Енап® - Hl

Инструкция по применению

Енап® - НL

Енап® - Н

(Enap® - HL)

(Enap® - H)

Состав

действующие вещества: 1 таблетка содержит еналаприлу малеату 10 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг или еналаприлу малеату 10 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг;

вспомогательные вещества: натрию гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизований, тальк, магнию стеарат, краситель хинолиновий желт(Е 104) - лишь в Енап® - Н.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Енап® - HL: круглые плоские таблетки белого цвета с насечкой с одной стороны, со скошенными краями.

Енап® - H: круглые плоские таблетки желтого цвета с насечкой с одной стороны, со скошенными краями.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные препараты ингибиторов АПФ. Еналаприл и диуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологические свойства. Фармакодинамика.

Препарат является комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента(еналаприлу малеат) и диуретика(гидрохлоротиазид).

Ангиотензинпревращающий фермент(АПФ) - это пептидилова дипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина И в пресорну субстанцию ангиотензин ІІ. После абсорбции еналаприл гидролизует к еналаприлату, который подавляет АПФ. Притеснение АПФ приводит к уменьшению уровня в плазме крови ангиотензина ІІ, который приводит к увеличению активности ренину плазмы крови(через притеснение негативной оборотной связи при высвобождении ренину) и уменьшения секреции альдостерону.

АПФ идентичный кининазе ІІ. Еналаприл может также блокировать распад брадикинина, который является мощным вазодепресорним пептидом. Однако роль этого факта в терапевтических эффектах еналаприлу остается неизвестной. В то время как механизм, за каким еналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с притеснением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая играет основную роль в регуляции артериального давления, еналаприл может обнаруживать антигипертензивный эффект даже у пациентов с низькорениновой гипертензией.

Гідрохлоротіазид - это мочегонное и антигипертензивное средство, которое повышает активность ренину плазмы крови. Антигипертензивные эффекты двух компонентов являются адитивними и, как правило, длятся 24 часы. Хотя один еналаприл проявляет гипотензивное действие даже у пациентов с низькорениновой гипертензией, одновременное приложение из гидрохлоротиазидом у таких пациентов приводит к большему снижению артериального давления. Компонент еналаприлу в препарате, как правило, ослабляет уменьшение калия, вызванное приемом гидрохлоротиазиду.

Фармакокинетика.

Еналаприлу малеат

После перорального применения еналаприл быстро абсорбируется, достигая максимальных концентраций в сыворотке крови в течение 1 часа. Базируясь на показателе выведения с мочой, объем абсорбции еналаприлу при пероральном приложении представляет приблизительно 60-70 %.

После абсорбции еналаприл быстро и экстенсивно гидролизует к еналаприлату - мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Максимальные концентрации еналаприлату в сыворотке крови достигаются через 3-4 часы после перорального применения еналаприлу малеату. Выводится еналаприл главным образом почками. Основными компонентами у мочи являются еналаприлат, что представляет приблизительно 40 % от дозы, и еналаприл в неизмененном виде. За исключением превращения у еналаприлат признаков существенного метаболизма еналаприлу нет. Профиль концентрации еналаприлату в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, связано со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесное состояние концентраций еналаприлату в сыворотке крови достигается на 4-й день перорального применения еналаприлу. Эффективный полупериод кумуляции еналаприлату после многократного перорального применения еналаприлу представляет 11 часы. Прием еды не влияет на абсорбцию еналаприлу в желудочно-кишечном тракте. Объем абсорбции и гидролиз еналаприлу является подобным при приеме разных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

Гідрохлоротіазид

При мониторингу уровней в плазме крови в течение по крайней мере 24 часов период полувыведения из плазмы крови представлял 5,6-14,8 часы. Гідрохлоротіазид не метаболизуеться, но быстро выводится почками. При пероральном применении как минимум 61 % дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. Гідрохлоротіазид проникает через плацентный и не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Еналаприл/гидрохлоротиазид

Одновременное многократное применение еналаприлу и гидрохлоротиазиду незначительной мерой влияет или вообще не имеет влияния на биодоступность этих препаратов. Комбинированная таблетка является биоэквивалентной к отдельным ее компонентам, которые применяются одновременно.

Клинические характеристики.

Показание

Артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к еналаприлу и к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), гидрохлоротиазиду и к другому производному сульфонамиду или к другим компонентам препаратов Енап® - H или Енап® - HL.

- Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

- Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

- Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/хв или уровень креатинина в сыворотке крови превышает 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл).

- Стеноз почечной артерии.

- Противопоказано во время проведения гемодиализа.

- Клиническое состояние после трансплантации почки.

- Тяжелые нарушения функции печенки.

- Анурия, первичный гиперальдостеронизм.

- Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкалиемия.

- Рефрактерная гипонатриемия.

- Симптомна гиперурикемия(подагра).

- Беременные или женщины, которые планируют забеременеть(см. "Применение в период беременности или кормления груддю").

- Не следует применять еналаприл с препаратами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еналприлу малеат и гидрохлоротиазид

Другие антигипертензивные препараты.

Сопутствующее применение блокаторов беты, метилдопи, блокаторов кальциевых каналов может повышать гипотензивный эффект препарата. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или вазодилататорив может дополнительно снизить артериальное давление.

Ганглиоблокаторы или адреноблокатори, соединенные из еналаприлом, следует вводить только под тщательным наблюдением по состоянию пациента.

Препараты лития

Диуретики или ингибиторы АПФ снижают почечный клиренс лития и значительно повышают риск интоксикации литием, потому одновременное приложение не рекомендуется.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сутки и неселективные НПЗП могут ослаблять антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ, эффекты диуретиков и или других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек(например, пациенты пожилого возраста или пациенты с дегидратацией, включая тех, кто получает лечение диуретиками), которые применяют НПЗП, включая ингибиторы ЦОГ- 2, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ и ингибиторов АПФ вызывает адитивний эффект на повышение калия в сыворотке крови и дальнейшего ухудшения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие эффекты, как правило, оборотные. Поэтому такую комбинацию следует вводить с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в течение такого лечения.

Еналаприл

Калійзберігаючі диуретики и калиевые добавки.

Ингибиторы АПФ могут усиливать вызванную калийзберигаючими диуретиками гиперкалиемию. Применение калийзберигаючих диуретиков(например спиронолактону, еплеренону, триамтерену или амилориду), а также применение пищевых добавок или солевых заменителей, которые содержат калий, может привести к существенному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если вышеприведены средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Диуретики(тиазид или петлевые диуретики).

Предыдущее лечение диуретиками в больших дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повышения риска артериальной гипотензии в начале терапии еналаприлом(см. раздел "Особенности применения"). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения объема потребления соли или начиная лечение с низких доз препарата.

Трициклічні антидепрессанты/антипсихотические средства/наркотики.

Одновременное применение анестетикив, трицикличних антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления.

Препараты золота.

Одиночные реакции, подобные на реакции на нитрити(симптомы вазодилатации, в том числе приливы, отек лица, головокружения, тошнота, блюет и артериальная гипотензия), наблюдались у пациентов, которые лечились инъекционными препаратами золота(натрию ауротиомалат) и совместимо ингибитором АПФ, в том числе еналаприлом.

Симпатомиметики.

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические препараты.

Эпидемиологические исследования указывают на то, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств(инсулины, пероральные гипогликемические средства) может повысить эффект снижения глюкозы в крови с риском гипогликемии. Такой эффект, вероятно, будет иметь место в течение первых недель сопутствующего лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, блокаторы беты.

Еналаприл можно с осторожностью применять вместе с ацетилсалициловой кислотой(когда ее применяют как тромболитическое средство), тромболитическими средствами и блокаторами беты.

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина.

Сообщалось, что у пациентов с подтвержденной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или с сахарным диабетом с поражением конечного органа сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина ассоциируется с высшей частотой появления артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(включая острую почечную недостаточность) сравнительно с такой при применении только препарата ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Двойная блокада(например, комбинированием ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями и сопровождаться тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Гідрохлоротіазид

Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидними диуретиками при их одновременном приложении:

Недеполяризующие миорелаксанты(например, тубокурарин).

Возможное усиление чувствительности к действию миорелаксантов.

Алкоголь, барбитураты, наркотические анальгетики.

Может происходить потенцирование ортостатической гипотензии.

Антидиабетические препараты(пероральные антидиабетические средства и инсулин).

На фоне лечении тиазидами возможное снижение глюкозо толерантности. Может винукнити потребность в изменении дозирования. Метформин следует применять с осторожностью через риск возникновения лактат-ацидозу в результате возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлоротиазиду.

Холестирамин и смолы колестиполу.

Анионно-обменные смолы могут уменьшить всасывание гидрохлоротиазиду. Однократные дозы холестирамина или смол колестиполу снижают всасывание гидрохлоротиазиду из желудочно-кишечного тракта соответственно на 85 % и 43 %.

Удлинение интервала QT(например, прокаинамид, амиодарон, соталол).

Повышенный риск тахикардии типа "пируэт".

Сердечные гликозиды.

Гипокалиемия может повысить чувствительность или увеличить клинический ответ сердца на токсичность дигиталиса(например, повышена желудочковая возбудимость).

Амфотерицин В(парентеральный), кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, стимулирующие слабительные средства или глициризин(выявлен в лакрице).

Гідрохлоротіазид может усиливать нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Калійуретичні диуретики(например, фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами.
Гідрохлоротіазид может cпричинити повышение потери калия и/или магния.

Пресорні амины(например, адреналин).

Тіазиди могут снизить реакцию в ответ на пресорни амины, но недостаточно для того, чтобы исключать сопутствующий прием.

Цитотоксические препараты(например, циклофосфамид, метотрексат).

Тіазиди, включая гидрохлоротиазид, могут снижать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усилить их миелосупрессивный эффект.

Ингибиторы простагландин-синтази.

У некоторых пациентов их приложение может уменьшать диуретические, натрийуретични и антигипертензивные эффекты диуретиков.

Лекарственные средства, которые применяются для лечения подагры(пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).

Может понадобиться коррекция доз лекарственных средств, которые способствуют выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенециду или сульфинпиразону. Одновременный прием тиазидив может повышать частоту возникновения случаев гиперчувствительности до аллопуринола.

Салицилаты.

В случае приема высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсичное действие на центральную нервную систему.

Метилдопа.

Есть отдельные сообщения о возникновении гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазиду и метилдопи.

Циклоспорин.

При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и расти риск осложнений наподобие подагры.

Антихолінергічні средства(например, атропин, бипериден).

Увеличивают биодоступность тиазидних диуретиков в результате снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Алкоголь(этанол), барбитураты, наркотические средства или антидепрессанты.

Могут приводить к усилению ортостатической гипотензии.

Другие гипотензивные средства.

Адитивний эффект.

Гликозиды наперстянки.

Гипокалиемия или гипомагниемия, индуктируемая приемом тиазидив, может привести к развитию сердечной аритмии, вызванной гликозидами наперстянки.

Лекарственные препараты, на которые влияет изменение содержимого калия в сыворотке крови.

Периодический контроль содержимого калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендованные при одновременном приеме лозартану/гидрохлоротиазиду с лекарственными средствами, на которые влияет изменение содержимого калия в сыворотке крови(например, гликозиды наперстянки и антиаритмичные препараты), а также со следующими средствами(в том числе с антиаритмичными), которые вызывают тахикардию типа "пируэт", при этом гипокалиемия является благоприятным фактором тахикардии типа "пируэт"(желудочковой тахикардии) :

· антиаритмичные препараты класса Ia(например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

· антиаритмичные препараты класса III(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

· некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин

трифлупиразин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

· другие препараты(например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин для внутривенного введения).

Соле кальция.

Тіазидні диуретики могут увеличивать содержимое кальция в сыворотке крови в результате снижения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция дозу следует подбирать под контролем содержимого кальция в сыворотке крови.

Влияние на результаты лабораторных исследований.

Благодаря влиянию на метаболизм кальция тиазиди могут влиять на результаты оценки функции паращитовидних желез(см. раздел "Особенности применения").

Карбамазепин.

Учитывая риск симптоматической гипонатриемии необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Йодосодержащие контрастные средства.

В случае индуктируемой диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз контрастных средств. Пациентам нуждаются регидратации к введению йодосодержащих препаратов.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗЗ), включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2(ЦОГ- 2), ацетилсалициловую кислоту >3 г/сутки и неселективные НПЗЗ.

При одновременном приложении НПЗЗ могут ослаблять антигипертензивный эффект гидрохлоротиазиду и усиливать влияние гидрохлоротиазиду на уровень калия в сыворотке крови.

Блокаторы Беты и диазоксид.

Одновременное применение тиазидних диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду, с блокаторами беты может повышать риск гипергликемии. Тіазидні диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемичний эффект диазоксиду.

Амантадин.

Тіазиди, потому числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Особенности применения

Еналаприл и гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и дисбаланс электролитов.

Симптоматическую артериальную гипотензию редко наблюдают у пациентов с неускладненой артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, которые получают Енап®, - H или Енап® - HL, артериальная гипертензия развивается чаще у пациентов с истощением соли/объема, например, вследствие терапии диуретиками, ограничение употребления соли, диализа, наличия диареи или блюет. Необходимо проводить регулярный контроль уровня электролитов в сыворотке крови для таких пациентов. Симптоматическая артериальная гипотензия развивалась чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, которым применяли высшие дозы петлевых диуретиков, из гипонатриемиею или нарушениями функции почек. Таким пациентам лечения препаратом следует начинать под надзором врача.

Пациентов следует обследовать относительно клинических признаков водного и электролитного дисбаланса, таких как дегидратация, гипонатриемия, гипохлоремичний алкалоз, который может индуктировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому; гипомагниемия или гипокалиемия, что могут возникать в результате диареи или блюет. У таких пациентов следует периодически проверять уровни электролитов в сыворотке крови.

Особенно внимательным должен быть подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и, если необходимо, ввести внутривенно 0,9 % раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме препарата не является противопоказанием для лечения, которое можно продолжать после нормализации артериального давления и возобновления объема жидкости.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или сниженным артериальным давлением препарат может дополнительно уменьшить уровень артериального давления. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать и ее не следует расценивать как основание для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует снизить дозу та/або прекратить лечение диуретиком и или препаратом Енап® - H или Енап®- HL.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(RAAS).

Двойная блокада(например, при добавлении ингибитору АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина ІІ) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. Во время нескольких исследований сообщалось, что у пациентов с установленном атеросклеротическом поражении сосудов, сердечной недостаточности или диабете с конечным поражением органов двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы связана с высшей частотой артериальной гипотензии, обморочных состояний, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(в том числе острой почечной недостаточностью) сравнительно с такой при применении одного препарата, действующего на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему. Не следует применять еналаприл из алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Противопоказания" или "Особенности применения").

Нарушение функции почек.

Сообщалось о нарушении функции почек, вызванном еналаприлом, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. Если диагноз установлен быстро и проведено соответствующее лечение, почечная недостаточность, связанная с терапией еналаприлом, обычно оборотна.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без ранее существующей почечной недостаточности при приеме еналаприлу вместе с диуретиком наблюдается повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови. Могут понадобиться уменьшения дозы еналаприлу та/або прекращение приема диуретиков. В таком случае необходимо учитывать возможность существования стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия.

Комбинация еналаприлу и диуретика в низких дозах может повлечь возникновение гиперкалиемии.

Литий

Сопутствующий прием еналаприлу и литию обычно не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста.

Эффективность и переносимость еналаприлу малеату и гидрохлоротиазиду, что применяются одновременно, подобные как у пациентов пожилого возраста, так и у младших взрослых пациентов с артериальной гипертензией.

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Еналаприл.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататори, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией исходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока; их приема следует избегать в случае кардиогенного шока и гемодинамически значительной обструкции.

Реноваскулярна гипертензия.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом аорты единственной здоровой почки, которые принимают АПФ ингибиторы, существует повышенный риск развития артериальной гипотензии. Даже при слабых изменениях креатинина сыворотки крови может ухудшиться функция почек. У этих пациентов лечения следует начинать под жестким медицинским контролем, из низких доз и при тщательной корректировке доз и контроле функции почек.

Пациенты, которые находятся на гемодиализе.

У пациентов, которые находятся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью(например, AN 69) и сопутствующим лечением ингибиторами АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактоидни реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другой группы.

Пересадка почек.

Опыт применения препарата Енап® - H или Енап® - HL пациентам с недавно перенесенной пересадкой почки отсутствует. Поэтому лечение препаратом для них не рекомендуется.

Нарушение функции печенки.

Очень редко с применением ингибиторов АПФ связывают синдром, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует к некрозу печенки, иногда с летальным следствием. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, которые получают ингибиторы АПФ, при возникновении желтухи или значительном повышении печеночных ферментов следует прекратить их прием и получить соответствующую медицинскую помощь.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Были сообщения о нейтропении/агранулоцитоз, тромбоцитопению и анемию у пациентов, которые получают терапию ингибиторами АПФ. Нейтропения редко возникает у пациентов с нормальной функцией почек и без особенных факторов риска. Еналаприл следует очень осторожно применять пациентам с коллагенозом, при имунонодепресивний терапии, при лечении аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации вышеуказанных факторов риска, особенно если раньше установлено нарушение функции почек. В некоторых из таких пациентов развиваются тяжелые инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивную терапию антибиотиками.

При применении еналаприлу этим пациентам рекомендуется периодический мониторинг лейкоцитов, а пациента следует предупредить относительно информирования врача о любых признаках инфекции.

Гиперкалиемия.

В течение лечения ингибиторами АПФ, включая еналаприл, у некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня калия в крови. Риск возникновения гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, с ухудшенной функцией почек, возрастом > 70 годы, с сахарным диабетом, транзиторными состояниями, в частности обезвоживанием, острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом и сопутствующим приемом калийзберигаючих диуретиков(например спиронолактону, еплеренону, триамтерену или амилориду); при использовании пищевых добавок или солевых заменителей, которые содержат калий; а также у пациентов, которые принимают другие препараты, которые могут повлечь повышение уровня калия в сыворотке крови(например гепарин). В частности, прием калийзберигаючих диуретиков, пищевых добавок или солевых заменителей, которые содержат калий, пациентами с нарушением функции почек может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может повлечь серьезные, иногда летальные аритмии. Если сопутствующий прием еналаприлу и любого из вышеупомянутых препаратов считается необходимым, их следует применять с осторожностью, регулярно контролируя содержимое уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гипогликемия.

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин, необходимый тщательный гликемичний контроль, особенно в первый месяц лечения ингибиторами АПФ.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек.

У пациентов, которых лечили ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, включая Енап® - Н или Енап® - HL, в некоторых случаях появлялся ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели та/або гортани. Он может возникать в любое время в течение лечения. В таком случае применения препаратов Енап® - Н или Енап® - HL необходимо немедленно прекратить и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы удостовериться в полном исчезновении симптомов. Даже если отмечается лишь отек языка при отсутствии дыхательного дистресу, пациенту может понадобиться длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными и кортикостероидными агентами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальном ангионевротическом отеке гортани или языка. При возникновении отека языка, голосовой щели или гортани вероятное возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, которые перенесли операцию на органах дыхания. В этих случаях необходимое применение неотложной терапии, которая может включать подкожное введение раствора адреналина 1, : 1000(0,3-0,5 мл) та/або мероприятия для обеспечения свободной проходности дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, которые применяли ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек сравнительно с пациентами других рас.

Пациенты, которые имеют в анамнезе ангионевротический отек, который не связывают с применением ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его возникновения и при применении ингибиторов АПФ.

Анафілактоїдні реакции при десенсибилизирующей терапии.

Изредка у пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидни реакции, которые могли угрожать к жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если к началу гипосенсенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафілактоїдні реакции при аферези липопротеина низкой плотности(ЛПНЩ).

Редко при аферези ЛПНЩ с помощью декстрансульфату у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ, могут проявляться опасные для жизни анафилактоидни реакции. Таких реакций можно избежать при временной отмене терапии ингибитором АПФ перед каждым аферезом.

Кашель.

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, стойкий характер и прекращается потом отмены препарата. Кашель в связи с лечением ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические операции/анестезия.

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию, еналаприл блокирует образование ангиотензина ІІ вторично к компенсаторному высвобождению ренину. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она корректируется с помощью увеличения объема жидкости.

Расовый фактор.

Как сообщалось для других ингибиторов АПФ, еналаприл может менее эффективно снижать артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов другой расы, что, возможно, объясняется низким уровнем ренину в крови этих пациентов.

Гідрохлоротіазид

Нарушение функции почек.

Тіазиди могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушением функции почек, а также когда уровень клиренса креатинина 30 мл/хв и ниже(то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).

Таблетки Енап® - H или Енап® - HL не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 80 мл/хв), пока титрование отдельных компонентов препарата не укажет на необходимость доз, присутствующих в комбинированных таблетках.

Нарушение функции печенки.

Тіазиди следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печенки или прогрессирующим заболеванием печенки, поскольку даже при незначительных отклонениях жидкостного и электролитного баланса может возникнуть печеночная запятая.

Метаболические и эндокринные эффекты.

Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе. Может быть нужной коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин. Лечение тиазидами может спровоцировать проявления латентного диабета.

Тіазиди могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидними диуретиками; однако в течение применения малых доз(12,5 мг) сообщалось о минимальном эффекте или о его отсутствии.

Тіазиди могут уменьшить выведение кальция с мочой и повлечь периодическое незначительное повышение кальция в сыворотке крови. Выражена гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизму. Применение тиазидив следует прекратить перед проведением тестов относительно функции щитовидной железы.

Терапия тиазидними диуретиками может вызывать гиперурикемию та/або обострение подагры у некоторых пациентов. Однако еналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и, таким образом может ослабить гиперурикемичний эффект гидрохлоротиазиду.

Хотя нет имеющихся данных из контролируемых клинических исследований для пациентов, которые получают Енап®, - H или Енап® - HL, им, как для пациентов, которые получают диуретическую терапию, следует регулярно измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие интервалы времени.

Тіазиди(включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичний алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса является ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта(тошнота, блюет).

Хотя в течение применения тиазидних диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместимая терапия из еналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печенки, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным употреблением электролитов и у пациентов, которые одновременно получают терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном(АКТГ).

В знойную погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови. Дефицит хлоридов обычно умерен и не нуждается лечения.

Тіазиди повышают выведение магния с мочой, которая может привести к гипомагнеземии.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов :

− препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

− лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидних желез;

− препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови

− гидрохлоротиазид, что может давать позитивный результат в антидопинговом тесте.

Повышенная чувствительность.

У пациентов, склонных к аллергии, или у больных бронхиальной астмой в анамнезе могут возникать реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

При применении тиазидних диуретиков наблюдалось обострение или активация системного красного вовчака.

Особенные предостережения относительно неактивных компонентов препарата.

Енап® - H и Енап® - HL содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями галактозной недостаточности, лактозной недостаточности Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности и кормления груддю.

Ингибиторы АПФ противопоказано применять беременным и женщинам, которые планируют беременность(см. раздел "Противопоказания").

Пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию.

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после влияния ингибиторов АПФ в течение И триместру беременности не являются однозначными; однако нельзя исключать некоторого повышения риска. Известно, что применение ингибиторов АПФ во время ІІ и ІІІ триместру беременности может обусловить развитие фетотоксичности(снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардацию окостенение черепа) и неонатальную токсичность(почечную недостаточность, гипотензию, гиперкалиемию).

При назначении еналаприлу необходимо информировать пациентку относительно потенциального вреда для плода.

Если прием ингибиторов АПФ происходил в период беременности, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки интраамниотичного пространства. Однако как врачам, так и пациентам необходимо знать о том, что олигоамнион может развиться уже после появления в плода необоротных повреждений.

Если применение ингибиторов АПФ состоялось в ІІ триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.

Младенцев, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательным образом проверять на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Еналаприл, который имеет способность проникать сквозь плаценту, можно частично вывести из организма новорожденного путем перитонеального диализа; теоретически его можно вывести путем обменного переливания крови, хотя нет опыта относительно проведения последней процедуры.

Гідрохлоротіазид

Опыт применения гидрохлоротиазиду в период беременности, особенно в период И триместру, ограниченный. Данных, полученных из исследований на животных, недостаточно.

Гідрохлоротіазид проникает сквозь плацентный барьер. При применении в ІІ и ІІІ триместрах беременности гидрохлоротиазид может нарушить фетоплацентарное кровообращение и предопределять желтуху в плода или у новорожденного ребенка, электролитный дисбаланс и тромбоцитопению.

Гідрохлоротіазид нельзя применять для лечения отеков, артериальной гипертензии или прееклампсии у беременных, поскольку вместо благоприятного влияния на течение заболевания он повышает риск уменьшения объему плазмы и ухудшает матковоплацентарне кровоснабжение.

Гідрохлоротіазид не следует использовать для лечения эссенциальной артериальной гипертензии у беременных.

Гідрохлоротіазид нельзя применять в период беременности.

Кормление груддю

Еналаприл

Ограничены фармакокинетични данные свидетельствуют об очень низких концентрациях в грудном молоке(см. раздел "Фармакокинетика"). Хотя такие концентрации и считаются клинически незначительными, применение препаратов Енап® - H или Енап® - HL не рекомендуется во время кормления груддю новорожденных, поскольку существует гипотетический риск эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, а также через недостаточный опыт такого приложения.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникает в грудное молоко; его приложение в период кормления груддю противопоказано. Если его приложение крайне необходимо, кормление груддю необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время управления автомобилем и другими механическими средствами следует быть осторожными и учитывать возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, включая головокружение или сонливость.

Способ применения и дозы

Артериальная гипертензия

Таблетки с фиксированной комбинацией еналаприлу малеату и гидрохлоротиазиду назначают пациентам, в которых артериальное давление недостаточно контролируется только одним еналаприлом.

Применение фиксированной комбинации еналаприлу малеату и гидрохлоротиазиду не назначают для начальной терапии и обычно рекомендуется после корректировки доз отдельно каждого из компонентов. Но при клинической целесообразности можно переходить сразу от монотерапии к фиксированной комбинации.

Режим дозирования устанавливает врач индивидуально в зависимости от состояния больного и степени тяжести артериальной гипертензии. Лечение следует начинать с низких доз препарата с постепенным увеличением дозирования. Препарат применять перорально независимо от приема еды. Установленную суточную дозу следует принимать утром вместе с большим количеством жидкости.

Обычно доза представляет 1 таблетку, которые следует применять 1 раз в сутки. При необходимости дозирования может быть повышены до 2 таблеток на сутки, которые следует применять 1 раз в сутки.

Таблетки с фиксированной комбинацией 10 мг/25 мг и 10 мг/12,5 мг могут заменить терапию, которая состоит из приема отдельно 10 мг еналаприлу и соответственно 25 мг или 12,5 мг гидрохлоротиазиду, у пациентов, состояние которых стабилизировано лечением индивидуальными компонентами.

Предыдущее лечение диуретиками: симптоматическая гипотензия может возникнуть в начале терапии еналаприлом. Чаще она наблюдается у пациентов' в которых предыдущая терапия диуретиками повлекла нарушение водно-электролитного баланса. Терапию диуретиками следует прекратить за 2-3 дни до начала терапии препаратами Енап® - H или Енап® - HL.

Дозирование при нарушении функции почек

Клиренс креатинина свыше 30 мл/мин.

Для пациентов с нарушениями почек с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/хв перед переходом к фиксированной комбинации необходимая корректировка дозы еналаприлу путем титрования. Для таких пациентов петлевые диуретики более приемлемы за тиазиди. Доза еналаприлу и гидрохлоротиазиду должна быть наименьшей. Необходимый периодический контроль калия и креатинина, например, каждые 2 месяцы, когда состояние пациента стабилизировалось.

Клиренс креатинина менее 30 мл/мин.

Применение препарата противопоказано.

Особенные популяции.

Для пациентов с уменьшением объему жидкости/соли начальная доза еналаприлу представляет 5 мг(применяется в соответствующем дозировании) или меньше. Для таких пациентов рекомендуется титрование монокомпонентов.

Дозирование для пациентов пожилого возраста.

Применение препарата пациентам пожилого возраста осуществлять в таких же дозах, как и для младших пациентов. В случае физиологичной почечной недостаточности перед переходом к фиксированной комбинации необходимая корректировка дозы еналаприлу путем титрования.

Нет ограничения во времени относительно длительности лечения.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Передозировка

Лечение - симптоматическое и пидтримуюче. Применение препарата следует прекратить и тщательным образом обследовать пациента. Предложенные мероприятия включают: провоцирование блюющего, если препарат был принят недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии с помощью общепринятых мероприятий.

Еналаприлу малеат. Основным проявлением передозировки выражена артериальная гипотензия, которая возникает в течение 6 часов после приема препарата и сопровождается блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать циркулярный шок, электролитный дисбаланс, гипервентиляцию легких, тахикардию, ускоренное сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель. Уровни еналаприлу в плазме крови, которые превышают в 100 и 200 разы максимальные уровни, которые достигаются при приеме терапевтических доз, по сообщениям, регистрировались после приема соответственно 300 мг и 440 мг енелаприлату. При появлении артериальной гипертензии можно рассмотреть необходимость инфузий ангиотензина ІІ та/або внутривенного введения катехоламинов.

Рекомендованным лечением при передозировке является внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида. Еналаприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа.

При брадикардии, что резистентная к терапевтическим средствам, показанная терапия с помощью кардиостимулятора.

Гідрохлоротіазид. Самыми частыми признаками и симптомами являются проявления гипокалиемии, гипохлоремии, гипонатриемии и дегидратации в результате чрезмерного диуреза. Если также применять препарат дигиталиса, гипокалиемия может усилить проявления сердечной аритмии. Также проявлениями передозировки может быть тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутывание сознания, головокружения, спазмы мышц, парестезия, истощение, расстройства сознания, тошнота, блюет, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови(в основном почечная недостаточность).

Следует постоянно контролировать важные показатели жизнедеятельности, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями были головокружение и повышенная утомляемость, что обычно исчезали при снижении дозы и редко требовали отмены препарата.

Другими побочными реакциями(1-2 %) были: мышечные судороги, тошнота, астения, ортостатические эффекты, включая артериальную гипотензию; головная боль, кашель и импотенция.

Включенные побочные реакции, о которых поставлено в известность во время применения одного еналаприлу или одного гидрохлоротиазиду, или во время клинических исследований, или после выхода препарата на рынок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неортостатическая гипотензия, пальпитация, тахикардия, боль в грудной клетке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, диарея, блюет, диспепсия, абдоминальная боль, пептические язвы, метеоризм, запор, сухость в рту, афтозные язвы.

Со стороны нервной системы/психики : синкопе, бессонница, сонливость, парестезии, головокружения, вертиго, утомляемость, недомогание, нервозность, парез(в результате гипокалиемии).

Со стороны органов дыхания : диспноэ, аллергический альвеолит.

Со стороны кожи: синдром Стівенса-Джонсона, высыпание, зуд, усиленная потливость, диафорез, фоточувствительность или другие дерматологические реакции.

Со стороны системы крови : снижение уровня гемоглобина, гематокрита, а также об уменьшении количеству тромбоцитов и лейкоцитов, редко - о нейтропении, тромбоцитопении, подавлении функции костного мозга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо.

Метаболические расстройства: подагра.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : шум в ушах.

Другие: сообщалось о симптомокомплексе, который может включать несколько или все следующие симптомы, : лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит и артралгия/артрит, позитивный тест на антинуклеарные антитела(АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз.

Реакции гиперчувствительности : редко сообщалось о случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели та/або гортани(см. раздел "Особенности применения"). Очень редко сообщалось об интестинальний ангионевротический отек при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, включая еналаприл.

Изменения лабораторных показателей : гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия. Наблюдались повышения уровня азота, мочевины крови и креатинина сыворотки крови, повышения уровня печеночных ферментов та/або билирубина в сыворотке крови. Эти симптомы, как правило, носят обратный характер при отмене препарата. Отмечались случаи гиперкалиемии, гипохлоремичного алкалоза, гипомагниемии, гиперкальциемии, повышение уровней холестерина и триглицеридив крови. Влияние на результаты следующих лабораторных показателей :

- препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

- препарат способен повышать концентрацией свободного билирубина в сыворотке крови;

- через влияние на обмен кальция тиазиди могут влиять на результаты оценки функций паращитовидних желез, потому перед обследованием оценки их функции лечения препаратом следует прекратить.

Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении отдельных компонентов препарата и могут быть потенциальными побочными эффектами препарата Енап®, - H или Енап® - HL.

Еналаприл.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: илеус, анорексия, изменение вкусовых ощущений, стоматит, глоссит, тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатит(гепатоцеллюлярный или холестатический), холецистит, печеночный некроз, холестаз.

Со стороны нервной системы/психики : депрессия, спутывание сознания, расстройства сна, аномальные сновидения, астения.

Со стороны органов дыхания : легочный инфильтрат, бронхоспазм/астма, боль в горле и охрипшая голоса, ринорея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушение сердечного ритма, стенокардия, ортостатическая гипотензии, инфаркт миокарда или инсульт(возможно, в результате чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска), феномен Рейно.

Со стороны кожи и слизистых оболочек : фоточувствительность, аллопеция, эритродермия, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, пузырчатка.

Со стороны системы крови : апластична и гемолитическая анемия, гипонатриемия.

Со стороны иммунной системы: крапивница, анафилактический шок, аутоимунни нарушение.

Метаболические расстройства: гипогликемия.

Другие: нечеткость зрения, лимфаденопатия, олигурия, синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, мышечные судороги.

Гідрохлоротіазид.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха(внутрипеченочная, холестатическая), печеночный некроз, холестаз, холецистит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, раздражение желудка, сиалоденит, изменение вкусовых ощущений, тошнота.

Метаболические расстройства: глюкозурия, гипохлоремичний алкалоз(что может индуктировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому), гиперурикемия(что может провоцировать подагрические нападения у пациентов с асимптомним течением заболевания), гипогликемия, снижение глюкозотолерантности(что может обусловить манифестацию латентного сахарного диабета).

Со стороны системы крови : лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластична и гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция, крапивница.

Со стороны кожи и слизистых оболочек : фоточувствительность, некротизирующий ангиит(васкулит), токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны органов зрения : ксантопсия, транзиторное нарушение зрения.

Со стороны органов дыхания : респираторный дистрес(включая пневмонию и отек легких)

Со стороны нервной системы/психики : беспокойство, дезориентация, изменения настроения, истощения.

Изменения лабораторных показателей : электролитный дисбаланс(включая гипонатриемию).

Другие: лихорадка, интерстициальный нефрит, спазмы мышц, судороги, ощущения жажды, половые расстройства.

Срок пригодности

Енап® - HL: 4 годы. Енап® - H: 5 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере; по 2 или по 6, или по 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.