Глиозомид

Инструкция по применению

ГЛІОЗОМІД

(GLIOZOMID)

Состав

действующее вещество: temozolomide;

1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 180 мг или 250 мг темозоломиду;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию крохмальгликолят(тип А), кислота виновная, кислота стеариновая;

состав капсулы для 20 мг: желатин, титану диоксид(E 171), железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(E 172);

состав капсулы для 100 мг: желатин, титану диоксид(E 171), железа оксид красен(Е 172), индигокармин FD&C голубой 2(E 132);

состав капсулы для 180 мг: желатин, титану диоксид(E 171), железа оксид желт(E 172), железа оксид красен(E 172), железа оксид черный(Е 172);

состав капсулы для 250 мг: желатин, титану диоксид(E171).

Врачебная форма Капсули

Основные физико-химические свойства:

дозирование 20 мг: твердые желатиновые капсулы с оранжевой крышечкой и белым корпусом с надписью "20", заполненные порошком белого или почти белого цвета;

дозирование 100 мг: твердые желатиновые капсулы с пурпуровой крышечкой и белым корпусом с надписью "100", заполненные порошком белого или почти белого цвета;

дозирование 180 мг: твердые желатиновые капсулы с коричневой крышечкой и белым корпусом с надписью "180", заполненные порошком белого или почти белого цвета;

дозирование 250 мг: твердые желатиновые капсулы с белой крышечкой и белым корпусом с надписью "250", заполненные порошком белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа

Антинеопластические средства. Алкілувальні соединения. Код ATХ L01AX03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Темозоломід - это имидазотетразиновий алкилуючий средство с противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию(при физиологичных значениях рН) он испытывает быстрое химическое превращение с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазол-карбоксамиду(МТІК). Считают, что цитотоксичнисть МТІК главным образом предопределена алкилуванням гуанину в положении О6 и дополнительным алкилуванням в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается потом, скорее всего, включает(запускает) механизм аберрантного возобновления метилового остатка.

Фармакокинетика.

Темозоломід быстро всасывается после перорального приема и выводится из организма с мочой. Быстро проникает сквозь гематоэнцефалический барьер и попадает в цереброспинальную жидкость. Максимальные концентрации достигались в среднем между 0,5 и 1,5 часы(уже через 20 минуты) после приема дозы препарата. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 1,8 часы. Клиренс препарата в плазме крови, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломід слабо связывается с белками(10-20 %), в связи с чем не следует ожидать взаимодействия препарата с веществами, которые в значительной степени связываются с белками. После перорального приема темозоломиду с меткой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с фекалиями в течение 7 дней представляла 0,8%, что свидетельствует о его полной всасываемости. Основной путь выведения темозоломиду - почки. Через 24 часы после перорального приема приблизительно 5-10 % дозы содержится в неизмененном виде в моче; другая часть выводится в виде кислотной формы темозоломиду, 5-аминоимидазол-4-карбоксамиду(АІК) и неидентифицированных полярных метаболитив.

Анализ фармакокинетики темозоломиду показал, что клиренс темозоломиду в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или употребления табака. В отдельном фармакокинетичному исследовании было выявлено, что фармакокинетичний профиль препарата в плазме пациентов, которые имеют слабое или умеренное нарушение функции печенки, был аналогичен к такому у людей с нормальной функцией печенки.

У детей показатель концентрации в плазме крови(AUC) более высок, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза(МПД) у детей и взрослых является одинаковой и представляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Клинические характеристики

Показание

Лечение:

- взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сопровождении радиотерапии, а потом как монотерапия;

- детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов с злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогресса заболевания после стандартной терапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазину(ДТІК); признаки выраженной миелосупресии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Совместимое применение препарата из ранитидином или вместе с едой не приводит к клинически значимым изменениям всасывания препарата.

Совместимый прием дексаметазона, прохлорперазину, фенитоину, карбамазепину, ондансетрону, антагонистов Н2-рецепторів гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломиду. Совместимый прием вальпроевой кислоты вызывал слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломиду.

Применение темозоломидуз другими веществами, которые подавляют костный мозг, увеличивает вероятность развития миелосупресии.

Особенности применения

Пациенты, якиотримують терапию темозоломидом в сопровождении радиотерапии при 42-дневном цикле(максимально 49 дни), принадлежат к группе особенного риска относительно развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Поэтому все пациенты при таком режиме лечения нуждаются профилактических мер, направленных против развития пневмонии, которая вызывается Pneumocystis carinii.

Существует большая вероятность развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при применении темозоломиду в течение продленного периода. Однако следует внимательно наблюдать за всеми пациентами, которые получают темозоломид, особенно за пациентами, которые получают стероиды, относительно развития такой пневмонии, невзирая на режим терапии.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось также о случаях миелодиспластичного синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидну лейкемию.

Антиеметична терапия. Тошнота и блюет очень часто ассоциируются с применением препарата, потому следует придерживаться таких рекомендаций:

· пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой антиеметична профилактика рекомендуется перед начальной дозой сопроводительной терапии темозоломидом и настоятельнее рекомендуется во время монотерапии;

· пациентам с рецидивом или прогрессом глиоми : антиеметична терапия может быть необходимой пациентам с тяжелым блюет(III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Пациенты с нарушением функции печенки или почек. Фармакокінетичні показатели темозоломиду в сравнении у лиц с нормальной функцией печенки и у пациентов, которые имеют слабое или умеренное нарушение функции печенки. Нет данных о назначении темозоломиду лицам с тяжелым нарушением функции печенки(класс ІІІ за классификацией Чайлда) или почек. С учетом фармакокинетичних свойств темозоломиду можно допустить, что при наличии тяжелого нарушения функции печенки или почек вряд ли будет нужным снижение дозы. Однако при назначении темозоломиду таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста(от 70 лет) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении сравнительно с пациентами более младшего возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать темозоломид больным пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Темозоломід может иметь генотоксичний эффект. Поэтому мужчинам, которые принимают препарат, следует использовать эффективные средства контрацепции. Мужчинам, которые принимают темозоломид, нельзя планировать рождение ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы к началу лечения через возможность необоротного бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.

Лактоза. Поскольку препарат содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с жидкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, дефицитом лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Темозоломід не следует принимать беременным женщинам. Если необходимое применение препарата в период беременности, пациентку следует поинформировать о риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять контрацептивные средства во время лечения препаратом.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает темозоломид в грудное молоко, потому кормление груддю во время лечения препаратом следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами может быть нарушена при приеме темозоломиду в связи с возможным развитием утомляемости и сонливости.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения таких злокачественных заболеваний.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Фаза лечения темозоломидом в сопровождении радиотерапии.

Темозоломід применяют внутренне в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии(60 Гр за 30 фракции) со следующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозы не рекомендуется; решение о приостановке или полном прекращении применения темозоломиду следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применения темозоломиду можно продолжить с 42-го дня сопроводительной терапии до 49-го дня при наличии всех нижчезазчених условий:

- абсолютное количество нейтрофилов³ 1,5´109/л;

- количество тромбоцитов ³ 100´109/л;

- критерии общей токсичности(КЗТ) : негематологическая токсичность ≤ 1-й степени(за исключением аллопеции, тошноты и блюет).

Модификация дозы.

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение темозоломиду следует прервать или прекратить совсем в течение сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно таблице 1.

Прерывание или прекращение применения препарата во время сопроводительной терапии

( темозоломид + радиотерапия)

Таблица 1.

а Применения темозоломиду возобновляют при наличии всех нижеозначенных условий: абсолютное количество нейтрофилов³ 1,5´109/л; количество тромбоцитов ³ 100´109/л; КЗТ негематологическая токсичность ≤ 1-й степени(за исключением аллопеции, тошноты и блюет).

Монотерапия.

Через 4 недели по завершению фазы лечения темозоломид + радиотерапия темозоломид назначают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза во время Цикла 1(адъювантный цикл) представляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла(5 дни - прием темозоломиду, 23 дни - без приема темозоломиду). Доза темозоломиду для Цикла 2 повышается до 200 мг/м2 на сутки, если КЗТ негематологическая токсичность во время Цикла 1 не больше 2-я степень(за исключением аллопеции, тошноты и блюет), абсолютное количество нейтрофилов³ 1,5´109/л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 109/л. Если повышение дозы не состоялось в Цикле 2, в следующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м2 на сутки в течение первых 5 дни каждого следующего цикла остается, за исключением случая развития токсичности. В каждом цикле прием темозоломиду осуществляют в течение 5 дней подряд со следующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или прекращение применения темозоломиду во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует сделать развернутый общий анализ крови на 22-й день(21-й день после приема первой дозы).

Уровни доз темозоломиду для монотерапии

Таблица 2.

Снижение дозы или прекращение применения темозоломиду во время монотерапии

Таблица 3.

а - ровные дозы темозоломиду отмечены в таблице 2;

b - темозоломид прекращают применять, если нуждается снижение дозы к < 100 мг/м2 на сутки или если степень 3 негематологической токсичности(за исключением аллопеции, тошноты и блюет) остается после снижения дозы.

Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессом глиоми.

Больным, которым раньше не проводилась химиотерапия, темозоломид назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые раньше лечились химиотерапией, начальная доза представляет 150 мг/м2 1 раз в сутки; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 на сутки, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5´109/л, а количество тромбоцитов ³ 100´109/л.

Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессом глиоми.

Детям в возрасте от 3 лет темозоломид назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые раньше лечились химиотерапией, начальная доза представляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг/м2 на сутки в течение следующего цикла, если не отмечается признаков токсичности.

Лабораторные показатели для модификации дозирования при рецидиве или прогрессе глиоми. Перед началом применения препарата должны быть такие значения лабораторных показателей : абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5´109/л, количество тромбоцитов ³ 100´109/л. Развернут общий анализ крови следует провести на 22-й день(21-й день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и дальше каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1,5´109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100´109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0´109/л или если количество тромбоцитов < 50´109/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможны уровни доз на сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Самая низкая рекомендованная доза представляет 100 мг/м2 на сутки.

Длительность лечения представляет максимально 2 годы. При появлении признаков прогресса заболевания лечения темозоломидом следует прекратить.

Темозоломід следует принимать натощак, не менее чем за 1 час до еды. Назначенную дозу следует применить, используя минимально возможное количество капсул. Если блюет наблюдается после приема капсулы, вторую капсулу не стоит принимать в тот же день. Капсулы Темозоломіду глотают целыми, запивая 1 стаканом воды; капсулы нельзя раскрывать и нельзя разжевывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую следует промыть это место водой. Пациентам следует держать капсулы в месте, не доступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайное употребление может быть летальным для ребенка.

Деть.

Клинический опыт применения темозоломиду детям до 3 лет с мультиформной глиобластомой отсутствует. Опыт лечения детей в возрасте от 3 лет, больных на глиому, ограниченный.

Передозировка

Клинически были оцененные дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2(общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была выраженнее при высших дозах. Превышение дозы 2000 мг на сутки в течение 5 дней допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Извещалось о пациентах, которые применяли рекомендованные дозы(150-200 мг/м2) больше 5 дней(до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга(с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным следствием.

В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и в случае необходимости провести поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Самые частые побочные реакции: тошнота, блюет, запор, анорексия, головная боль и усталость. Эти побочные реакции возникали у пациентов, которые принимали темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или во время монотерапии при лечении рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиоми.

Очень часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов во время монотерапии препаратом при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы, а также очень часто наблюдалось высыпания у пациентов, которые принимали темозоломид в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, или как монотерапию при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы; часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов, которые принимали темозоломид при лечении рецидивной глиоми.

Впервые выявлена мультиформна глиобластома

В таблице 4 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом.

Таблица 4

* Пациент, который был рандомизирован только в группе радиотерапии, получал лечение темозоломид + радиотерапия.

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупресия(нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности в большинстве цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась в 8 % пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в 14 % пациентов.

Рецидивная или прогрессирующая злокачественная глиома

Самыми частыми побочными реакциями оказались желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота и блюет. Как правило, эти явления были I или II степени(0-5 случаи блюющего в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотной терапии. Процент проявления сильной тошноты и блюет представлял 4 %.

В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиомой в течение терапии темозоломидом во время клинических и постмаркетинговых исследований.

Таблица 5

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались у пациентов, которые получали лечение по поводу злокачественной глиоми. Это привело к госпитализации пациентов та/або прекращению приема темозоломиду. Мієлосупресія была прогнозируемой(как правило, в первые несколько циклов, с самым низким уровнем между 21-м и 28-м днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось никаких признаков кумулятивной миелосупресии. Наличие тромбоцитопении увеличивает риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении увеличивает риск развития инфекции.

В исследованиях в первом цикле лечения у женщин наблюдалась несколько высшая частота развития IV степени нейтропении и тромбоцитопении, чем у мужчин.

Антинеопластические средства, особенно алкилувальни соединения, ассоциируются с риском возникновения миелодиспластичного синдрома(МДС) и вторичного малигнизування, включая лейкемию. Сообщалось об очень редких случаях развития МДС и вторичной малигнизации, включая миелоидну лейкемию у пациентов, которые получали терапию препаратом. Очень редко возникала длительная панцитопения, которая может привести к апластичной анемии. Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза и синдрома Стівенса-Джонсона и о случаях пневмонитов, включая интерстициальные пневмониты. Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая повышение уровня ферментов, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Для дозирования 20 мг: хранить при температуре не выше 25 °С.

Для дозирования 100 мг, 180 мг и 250 мг : хранить при температуре не выше 30 ºC.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 капсуле в саше.

По 5 саше в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЕйГен Фарма Лімітед, Ирландия / EirGen Pharma Limited, Ireland

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Вестсайд Бизнес Парк, Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия / Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland