Дексдор

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДЕКСДОР

(DEXDOR)

Состав

действующее вещество: дексмедетомидину гидрохлорид;

1 мл содержит дексмедетомидину гидрохлорид 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидину;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Психолептики. Другие снотворные и седативные средства.
Код АТХ N05C M18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексмедетомідин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Он имеет сильный симпатолитичний эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатичных нервов. Седативные эффекты предопределены сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Благодаря действию на этот участок дексмедетомидин обнаруживает седативный эффект(подобный естественному сну без быстрого движения глаз), приобретая способность делать седативное действие и одновременно, позволяя пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомідин делает анестезирующую и умеренную знеболювальну действую; знеболювальна действие было продемонстрировано у пациентов с хронической болью в нижней части спины. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при низших скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводит к снижению частоты сердцебиения и артериального давления. При высших дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, тогда как брадикардичний эффект становится выраженнее. Дексмедетомідин практически не делает пригничувальной действия на дыхательную систему.

Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в плацебо-контролируемом ICU исследовании в большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет. Приблизительно 50 % пациенты, которые получали дексомедетомидин, не нуждаются добавления мидазоламу во время периода лечения, которое длится в среднем 20,3 часы и не превышает 24 часы. Даны относительно лечения длительностью больше 24 часов недоступные. Даны относительно новорожденных детей(28-44 недели беременности) ограничены и ограничиваются низкими дозами(≤ 0,2 мкг/кг/год). Новорожденные могут быть особенно чувствительные к брадикардичних эффектам Дексдору при гипотермии и в условиях, когда сердечный ритм зависит от сердечных выбросов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидину оценивали после короткодлительного внутривенного приложения здоровым добровольцам и после долговременной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомідин демонстрирует 2-компартментну модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым периодом полураспределения(t1/2α) приблизительно 6 мин. Оцениваемый терминальный период полувыведения(t1/2) представляет приблизительно 2,1(±0,43) часы, а оцениваемый равновесный объем распределения(Vss) - приблизительно 91(±25,5) литр. Оцениваемая величина плазменного клиренса(Cl) представляет приблизительно 39(±9,9) л/часами Средняя масса тела, что ассоциировалась с этими оценками Vss и Cl, равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидину является подобной у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии >24 часов. Оцениваемые фармакокинетични параметры являются такими: t1/2 - приблизительно 1,5 часы, Vss -
приблизительно 93 литры и Cl - приблизительно 43 л/часами Фармакокинетика дексмедетомидину является линейной в пределах доз 0,2 - 1,4 мкг/кг/год, он не кумулюеться при лечении, которое длится в течение периода до 14 дней. Дексмедетомідин на 94 % связывается с белками плазмы. Связывание с белками плазмы является постоянным в пределах концентрации
0,85-85 нг/мл. Дексмедетомідин связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислим гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидину в плазме.

Дексмедетомідин обширно метаболизуеться печенкой. Существует три типа начальных метаболических реакций : прямая N- глюкуронидация, прямое N- метилирования и окисают, катализируемые цитохромом P450. Метаболітами дексмедетомидину, что циркулируют в наибольшем количестве, есть два изомерных N- глюкурониди, один из которых образуется путем окисает имидазольного кольца, а другой является продуктом таких последовательных процессов :
N- метилирования, гидроксилирования метиловой группы и O- глюкуронидации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окиснених метаболитив опосредствует CYP формами(CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболити имеют незначительную фармакологическую активность.

После внутривенного применения радиомаркирующего дексмедетомидину через девять дней в среднем 95 % радиоактивности оказывалось в моче и 4 % - в фекалиях. Основными метаболитами в моче есть два изомерных N- глюкурониди, которые вместе представляют приблизительно 34 % дозы, и N- метилеваний O- глюкуронид, что равняется 14,51 % дозы. Второстепенные метаболити карбоновой кислоты, 3-гидрокси и O- глюкуронидни метаболити отдельно представляют
1,11 - 7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного исходного вещества оказывалось в моче. Приблизительно 28 % метаболитив, выявленных в моче, есть неидентифицированными полярными метаболитами.

Не наблюдалось существенной фармакокинетичной разницы в зависимости от пола или возраста пациента.

Связывание дексмедетомидину с белками плазмы является сниженным у лиц с нарушением функции печенки сравнительно со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидину в плазме представлял от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у больных с тяжелым нарушением функции печенки. Субъекты с разной степенью нарушения функции печенки(класс A, B или C за шкалой Child - Pugh) имели сниженный печеночный клиренс дексмедетомидину и продолженный период полувыведения из плазмы(t1/2). Средняя величина клиренса у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печенки представляла
74 %, 64 % и 53 % такой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t1/2 у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печенки был продленным до 3,9, 5,4 и
7,4 часы соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют к наступлению эффекта, может быть необходимым рассмотреть целесообразность снижения начальной/пидтримуючеи дозы для пациентов с нарушением функции печенки в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.

Фармакокинетика дексмедетомидину у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина <30 мл/хв) является неизмененной.

Даны относительно применения детям - от новорожденных (что родились в срок от 28 к
44 недель беременности) до 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидину в детей(от 1 месяца до 17 лет), достоверно, приравнивается к взрослым, но у новорожденных детей(какие родились в срок от 28 до 44 недель беременности) он кажется выше, но снижается в старшем возрасте. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет откорректирован по массе тела плазменный клиренс кажется выше но снижается в старшем возрасте. В результате незрелости у новорожденных детей(в возрасте до 1 месяца) плазменный клиренс может быть ничже(0,9 л/год/кг), чем в старших возрастных группах.

Клинические характеристики

Показание

Для седации в госпитальных условиях(в отделениях интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации) пациентов, которые нуждаются уровня седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Атриовентрикулярная блокада II - III степени(при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.

Совместимое применение дексмедетомидину с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидом может привести к потенцированию их эффектов. Данное предположение подтверждено в исследованиях из изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокінетичних взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не наблюдалось. Однако через возможные фармакодинамични взаимодействия при применении таких средств в комбинации из дексмедетомидином может быть необходимым снижения дозы дексмедетомидину или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В исследованиях на микросомах печенки человека изучалась способность дексмедетомидину ингибувати цитохром P450, включительно с изоферментом CYP2B6. Согласно исследованиями in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами(главным образом изоферменту CYP2B6) in vivo.

Индуктирование дексмедетомидину изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалось in vitro, потому не исключенная вероятность такого взаимодействия in vivo.

Следует учитывать возможность усиления гипотензивных и брадикардичних эффектов у пациентов, которые получают другие лекарственные средства, которые вызывают такие эффекты, например
β-адреноблокатори(хотя дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением есмололу были умеренными).

Особенности применения

Дексдор предназначен для применения в госпитальных условиях(в отделениях интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации), его приложение в других условиях не рекомендуется.

Во время инфузии Дексдору у всех пациентов следует постоянно контролировать функцию сердца. У пациентов, которым не проведенная интубация, следует контролировать дыхательную функцию через риск притеснения дыхания и в некоторых случаях - развитии апноэ.

Общие предостережения

В силу того, что не следует вводить погрузочную дозу препарата или вводить его болюсно, необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации или во время проведения процедур, особенно в течение первых часов применения препарата.

У некоторых пациентов, которые получают Дексдор, наблюдалось легкое пробуждение и они быстро приходили к памяти после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак отдельно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Дексдор не должен применяться как средство индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексдор, полностью вероятно, не подавляет судорожную активность и потому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидину с лекарственными средствами, которые имеют седативный эффект или влияют на сердечно-сосудистую систему, в результате возможного адитивного эффекта.

Влияние на сердце и сосуды; предостережение

Дексдор снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление(центральную симпатолитичну действую), но в высших концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, которая приводит к повышению артериального давления. Обычно Дексдор не вызывает глубокую седацию, потому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого Дексдор не подходит пациентам с непереносимостью такого профиля действия, например тем, кому нужна глубокая седация, или пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При введении дексмедетомидину пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Даны относительно влияния препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ограничены, потому таким пациентам нужен усиленный надзор. Брадикардия, как правило, не нуждается лечения, но обычно хорошо купируется введением
м-холиноблокаторив и снижением дозы препарата. Пациенты, которые занимаются спортом и имеют низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительные к негативному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-рецепторів; были описанные случаи остановки синусового узла.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией(особенно рефрактерной к вазоконстрикторив), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как то пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффект препарата Дексдор может быть выраженнее, это требует особенного присмотра за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует особенных мероприятий, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для заполнения объема циркулирующей крови та/або вазоконстрикторив.

У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы(например, в результате травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексдор могут быть выраженнее и требовать особенного ухода за пациентом

При введении погрузочной дозы дексмедетомидину наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим вазоконстрикторним эффектом, потому введение погрузочной дозы не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не нужное, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Очаговая вазоконстрикция при повышенной концентрации может быть более значимой у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует тщательным образом присматривать. У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены его введения.

Пациенты с нарушением функции печенки

Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку в результате сниженного клиренса дексмедетомидину избыточное введение препарата может привести к повышению риска побочных реакций и чрезмерной седации.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения препарата Дексдор при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма председателя и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограниченный, потому он должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно в случае необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что Дексдор снижает церебральное кровообращение и внутричерепное давление.

Другие предостережения

При резкой отмене агонистов альфа-2-рецепторів после длительного их приложения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышении артериального давления сразу после отмены дексмедетомидину следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Безопасность применения дексмедетомидину пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, не установлена, потому применение препарата при этом состоянии не рекомендуется. При развитии стойкой лихорадки незъясованой этиологии следует прекратить применение препарата Дексдор.

Применение в период беременности или кормления груддю

Дексдор не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения препарата для женщины превышает риск для плода/ребенка. Даны о применении дексмедетомидину беременным ограничены. Потенциальный риск для человека зодо репродуктивной токсичности неизвестен. На период лечения прекращают кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способным руководить транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Только для госпитального приложения.

Дозирование для взрослых

Пациентов, которым уже проведенная интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на Дексдор с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/год, которую можно постепенно корегувати в пределах дозы 0,2-1,4 мкг/кг/год для достижения желательного уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения самой низкой начальной скорости инфузии. Следует отметить, что дексмедетомидин является очень сильнодействующим, следовательно, скорость инфузии указывается на один час.

Обычно ударная доза нагрузки не нужна. Пациентам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала вводить погрузочную инфузию 0,5-1 мкг/кг в течение 20 минут, то есть начальную инфузию 1,5-3 мкг/кг/год в течение 20 минут.

Скорость начальной инфузии после погрузочной инфузии представляет 0,4 мкг/кг/год, которую потом можно корегувати.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста корегування дозы обычно не нужно.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек корегування дозы обычно не нужно.

Нарушение функции печенки. Дексдор метаболизуеться в печенке, потому его след с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печенки. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной пидтримуючеи дозы.

Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения Дексдору в течение периода больше 14 дней.

Способ применения

Дексдор должны вводить лица, которые имеют опыт лечения пациентов, которые нуждаются интенсивной терапии. Препарат следует применять лишь в виде разведенной внутривенной инфузии с применением контролируемого инфузионного устройства.

Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального приложения одному пациенту.

Приготовление раствора

Перед применением Дексдор можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рінгера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желательной концентрации или
4 мкг/мл, или 8 мкг/мл. В таблице ниже приведенные объемы, необходимые для приготовления инфузии.

Для достижения концентрации 4 мкг/мл:

Для достижения концентрации 8 мкг/мл:

Осторожно стрясти, чтобы хорошо перемешать раствор.

Перед применением препараты для парентерального приложения следует визуально проверить на наличие посторонних частей и изменения цвета.

Дексдор совместимый с такими внутривенными жидкостями и препаратами : лактатный раствор Рінгера, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрию, етомидат, векуронию бромид, панкуронию бромид, сукцинилхолин, атракурию бесилат, мивакурию хлорид, рокуронию бромид, гликопиролату бромид, Фенилефрину гидрохлорид, атропину сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфину сульфат, фентанилу цитрат и заменитель плазмы(Haemaccel®).

Деть. Безопасность и эффективность препарата Дексдор у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Даны относительно применения детям приведенные в разделах "Фармакологические свойства" и "Побочные реакции", но рекомендации относительно дозирования не могут быть предоставлены.

Передозировка.

В клинических и в постмаркетинговых исследованиях сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидину. Скорость инфузий дексмедетомидину, о которой сообщалось в этих случаях, достигала 60 мкг/кг/год в течение 36 хв и 30 мкг/кг/год -протягом 15 хв у 20-месячного ребенка и во взрослого соответственно. Самые частые побочные реакции, о которых сообщалось в связи с передозировкой в этих случаях, включали брадикардию, артериальную гипотензию, чрезмерную седацию, сонливость и остановку сердца.

В случаях передозировки с клиническими симптомами инфузию Дексдору следует уменьшить или прекратить. Преимущественно ожидаются сердечно-сосудистые эффекты, которые следует лечить за клиническими показаниями. При высокой концентрации артериальная гипертензия может быть выраженнее, чем артериальная гипотензия. В клинических исследованиях случаи остановки синусового узла проходили самостоятельно или отвечали на лечение атропином или гликопиролатом. В отдельных случаях тяжелой передозировки, которая приводила к остановке сердца, были нужны реанимационные мероприятия.

Побочные реакции

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении Дексдору, является артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, которые возникают приблизительно в
25 %, 15 % и 13 % пациенты соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были самыми частыми серьезными побочными реакциями, связанными с Дексдором, которые возникали в 1,7 % и 0,9 % рандомизированные пациенты отделений интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации соответственно.

Частота возникновения побочных реакций имеет такую классификацию: очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10000, <1/1000); очень редко(<1/10000).

Со стороны метаболизма и питания.

Часто: гипергликемия, гипогликемия.

Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства.

Часто: ажитация.

Нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердца.

Очень часто: брадикардія*.

Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада I степени, уменьшения минутного объема сердца.

Со стороны сосудов.

Очень часто: гипотензия*, гіпертензія*.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: притеснение дыхания.

Нечасто: диспноэ, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: тошнота, блюет, сухость в рту.

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Частота неизвестна: полиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: синдром отмены, гипертермия.

Нечасто: неэффективность препарата, жажда.

* Описание отдельных побочных реакций.

В относительно здоровых добровольцев, которые не находились в отделении интенсивной терапии, при применении Дексдору брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или синусовой паузы. Симптомы устранялись после поднятия нижних конечностей и применения антихолинергичних средств, таких как атропин или гликопиролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала к периодам асистолии у пациентов, которые раньше страдали на брадикардию.

Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением погрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая погрузочной дозы, или снижая скорость инфузии, или уменьшая размер погрузочной дозы.

Педиатрическая группа. При длительности введения до 24 часов у пациентов в возрасте от 1 месяца, преимущественно послеоперационных, что находились в отделениях интенсивной терапии, препарат демонстрирует профиль безопасности, подобный профилю безопасности у взрослых. Даны в новорожденных(что родились в срок от 28 до 44 недели внутриутробного развития) ограничены, также и пределами пидтримуючеи дозы ≤ 0,2 мкг/кг/год. В публикациях описан единичный случай гипотермической брадикардии в новорожденного.

Срок пригодности. 3 годы.

Продемонстрирована физическая и химическая стабильность во время применения на протяжении 24 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения этот препарат следует применить немедленно. Если не применить его немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения является ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Держать ампулы или флаконы во внешней пачке для защиты от действия света.

Несовместимость

Применять только отмечены в разделе "Способ применения и дозы" растворители.

Упаковка

По 2 мл в ампуле; по 5 или 25 ампулы в картонной коробке.

По 4 мл или по 10 мл в флаконе, по 4 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ДЕКСДОР

(DEXDOR)

Состав

действующее вещество: дексмедетомидина гидрохлорид;

1 мл содержит дексмедетомидина гидрохлорид 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептики. Другие снотворные и седативные средства. Код АТХ N05C M18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Вон имеет сильный симпатолитический эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Благодаря воздействию на этот участок дексмедетомидин обладает седативным эффектом(подобным естественному сну без быстрого движения глаз), приобретая способность оказывать седативное действие и одновременно позволяя пациенту находится в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие; обезболивающее действие было продемонстрировано в пациентов с хронической болью в нижней части спины. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит вот дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводит к снижению частоты сердцебиения и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в плацебо-контролируемом ICU исследовании в большой послеоперационной популяции в возрасте вот 1 месяца до ≤ 17 течение. Примерно 50 % пациентов, получавших дексомедетомидин, не требуют добавления мидазолама во время среднего периода лечения 20,3 часа, не превышающего
24 часа. Данные о лечении в течение больше 24 часов недоступны. Данные о новорожденных детях(28-44 недель беременности) очень ограничены и ограничиваются низкими дозами(≤ 0,2 мкг/кг/час). Новорожденные, могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам Дексдора при гипотермии и в условиях, когда сердечный ритм зависит вот сердечного выброса.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после кратковременного внутривенного применения здоровым добровольцам и после долговременной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин демонстрирует 2-компартментную модель распределения. В здоровых добровольцев вон демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым периодом полураспределения(t1/2α) приблизительно 6 минут. Оцениваемый терминальный период полувыведения(t1/2) составляет приблизительно 2,1(±0,43) часа, а оцениваемый равновесный объем распределения(Vss) - приблизительно 91(±25,5) литр. Оцениваемая величина плазменного клиренса(Cl) составляет приблизительно 39(±9,9) л/время. Средняя масса тела, которая ассоциировалась с этими оценкоми Vss и Cl, была равна 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина подобна в пациентов отделений интенсивной терапии после
инфузии >24 время. Оцениваемые фармакокинетические параметры следующие:
t1/2 - приблизительно 1,5 часа, Vss - приблизительно 93 литра и Cl - приблизительно
43 л/время. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной у пределах доз
0,2 - 1,4 мкг/кг/час, вон не кумулируется при лечении, которое длится на протяжении периода до 14 дней. Дексмедетомидин на 94 % связывается с белками плазмы. Связывание с белками плазмы является постоянным в пределах концентрации 0,85-85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме.

Дексмедетомидин обширно метаболизируется печенью. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N- глюкуронидация, прямое N- метилирование и окисление, катализированные цитохромом P450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, есть два изомерных N- глюкуронида, один из которых образовывается путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом таких последовательных процессов: N- метилирования, гидроксилирования метиловой группы и
O- глюкуронидации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP формами(CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты имеют незначительную фармакологическую активность.

После внутривенного применения радиомаркированного дексмедетомидина через девять дней в среднем 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % - в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N- глюкуронида, которые вместе составляют приблизительно 34 % дозы, и N - метилированный O- глюкуронид, который равен 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси и
O - глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11-7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного исходного вещества оказывалось в моче. Приблизительно 28 % метаболитов, обнаруженных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Не наблюдалось существенного фармакокинетического различия в зависимости вот пола или возраста пациента.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы является сниженным в лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме составлял вот 8,5 % в здоровых добровольцев до 17,9 % в больных с тяжелым нарушением функции печени. Субъекты с разной степенью нарушений функции печени(класс A, B или C по шкале Child - Pugh) имели пониженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный период полувыведения из плазмы
( t1/2). Средняя величина клиренса в пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляла 74 %, 64 % и 53 % таковой в здоровых добровольцев соответственно. Средний t1/2 в пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3,9, 5,4 и 7,4 часа соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют к наступления эффекта, может быть необходимым рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы для пациентов с нарушением функции печени в зависимости вот степени нарушения и клинического ответа.

Фармакокинетика дексмедетомидина в пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина <30 мл/мин) является неизмененной.

Данные о применении в детей - вот новорожденных(родившихся в сроки вот 28 до 44 недель беременности) до 17 течение ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина в детей(вот 1 месяца до 17 течение), вероятно, сравним со взрослыми, но в новорожденных детей(родившихся в сроки вот 28 до 44 недель беременности) вон кажется выше, но снижается в более старшем возрасте. В возрастных группах вот 1 месяца до 6 течение скорректированный по массе тела плазменный клиренс кажется выше, но снижается в более старшем возрасте. Вследствие незрелости в новорожденных детей(младше 1 месяца) плазменный клиренс может быть нижет(0,9 л/ч/кг), чем в более старших возрастных группах.

Клинические характеристики

Показания

Для седации в госпитальных условиях(в отделениях интенсивной терапии, анастезиолонии и реанимации) пациентов, которым необходим уровень седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

Атриовентрикулярная блокада II - III степени(при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только во взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к усилению их эффекта. Данное предположение подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром P450, включая изофермент CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами(главным образом изофермента CYP2B6) in vivo.

Индуцирование дексмедетомидина изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалось in vitro, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo.

В пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардии, например β- адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов(однако дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными).

Особенности применения

Дексдор предназначен для применения в госпитальных условиях(в отделениях интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации), эго применение во вторых условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществлятся непрерывный мониторинг сердечной деятельности. В неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и в некоторых случаях - развития апноэ.

Общие предостережения

Вследствие того, что не следует вводит насыщающую дозу препарата или вводит эго болюсно, необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации во время проведения процедур, особенно в течение первых часов применения препарата.

В некоторых пациентов, получающих Дексдор, наблюдалось легкое пробуждение и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии вторых клинических симптомов данный признак отдельно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Дексдор не должен применяться в качестве средства индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексдор, по всей вероятности, не подавляет судорожную активность и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Влияние на сердце и сосуды; предостережения

Дексдор снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление(центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления. Обычно Дексдор не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого Дексдор не подходит пациентам с непереносимостью такого профиля действия, например тем, кому требуется глубокая седация, или пациентам с тяжелыми сердечно- сосудистыми заболеваниями.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ограничены, поэтому таким пациентам требуется усиленный присмотр. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хороший купируется введением м-холиноблокаторов и снижением дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-рецепторов; были описаны случаи остановки синусового узла.

В пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией(особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как то пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффект препарата Дексдор может быть более выраженным, это требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мэр, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

В пациентов с поражением периферической автономной нервной системы(например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексдор могут быть более выраженными и требовать особого ухода за пациентом.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим вазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется.

Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Очаговая вазоконстрикция при повышенной концентрации может иметь большее значение в пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует установит пристальное наблюдение. В пациентов с признаками ишемии миокарда или главного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены эго введения.

Пациенты с нарушением функции печени

Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку в результате сниженного клиренса дексмедетомидина избыточное введение препарата может привести к повышению черточка побочных реакций и чрезмерной седации.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения препарата Дексдор при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому вон должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что Дексдор снижает церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предостережения

При резкой отмене агонистов альфа-2-рецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышении артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Безопасность применения дексмедетомидина пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, не установленная, поэтому применение препарата при этом состоянии не рекомендуется. При развитии устойчивой лихорадки невыясненной этиологии следует прекратить применение препарата Дексдор.

Применение в период беременности и кормления грудью

Дексдор не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза вот применения препарата для женщины превышает риск для плода/ребенко. Данные о применении дексмедетомидина беременным ограничены. Потенциальный риск для человека относительно репродуктивной токсичности неизвестен. На период лечения прекращают кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Только для госпитального применения.

Дозировка для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводит на Дексдор с начальной скоростью инфузий 0,7 мкг/кг/час, которую можно постепенно корректировать в пределах дозы 0,2-1,4 мкг/кг/час для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения самой низкой начальной скорости инфузий. Следует отметить, что дексмедетомидин является очень сильнодействующим, следовательно, скорость инфузии указывается на одно время.

Обычно ударная доза насыщения не требуется. Пациентам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала вводит нагрузочную инфузию
0,5-1 мкг/кг в течение 20 минут, то есть начальную инфузию
1,5-3 мкг/кг/час в течение 20 минут.

Скорость начальной инфузии после нагрузочной инфузии составляет
0,4 мкг/кг/час, которую в последствии можно корректировать.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы обычно не требуется.

Нарушение функции печени. Дексдор метаболизируется в печени, поэтому эго следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы.

Длительность курса применения зависит вот необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нэт опыта применения Дексдора в течение периода более 14 дней.

Способ применения

Дексдор должны вводит лица, которые имеют опыт лечения пациентов, требующих интенсивной терапии. Препарат следует применять только в виде разведенной внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства. Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения одному пациенту.

Приготовление раствора

Перед применением Дексдор можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации или
4 мкг/мл, или 8 мкг/мл. В таблице нижет приведены объемы, необходимые для приготовления инфузии.

Для достижения концентрации 4 мкг/мл:

Для достижения концентрации 8 мкг/мл:

Осторожно встряхнуть, чтобы хороший перемешать раствор.

Перед применением препараты для парентерального применения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета.

Дексдор совместим со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактатный раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и заменитель плазмы(Haemaccel®).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Дексдор в детей в возрасте вот 0 до 18 течение не установлены. Данные о применении в детей приведены в разделах "Фармакологические свойства" и "Побочные реакции", но рекомендации по дозированию не могут быть даны.

Передозировка

В рамках клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях созревала 60 мкг/кг/час в течение 36 минут и 30 мкг/кг/час - в течение
15 минут в 20-месячного ребенко и во взрослого соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями вследствие передозировки в этих случаях были брадикардия, артериальная гипотензия, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.

В случае передозировки с клиническими симптомами, введение Дексдора следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно- сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниям. При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над эго снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина или гликопирролата. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Побочные реакции

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении Дексдора, являются артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, возникающие приблизительно в 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными побочными реакциями, возникавшими соответственно в 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации соответственно.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10000, <1/1000); очень редко(<1/10000).

Со стороны метаболизма и питания.

Часто: гипергликемия, гипогликемия.

Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства.
Часто: ажитация.

Нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердца.

Очень часто: брадикардия*.

Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.

Со стороны сосудов.

Очень часто: гипотензия*, гипертензия*.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: угнетение дыхания.

Нечасто: диспноэ, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: тошнота, рвота, сухость во рту.

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны почек и мочевыводящих путей :

Частота неизвестна : полиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: синдром отмены, гипертермия.

Нечасто: неэффективность препарата, жажда.

* Описание отдельных побочных реакций.

В относительно здоровых добровольцев, которые не находились в отделении интенсивной терапии, при применении Дексдора брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или к синусовой паузе. Симптомы устранялись после поднятия нижних конечностей и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала к периодов асистолии в пациентов, которые ранее страдали брадикардией.

Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы или понижая скорость инфузии, или уменьшая размер нагрузочной дозы.

Педиатрическая группа. При длительности введения до 24 часов в пациентов старше
1 месяца, преимущественно послеоперационных, находящихся в отделении интенсивной терапии, препарат демонстрирует профиль безопасности, сходный с профилем безопасности во взрослых. Данные в новорожденных (родившихся в сроки вот 28 к
44 недель внутриутробного развития) ограничены, также и пределами поддерживающей дозы ≤ 0,2 мкг/кг/час. В публикациях описан единичный случай гипотермической брадикардии в новорожденного.

Срок годности. 3 года.

После разведения

Продемонстрирована физическая и химическая стабильность во время применения в течение 24 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения этот препарат следует применять немедленно. Если не применить эго немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре вот 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить ампулы или флаконы во внешней пачке для защиты вот действия света.

Несовместимость

Применять только перечисленные в разделе "Способ применения и дозы" растворители.

Упаковка

По 2 мл в ампуле; по 5 или 25 ампулы в картонной коробке.

По 4 мл или по 10 мл во флаконе; по 4 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.