличение молочных желез, повышенная чувствительность молочных желез, гиперплазия эндометрия.

Редко: болезненные менструации, предменструальный синдром.

Частота неизвестна : маточные симптомы1.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: раздражение, зуд в месте нанесения, боль, гипергидроз.

Нечасто: усталость.

Частота неизвестна : отклонение лабораторных показателей вот нормы1, астения1, гипертермия1, гриппозные симптомы1, недомогание 1.

1Отдельные сообщения. Ввиду небольшого количества людей, которые принимали участие в исследованиях
( n =3D 611), на основании полученных результатов приведенные побочные реакции нельзя классифицировать как возникающие нечасто или редко.

2 См. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения".

Другие побочные реакции, которые возникали при эстроген- прогестагенной комбинированной терапии:

Эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные опухоли, например рак эндометрия.

Развитие инфаркта миокарда и инсульта.

Нарушения работы желчного пузыря.

Одиночные случаи хлоазмы, мультиформной эритемы.

Развитие деменции после 65 течение.

Риск развития рака молочных желез.

Риск развития рака молочных желез возрастает в женщин, которые применяли комбинацию эстрогена и прогестагена более пяти течение. Риск значительно меньше в женщин, которые применяли монотерапию эстрогеном, чем в применявших эстроген- прогестагенную комбинацию. Степень черточка зависит вот длительности лечения.

Риск развития рака эндометрия.

Пациентки с интактной маткой в постменопаузе.

Риск развития рака эндометрия в женщин с интактной маткой, не применяющих ЗГТ, составляет 5 : 1000.

Монотерапия эстрогенами не рекомендуется для ЗГТ женщинам с интактной маткой, так как увеличивается риск рака эндометрия(см. раздел "Особенности применения").

По результатам эпидемиологических исследований, увеличение черточка развития рака эндометрия зависит вот длительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена и составляет вот 5 до 55 дополнительных случаев на тысячу женщин в возрасте вот 50 до 65 течение.

Добавление прогестагенов к терапии эстрогенами по крайней мере на 12 дней в течение каждого периода предотвращает увеличение этого черточка.

Согласно исследованию MWS("Исследование миллиона женщин"), применение комбинированной ЗГТ(циклической или непрерывной) в течение 5 течение не увеличивает риск развития рака эндометрия [(относительный риск 1,0(95 % ДИ 0,8-1,2))].

Риск развития рака яичников.

Применение ЗГТ при монотерапии или в комбинации с прогестагенами ассоциировано с незначительным увеличением черточка развития рака яичников.

Согласно исследованиям, за 5 течение ЗГТ в женщин в возрасте вот 50 до 54 течение зафиксирован примерно 1 случай рака яичников на 2000 пациенток, получавших ЗГТ, и 2 случая рака яичников на 2000 пациенток, не получавших ЗГТ.

Риск развития эмболии вен.

ЗГТ связана с 1,3-3 - кратным увеличением черточка развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни более вероятно в первый год ЗГТ.

Риск развития ишемической болезни сердца.

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается в пациенток старше 60 течение, которые применяют ЗГТ.

Риск развития ишемического инсульта.

Относительный риск ишемического инсульта вырастает в 1,5 раза в пациенток, которые применяют как монотерапию естрогенами, так и комбинированную эстроген- прогестагенную терапию. Риск геморрагического инсульта на протяжении ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит вот возраста или длительности лечения, однако риск как таковой, очевидно, зависит вот возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается в пациенток, которые применяют ЗГТ.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше +25° С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 0,5 г или 1 г геля в пакетике; по 28 пакетиков в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/ Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.