Дарунавир Крка

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Дарунавір КРКА

(Darunavir KRKA)

Состав

действующее вещество: дарунавир;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 400 или 800 мг дарунавиру;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; кремнию диоксид коллоидный безводен; силиконизована целлюлоза микрокристаллическая; магнию стеарат; пленочная оболочка: пленочная смесь(смесь поливинилового спирта, макроголу, титану диоксида, талька); железа оксид желт(только для таблеток по 400 мг); железа оксид красен.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

400 мг: желтовато-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "S 1" с одной стороны.

800 мг: коричнювато-червоні, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "S 3" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дарунавір является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа(ВІЛ- 1) (KD 4,5×10 -12 М). Он избирательно ингибуе расщепление полипротеинив Gag - Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активность іn vіtro

Дарунавір обнаруживает активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВІЛ- 1 и лабораторных штаммов ВІЛ- 2 в остро инфицированных линиях Т-клітин, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2-8,5 нМ(0,7-5,0 нг/мл). Дарунавір демонстрирует антивирусную активность in vitro против широкого спектра вирусов группы ВІЛ- 1 М(A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в пределах от <0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50 % диапазону клеточных токсичных концентраций(от 87 мкМ к >100 мкМ).

Резистентность

In vitro селекция резистентных к дарунавиру вирусам из дикого типа ВІЛ- 1 была длительной(>3 годов). Отобранные вирусы были не способны к росту при наличии дарунавиру в концентрациях больше 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и обнаруживали сниженную чувствительность к дарунавиру(диапазон: 23-50 разы), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру у вирусов, которые появлялись в процессе у эксперимента относительно отбора, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.

Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавиру с низкой дозой ритонавиру снижался, если в начале лечения было 3 или больше мутации, которые вызывали резистентность к дарунавиру(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию и которых впервые лечили дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность

Было доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы(ІП), остаются чувствительными к дарунавиру; перекрестной резистентности с другими ІП не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства дарунавиру, что применялся в комбинации из ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВІЛ-1-інфікованих пациентов. Экспозиция дарунавиру была выше у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, чем у здоровых добровольцев. Увеличение экспозиции дарунавиру у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, сравнительно со здоровыми добровольцами можно объяснить высшими концентрациями α1-кислого гликопротеина(AAG) у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, в результате чего большее количество дарунавиру связывается из AAG плазмы, тем же увеличивая концентрацию дарунавиру в плазме.

Дарунавір метаболизуеться преимущественно ферментами CYP3A. Ритонавір или другой фармакокинетичний усилитель подавляет ферменты CYP3A и таким образом существенно увеличивает концентрацию дарунавиру в плазме.

Абсорбция

После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется. Максимальная концентрация дарунавиру в плазме при наличии низкой дозы ритонавиру достигается через 2,5-4,0 часы.

Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавиру 600 мг при пероральном приложении представляет приблизительно 37 % и увеличивается до 82 % при применении 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки. Общий фармакокинетичний усиливающий эффект ритонавиру оказывается приблизительно в 14-разовом увеличении системной экспозиции дарунавиру после одноразового перорального приема 600 мг дарунавиру в комбинации из 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки(см. раздел "Особенности применения").

При применении натощак относительная биодоступность дарунавиру при наличии низкой дозы ритонавиру или другого фармакокинетичного усилителя была ниже, чем при применении во время употребления еды. Таким образом, таблетки дарунавиру следует принимать вместе с ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем во время еды. Тип еды не влияет на экспозицию дарунавиру.

Распределение

Приблизительно 95 % дарунавиру связывается с белками плазмы крови. Дарунавір связывается в первую очередь из AAG.

После внутривенного введения объем распределения дарунавиру представлял 88,1 ± 59,01(среднее значение ± стандартное отклонение(СВ)) и увеличивался до 131 ± 49,91(среднее значение ± СВ) при наличии 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки.

Биотрансформация

В экспериментах in vitro на микросомах печенки человека было показано, что дарунавир поддается преимущественно окиснювальному метаболизму. Дарунавір интенсивно метаболизуеться в печенке системой CYP, почти исключительно изоферментом CYPЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавір, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одноразового приложения 400 мг дарунавиру и 100 мг ритонавиру приходилась исходного действующего вещества. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окиснени метаболити дарунавиру; активность всех метаболитив относительно дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 разы меньшей от активности самого дарунавиру.

Выведение

После одноразового приложения 400/100 мг 14С-дарунавіру с дозой ритонавиру, приблизительно 79,5 % и 13,9 % введенного 14С-дарунавіру определялись в калении и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавиру приходилось приблизительно 41,2 % и 7,7 % введенной дозы в калении и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавиру представлял приблизительно 15 часы при его приложении в комбинации из ритонавиром.

Клиренс дарунавиру после внутривенного введения только дарунавиру(150 мг) представлял 32,8 л/час и 5,9 л/час с низкой дозой ритонавиру.

Особенные группы пациентов

Деть

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром 2 разы на сутки у детей в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела ≥20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавиру/ритонавиру в дозах, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром 2 разы на сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела 15-20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавиру/ритонавиру в дозах, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавиру/ритонавиру в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки можно применять для лечения подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела >40 кг, которым раньше применяли антиретровирусное лечение и которые не имеют мутаций, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) *, и количеством РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л(см. раздел "Способ применения и дозы").

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 кг к <20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавиру/ритонавиру в дозах, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки(см. раздел "Способ применения и дозы"). Кроме того, подтверждены схемы дозирования дарунавиру/ритонавиру 1 раз в сутки для детей с массой тела ≥15 кг, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию или которым уже применяли антиретровирусную терапию, с отсутствующими мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) *, и количеством РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л(см. раздел "Способ применения и дозы").

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствующие значительные расхождения фармакокинетичних параметров дарунавиру в вековом диапазоне(18-75 годы). Однако доступные лишь ограниченные даны относительно пациентов в возрасте от 65 лет.

Пол

Было выявлено кое-что высшую(16,8 %) экспозицию дарунавиру у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у мужчин. Это расхождение не считается клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования баланса масс с применением 14С-дарунавіру в комбинации из ритонавиром показали, что приблизительно 7,7 % принятой дозы дарунавиру было выведено с мочой в неизмененном виде.

Отсутствующие значительные отличия фармакокинетики дарунавиру у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек(клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/хв) (см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушениями функции печенки

Дарунавір метаболизуеться и выводится преимущественно печенкой. При одновременном применении дарунавиру из ритонавиром(600/100 мг) 2 разы на сутки было установлено, что общая концентрация дарунавиру в плазме крови пациентов с легкой(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) и умеренной(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) печеночной недостаточностью была похожей с такой у здоровых добровольцев.

Однако концентрация свободной фракции дарунавиру была выше приблизительно на 55 % (класс А за классификацией Чайлда-П'ю) и 100 % (класс В за классификацией Чайлда-П'ю) соответственно. Клиническая важность этого повышения неизвестна, потому следует применять дарунавир с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавиру не исследовалось(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения", "Способ применения и дозы").

Беременность и послеродовой период

Общая экспозиция дарунавиру/ритонавиру после приема в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки и 800/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности сравнительно с послеродовым периодом. Однако фармакокинетични параметры несвязанного(то есть активного) дарунавиру были менее сниженными в период беременности сравнительно с послеродовым периодом через повышение несвязанной фракции дарунавиру в период беременности сравнительно с послеродовым периодом.

Клинические характеристики.

Показание

Дарунавір КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавиру или другого фармакокинетичного усилителя и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов с вирусом иммунодефицита человека(ВІЛ- 1).

Дарунавір КРКА, таблетки по 400 мг и 800 мг, показанный для обеспечения необходимого режима дозирования при лечении инфекции ВІЛ- 1 у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с массой тела ≥40 кг:

· каким раньше не применяли антиретровирусное лечение(см. раздел "Способ применения и дозы");

• каким раньше уже применяли антиретровирусное лечение и в которых отсутствующие мутации ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs), при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и с количеством CD4+ ≥100 клетки/106/л. Следует руководствоваться результатами генотипного тестирования при рассмотрении вопроса о начале применения дарунавиру этой группе пациентов(см. разделы "Фармакодинамика", "Противопоказание", "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Противопоказание.

Гиперчувствительность к дарунавиру или к вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность(класс С за классификацией Чайлда-П'ю).

Одновременное приложение с любым из лекарственных средств, нижеприведенных, через возможность снижения концентраций дарунавиру, ритонавиру и другого фармакокинетичного усилителя и потери терапевтического эффекта *, &.

Для дарунавиру, усиленного ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем:

- комбинация лопинавир/ритонавир &;

- мощные индукторы CYP3А4 - рифампицин и растительные препараты, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perforatum). Ожидается, что одновременное приложение будет снижать концентрации дарунавиру, ритонавиру и другого фармакокинетичного усилителя, который может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности *, &.

Для дарунавиру усиленного другим фармакокинетичним усилителем, кроме ритонавиру:

- дарунавир, усиленный другим фармакокинетичним усилителем, более чувствительный к индукции ферментов CYP3А в отличие от дарунавиру, усиленного ритонавиром. Противопоказанное одновременное приложение с мощными индукторами CYP3А, поскольку это может снизить экспозицию этого фармакокинетичного усилителя и дарунавиру и привести к потере терапевтического эффекта. К мощным индукторам CYP3А относят, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин *, &.

Усилен ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем дарунавир подавляет выведение из организма действующих веществ, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферментов CYP3А, что приводит к увеличению экспозиции сопутствующего препарата. Поэтому одновременное приложение с такими препаратами, увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных та/або угрожающих для жизни побочных эффектов, противопоказанное(для дарунавиру, усиленного ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем). К таким препаратам принадлежат:

− альфузозин(антагонист α1-адренорецепторив);

− амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин(антиаритмичные/антиангинальни лекарственные средства);

− астемизол, терфенадин(антигистаминные препараты);

− колхицин при применении пациентам с почечной та/або печеночной недостаточностью(средство против подагры) &.

− препараты, которые содержат алкалоиды рожков(дигидроэрготамин, ергометрин, ерготамин и метилергоновин);

− елбасвир/гразопревир(прямого противовирусного действия на возбудитель гепатита С);

− цизаприд(препараты, которые увеличивают моторику пищеварительного тракта);

− луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол(антипсихотики/нейролептики);

− триазолам, пероральный мидазолам(седативные/снотворные) (предостережение относительно парентерального применения мидазоламу см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

− силденафил, что применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил(ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);

− симвастатин и ловастатин(ингибиторы HMG - CoA- редуктази) &;

− тикагрелор(антитромбоцитарные препараты) &.

* см. раздел "Особенности применения";

& см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Профиль взаимодействий дарунавиру может отличаться в зависимости от фармакокинетичного усилителя. Поэтому рекомендации относительно одновременного применения дарунавиру с другими лекарственными средствами отличаются в зависимости от того, чем усилено дарунавир - ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Также следует с осторожностью проводить лечение в период потом замены фармакокинетичного усилителя из ритонавиру на другой(см. раздел "Особенности применения").

Лекарственные средства, которые влияют на уровень дарунавиру в плазме крови(ритонавир как фармакокинетичний усилитель)

Дарунавір и ритонавир метаболизуються ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, которые индуктируют CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавиру и ритонавиру, что приводит к снижению концентрации этих соединений, а потом и дарунавиру в плазме крови, которая в первую очередь вызывает потерю терапевтического эффекта и возможное развитие резистентности(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). К противопоказанным индукторам CYP3A принадлежат рифампицин, растительные препараты, которые содержат экстракт зверобоя, и лопинавир.

Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют CYP3A, может снижать клиренс дарунавиру и ритонавиру и приводить к повышению концентраций дарунавиру и ритонавиру в плазме крови. Одновременное приложение с мощными ингибиторами CYP3A4(например, индинавир, системный азол, в частности кетоконазол и клотримазол) не рекомендуется; эти взаимодействия описаны в таблице 1.

Лекарственные средства, которые влияют на уровень дарунавиру в плазме крови(отличающийся от ритонавиру фармакокинетичний усилитель)

Дарунавір и определен фармакокинетичний усилитель метаболизуються изоферментами CYP3A, потому одновременное приложение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтическим концентрации дарунавиру в плазме. Дарунавір, усиленный этим фармакокинетичним усилителем, более чувствительный к индукции ферментов CYP3А в отличие от дарунавиру, усиленного ритонавиром: одновременное применение дарунавиру и фармакокинетичного усилителя с мощными индукторами CYP3A(например, с растительными препаратами, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perforatum), рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение дарунавиру, усиленного этим фармакокинетичним усилителем, со слабыми и умеренными индукторами CYP3A(например, ефавиренцом, етравирином, невирапином, боцепревиром, телапревиром, флутиказоном и бозентаном) не рекомендуется(см. таблицу 1).

Относительно одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A4, применяются такие же рекомендации, независимо от того, чем усилено дарунавир ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем(см. раздел выше).

Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный ритонавиром

Дарунавір и ритонавир - ингибиторы CYP3A, CYP2D6 и Р-гп. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, какие метаболизуються преимущественно CYP3A та/або CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, которая со своей стороны может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также косвенного действия.

Комбинацию дарунавиру с низкой дозой ритонавиру не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A и увеличение системной экспозиции которых может вызывать серьезные та/або угрожающие для жизни побочные эффекты(узкий терапевтический индекс) (см. раздел "Противопоказания").

Общий фармакокинетичний усиливающий эффект ритонавиру оказывается приблизительно в 14-разовом увеличении системной экспозиции дарунавиру после одноразового перорального приема 600 мг дарунавиру в комбинации из 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки. Другой фармакокинетичний усилитель при одновременном приложении из 800 мг дарунавиру 1 раз в сутки усиливает фармакокинетични параметры дарунавиру подобно ритонавиру, потому дарунавир следует принимать только с фармакокинетичним усилителем(см. раздел "Фармакокинетика").

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и CYP2С19 и притеснение активности CYP2D6 при применении комбинации дарунавир/ритонавир, что можно объяснить применением низких доз ритонавиру. Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизуються CYP2D6(например, флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, которая может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизуються CYP2С9(например, варфарином) и CYP2С19(например, метадоном), может привести к снижению системного влияния этих лекарственных средств, которое может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на CYP2С8 исследовалось лишь in vitro, одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с лекарственными средствами, что преимущественно метаболизуються CYP2С8(например, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного влияния таких лекарственных средств, которое может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Ритонавір подавляет билки-транпортери Р-глікопротеїну, OATP1B1 и OATP1B3, потому одновременное приложение с субстратами этих транспортеров может повлечь повышение концентрации этих веществ в плазме крови(например, дабигатрану етексилат, дигоксин, статини и бозентан; см. таблицу 1).

Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный отличающимся от ритонавиру фармакокинетичним усилителем

Рекомендации относительно влияния усиленного ритонавиром дарунавиру на другие лекарственные средства относительно субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-глікопротеїну, OATP1B1 и OATP1B3, также могут быть применены к дарунавиру, усиленного другим фармакокинетичним усилителем(см. разделы выше). Другой фармакокинетичний усилитель при одновременном приложении из 800 мг дарунавиру 1 раз в сутки усиливает фармакокинетични параметры дарунавиру подобно ритонавиру(см. раздел "Фармакокинетика").

В отличие от ритонавиру, другой фармакокинетичний усилитель не индуктирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1.

Таблица взаимодействий

Исследования взаимодействий проводились лишь у взрослых.

Некоторые исследования взаимодействия(отмечены в таблице "#") проводили с меньшей дозой дарунавиру, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования(см. раздел "Способ применения и дозы"). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, показан клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействия дарунавиру зависит от фармакокинетичного усилителя, потому дарунавир может иметь разные рекомендации относительно применения с сопутствующими препаратами в зависимости от того, или усиленная комбинация ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем. Исследования взаимодействий, приведенные в таблице, не проводились из дарунавиром, усиленным отличающимся от ритонавиру фармакокинетичним усилителем.

Если не отмечено другое, могут быть применены те же рекомендации из дозирования.

Взаимодействия дарунавиру/ритонавиру с антиретровирусными и неантиретровирусными врачебными засобаими отмечены в таблице 1(не определенно - НВ). Направление стрелки для каждого фармакокинетичного параметра базируется на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения : в пределах(↔), ниже(↓) или выше(↑) диапазону 80-125 %.

В таблице 1 конкретный усилитель отмечается, если рекомендации отличаются.

Если же рекомендации таковы же, как и для одновременного применения дарунавиру с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем, применяется термин "усилен дарунавир".

Таблица 1

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и рекомендации относительно дозирования

† Эффективность и беспечность применения дарунавиру и 100 мг ритонавиру с любыми другими ингибиторами протеазы ВИЧ(например, из(фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлена не была. Согласно современным рекомендациям относительно лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, нельзя исключать остаточный риск. Для предотвращения передачи вируса следует принимать меры безопасности в соответствии с государственными рекомендациями в этой отрасли.

Рекомендовано проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Дарунавір всегда следует принимать перорально с фармакокинетичним усилителем, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами(см. раздел "Фармакокинетика"). Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может быть необходимо ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ритонавиру или другого фармакокинетичного усилителя.

Увеличение дозы ритонавиру выше рекомендованной незначительно повысило концентрацию дарунавиру. Не рекомендуется изменять дозу ритонавиру или другого фармакокинетичного усилителя.

Дарунавір связывается преимущественно из AAG. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, которая зависит от концентрации. Поэтому замещение белка лекарственными средствами, которые имеют высшее родство к связыванию из AAG, не исключенное(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение(режим дозирования - 1 раз в сутки)

Дарунавір в комбинации с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем 1 раз в сутки нельзя применять пациентам, которым уже применяли антиретровирусное лечение, с одной или больше мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs), или при количестве РНК ВІЛ- 1 ≥100000 копии/мл, или с количеством CD4+<100 клетки/106/л(см. раздел "Способ применения и дозы"). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом(ОФР) другим чем ≥2 НІЗТ у этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные даны относительно пациентов с генетическими группами ВІЛ- 1, отличающимися от группы В(см. раздел "Фармакодинамика").

Деть

Дарунавір не следует применять детям в возрасте до 12 лет с массой тела <40 кг.

Беременность

Дарунавір можно применять в период беременности лишь в случаях, когда польза от применения преобладает потенциальные риски. Следует быть осторожными при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавиру(см. разделы "Фармакокинетика" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста

Поскольку информация о применении дарунавиру пациентами в возрасте от 65 лет ограничена, следует с осторожностью назначать дарунавир таким пациентам, поскольку в них чаще встречается ухудшение функции печенки и сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию(см. разделы "Фармакокинетика" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Тяжелые реакции со стороны кожи

В течение программы клинических исследований дарунавиру/ритонавиру(N =3D 3063) в 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, которые сопровождались лихорадкой та/або повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS- синдром(медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стівенса-Джонсона наблюдались редко(<0,1 %), в течение писляреестрацийного периода зафиксированы случаи токсичного эпидермального некролиза и острого генерализуемого экзантематозного пустулезу. Если развиваются признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение дарунавиру. Они могут включать(но не ограничиваются) тяжелые высыпания или высыпания, которые сопровождаются лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах или суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом та/або эозинофилией.

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпание более частое наблюдались при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир в сравнении с применением дарунавиру/ритонавиру без ралтегравиру или ралтегравиру без дарунавиру(см. раздел "Побочные реакции").

Дарунавір содержит сульфонамидну группу. Пациентам с известной аллергией на сульфонамид следует применять дарунавир с осторожностью.

Гепатотоксичность

Зафиксированы случаи медикаментозного гепатита(острого гепатита, цитолитического гепатита) во время применения дарунавиру.

В течение программы клинических исследований дарунавиру/ритонавиру(N =3D 3063) гепатит был зафиксирован в 0,5 % пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию(КАРТ) дарунавир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печенки, в т. ч. с хроническим гепатитом В или С в активной фазе, имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны печенки, включая тяжелые побочные реакции со стороны печенки с потенциально летальными последствиями. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо ознакомиться с соответствующей информацией(см. инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств).

Перед началом лечения дарунавиром в комбинации с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем следует провести соответствующие анализы и контролировать состояние пациентов в течение лечения.

Необходимый мониторинг уровней аспартатаминотрансферази(АСТ) и аланинаминотрансферази(АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, которые были повышены до начала лечения, особенно во время первых месяцев терапии дарунавиром с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем.

При появлении новых или усилении существующих нарушений функции печенки(включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов та/або симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болючисть печенки, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют дарунавир с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с нарушениями функции печенки

Безопасность и эффективность дарунавиру не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печенки, тома

препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавиру в плазме крови пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует с осторожностью применять дарунавир.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы дарунавиру/ритонавиру для пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку дарунавиру и ритонавиру свойственная высокая степень связывания с белками плазмы, гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительную роль в выведении этих препаратов из организма. Поэтому для таких пациентов нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы. Применение определенного фармакокинетичного усилителя пациентам на диализе не исследовалось, потому нет рекомендаций относительно дозирования дарунавиру с этим фармакокинетичним усилителем для этой категории пациентов.

Определен фармакокинетичний усилитель снижает расчетный клиренс креатинина путем притеснения тубулярной секреции креатинина. Это следует учитывать, назначая дарунавир в комбинации с этим фармакокинетичним усилителем пациентам, расчетный клиренс креатинина которых используется для корректировки доз других лекарственных средств(см. раздел "Способ применения и дозы" и инструкцию для медицинского приложения для фармакокинетичного усилителя).

Доныне недостаточно данных для определения, или связано одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и отличающееся от ритонавиру фармакокинетичного усилителя с повышенным риском побочных реакций со стороны почек сравнительно с режимами лечения, которые включают лишь тенофовиру дизопроксилу фумарат без этого фармакокинетичного усилителя.

Пациенты, больные гемофилией

Даны об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов дополнительно получали фактор VIII. Больше чем в половине описанных случаев лечения ингибиторами протеазы длилось без перерыва или возобновлялось после приостановки. Было выдвинуто предположение о причинной взаимосвязи, однако механизм этой связи не был установлен. Поэтому больных гемофилией следует предупреждать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и параметры метаболизма

В течение антиретровирусной терапии возможное увеличение массы тела и уровня липидов у крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установленная связь повышения уровня липидов с лечением, однако связь увеличения массы тела с лечением изучена недостаточно. Следует руководствоваться наставлениями относительно лечения Вич-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практике.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза обоснована многими факторами(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались чаще у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ та/або длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Зажигательный синдром возобновления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале КАРТ может проявляться зажигательный ответ организму на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшения симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ, например можно навести цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або местные микобактериальни инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci(раньше известна как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть хода любого воспаления и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавиру и низкой дозы ритонавиру наблюдалась реактивация простого герпеса и оперизувального лишая.

Развитие аутоимунних нарушений(например, болезни Грейвса) также наблюдалось в связи с иммунной реактивациею, однако период появления таких нарушений более вариабельный и возможный даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии(см. раздел "Побочные реакции").

Взаимодействие с лекарственными средствами

Фармакокінетичний усилитель и лекарственные средства, которые применяются одновременно

Дарунавір имеет разные профили взаимодействия в зависимости от того, чем усиливается комбинация - ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем:

- Дарунавір, усиленный некоторыми фармакокинетичними усилителями, более чувствительный к индукции ферментов CYP3A, потому одновременное применение дарунавиру с таким фармакокинетичним усилителем и мощных индукторов CYP3А противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"), а одновременное приложение со слабыми или умеренными индукторами CYP3A не рекомендовано(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Одновременное применение дарунавиру/ритонавиру и дарунавиру, усиленного другим фармакокинетичним усилителем из лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и растительными препаратами, которые содержат экстракт зверобоя обычного, противопоказанное(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- В отличие от ритонавиру, другой фармакокинетичний усилителя не имеет свойств индуктора ферментов и белков-транспортеров(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В случае изменения фармакокинетичного усилителя из ритонавиру на другой фармакокинетичний усилитель следует быть осторожными в течение первых двух недель лечения дарунавиром в комбинации с другим фармакокинетичним усилителем, особенно если при применении ритонавиру как фармакокинетичного усилителя титрувалися или корректировались дозы любого лекарственного средства, которое применялось одновременно. В таком случае может быть необходимое снижение дозы этого лекарственного средства.

Ефавіренц в комбинации из дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может повлечь недостаточное значение Cmin дарунавиру. Если ефавиренц необходимо застососувати в комбинации из дарунавиром/ритонавиром, следует назначать дарунавир/ритонавир в дозировании по 600/100 мг 2 разы на сутки(см. инструкцию для медицинского приложения на Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг).

Сообщалось о летальных последствиях взаимодействия, и такие, которые угрожали жизни, у пациентов, которые лечились колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и Р-глікопротеїну(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Обычно, принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения Вич-инфекции беременным женщинам с целью уменьшения риску передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные, полученные в процессе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных и хорошо контролируемых исследований применения дарунавиру беременным не проводилось. Исследования на животных не показали прямого вредного влияния на беременность, эмбрионное/внутриутробное развитие, роды или послеродовой период.

Комбинацию дарунавиру с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем можно назначать беременным женщинам лишь тогда, когда ожидаемая польза от ее приложения для будущей матери преобладает потенциальный риск для плода.

Период кормления груддю

Неизвестно, или выделяется дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадает в молоко в больших количествах(1000 мг/кг/сутки) и приводит к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития побочных реакций у детей, ВИЧ-инфицированные женщины во время применения препарата Дарунавір КРКА должны быть проинструктированы о необходимости воздерживаться от кормления груддю при любых условиях.

Фертильность

Нет данных относительно влияния дарунавиру на способность к рождению у людей. В исследованиях на животных влияния на спаривание или способность к рождению не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дарунавір в комбинации из ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом и другими механизмами. Однако во время применения схем лечения, которые содержат дарунавир с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем, сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, потому это следует учитывать при оценке способности пациента руководить автотранспортом и другими механизмами(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, квалифицированный в терапии Вич-инфекции. После начала терапии дарунавиром пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу, врачебную форму или прекращать терапию без консультации врача.

Профиль взаимодействия дарунавиру зависит от того, который фармакокинетичний усилитель применяется. Поэтому дарунавир может иметь разные противопоказания и рекомендации относительно применения с сопутствующими препаратами в зависимости от того, усиленная комбинация ритонавиром или другим фармакокинетичним усилителем(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения").

Дозирование

Дарунавір КРКА всегда следует принимать перорально с фармакокинетичним усилителем, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может быть необходимо ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ритонавиру или другого фармакокинетичного усилителя. Не все фармакокинетични усилители показаны для применения 2 разы на сутки или для применения детям. Этот препарат доступен только в форме таблеток, потому его не применяют пациентам, которые не способны глотать целые таблетки, например малым детям. Для лечения этих пациентов следует проверять наличие более приемлемых врачебных форм, которые содержат дарунавир.

Взрослые пациенты, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение

Рекомендованная доза дарунавиру представляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем 1 раз в сутки во время употребления еды. Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.

Взрослые пациенты, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение

Рекомендованные следующие режимы дозирования :

− Пациентам, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение и в которых отсутствующие мутации, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) *, при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и с количеством CD4+ ≥100 клетки/106/л(см. раздел "Показания"), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем 1 раз в сутки во время употребления еды. Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.

− Всем другим пациентам, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, или при отсутствии возможности проведения генотипного тестирования ВІЛ- 1 рекомендованный режим дозирования представляет 600 мг 2 разы на сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки во время употребления еды. Рекомендации относительно дозирования см. в инструкции для медицинского применения Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Деть, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение(в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Рекомендованная доза дарунавиру представляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру 1 раз в сутки во время употребления еды. Доза другого фармакокинетичного усилителя для применения из дарунавиром детям в возрасте до 18 лет не установлена.

Деть, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение(в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Рекомендованные следующие режимы дозирования :

− Пациентам, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, и в которых отсутствуют DRV - RAMs* при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клетки/106/л(см. раздел "Показания"), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру 1 раз в сутки во время употребления еды. Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки. Доза другого фармакокинетичного усилителя для применения из дарунавиром детям в возрасте до 18 лет не установлена.

− Всем другим пациентам, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, или при отсутствии возможности проведения генотипного тестирования на ВІЛ- 1, рекомендованный режим дозирования см. в инструкции для медицинского применения препарата Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

− *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендации относительно пропущенной дозы

Если пациент пропустил прием одноразовой суточной дозы дарунавиру та/або ритонавиру или другого фармакокинетичного усилителя в пределах 12 часов от обычного приложения, необходимо принять прописанную дозу дарунавиру и ритонавиру или другого фармакокинетичного усилителя с едой как можно быстрее. Если прошло больше 12 часов после обычного приема препарата, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычный режим лечения.

Эти указания базируются на длительности периода полувыведения дарунавиру при применении ритонавиру или другого фармакокинетичного усилителя и рекомендованном интервале применения приблизительно 24 часы.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Относительно этой группы пациентов доступная ограниченная информация, потому дарунавир следует применять с осторожностью(см. разделы "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Пациенты с нарушениями функции печенки

Дарунавір метаболизуеться в печенке. Нет необходимости в корректировке дозы пациентам с легкой(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) или умеренной(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) печеночной недостаточностью, однако таким пациентам следует применять дарунавир с осторожностью. Нет фармакокинетичних данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавиру и ухудшение его профиля безопасности. Поэтому дарунавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказание", "Особенности применения").

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозирование дарунавиру/ритонавиру не нужно. (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особенности применения"). Применение другого фармакокинетичного усилителя пациентам на диализе не исследовалось, потому нет рекомендаций относительно дозирования дарунавиру с другим фармакокинетичним усилителем для этой категории пациентов.

Для получения информации относительно другого фармакокинетичного усилителя см. инструкцию для медицинского применения этого лекарственного средства.

Беременность и послеродовой период

Для применения дарунавиру/ритонавиру в период беременности и в послеродовой период коррекция дозы не нужна. Дарунавір не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза преобладает над потенциальными рисками(см. разделы "Фармакокинетика", "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Способ применения

Принимать дарунавир с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем необходимо не позже чем через 30 минуты после еды. Вид еды не влияет на концентрацию дарунавиру в плазме крови(см. разделы "Фармакокинетика" "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения").

Деть.

Детям в возрасте до 12 лет или с массой тела <40 кг дарунавир не применяют.

Деть, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение(в возрасте до 12 лет или с массой тела <40 кг)

Доныне отсутствующие рекомендации относительно дозирования препарата данной категории пациентов.

Деть, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение(в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Было выявлено, что концентрация дарунавиру у подростков в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела по меньшей мере 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение при применении дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки, находятся в пределах такого же терапевтического диапазона, который был установлен для взрослых пациентов, которые принимали такую же дозу дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки. Тому, поскольку дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки показан для лечения и взрослых пациентов, которым раньше применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) *, и количества РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л, аналогичный режим дозирования дарунавиру в дозе 800 мг 1 раз в сутки рекомендованный и для детей в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела свыше 40 кг. Доза дарунавиру с другим фармакокинетичним усилителем для этой категории пациентов не установлена.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендованный режим дозирования для детей см. в инструкции для медицинского применения препарата Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

Препарат не следует применять детям с массой тела менее 15 кг, поскольку дозирование для этой категории пациентов не установлено. Дарунавір КРКА не следует применять детям в возрасте до 3 лет по соображениям безопасности.

Передозировка

Сведения относительно опыта острой передозировки при применении дарунавиру с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем ограничены. Здоровые добровольцы принимали одноразово до 3200 мг дарунавиру в виде раствора для перорального приложения и до 1600 мг дарунавиру в виде таблеток в комбинации из ритонавиром, при этом побочные симптоматические эффекты не наблюдались.

Лечение.

Специфический антидот при передозировке дарунавиру неизвестен. При передозировке дарунавиру следует проводить общую пидтримуючу терапию с мониторингом основных физиологичных показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Если это показано, для выведения препарата, который не успел всосаться, можно искусственно вызывать блюет.

Может быть назначенно активированный уголь для выведения неабсорбированной активной субстанции. Поскольку дарунавир быстро связывается с белками, диализ не будет эффективным при выведении значительного количества активного вещества.

Побочные реакции

Самые частые побочные реакции -диарея, тошнота, высыпание, головная боль и блюет. Наиболее частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного возобновления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия. Тошнота умеренной интенсивности чаще наблюдалась у нелеченых пациентов.

Перечень побочных реакций(див.таблицю 2)

Побочные реакции сгруппированы за системами органов и за частотой. В пределах каждой категории частоты побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности. Частота представлена ниже в соответствии с такими критериями: очень часто(≥ 1/10); часто(≥1/100 и <1/10); нечасто(≥1/1000 и <1/100); редко(≥1/10000 и <1/1000); частота неизвестна(частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 2

Побочные реакции, которые наблюдались при применении дарунавиру/ритонавиру в клинических испытаниях и в писляреестрацийний период

Таблица 3

Побочные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов, которые получали дарунавир, усиленный отличающимся от ритонавиру фармакокинетичним усилителем

* Эти побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавиру, усиленного отличающимся от ритонавиру фармакокинетичним усилителем, однако о них сообщалось в исследованиях дарунавиру/ритонавиру; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавиру с другим фармакокинетичним усилителем.

Описание отдельных побочных реакций

Высыпание

Во время клинических исследований высыпания были от легкого к умеренной степени тяжести, чаще всего возникали в течение первых 4 недель лечения и исчезали при продолжении лечения. В случае появления тяжелых реакций со стороны кожи см. предупреждение в разделе "Особенности применения".

Показатели метаболизма

Антиретровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также повышением уровней липидов и глюкозы в крови(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокинази, миалгии, миозитах и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази.

Особенным образом, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей Вич-инфекцией та/або при длительном влиянии КАРТ.

Частота таких случаев неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Зажигательный синдром возобновления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале проведения КАРТ может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичные или остаточные оппортунистичные инфекции. Сообщалось также об аутоимунни нарушении(такие как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений более вариабельный и возможный через длительное время после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмеченные случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы(см. раздел "Особенности применения").

Деть

В целом профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие особенные категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

У таких пациентов чаще повышались уровни трансаминаз печенки в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов(см. раздел "Особенности применения").

Отчет об ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предсказуемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предсказуемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности

2 годы. После первого открытия флакона препарат можно применять в течение 3 месяцев.

Условия хранения

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

400 мг: по 30 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой полипропилена, которая закручивается, с защитой от открывания детьми; по 2 флаконы в картонной коробке.

800 мг: по 30 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой полипропилена, которая закручивается, с защитой от открывания детьми; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.