Аралет

Регистрационный номер: UA/13659/01/01

Импортёр: Алвоген ІПКо С.ар.л.
Страна: Люксембург
Адреса импортёра: 5, Руе Хайенхафф, L - 1736, Зеннингерберг, Люксембург

Форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в пачке из картона

Состав

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит летрозолу 2,5 мг

Виробники препарату «Аралет»

ГЕНЕФАРМ СА
Страна производителя: Греция
Адрес производителя: 18-й км Маратонос Авеню, 15351, Паллини Аттика, Греция
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АРАЛЕТ

(ARALET)

Состав

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит летрозолу 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный; натрию крохмальгликолят(тип А); кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай желтый 02B38014: гипромелоза(Е 464), железа оксид красен(E 172), железа оксид желт(E 172), тальк, макрогол, титану диоксид(E 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглой формы двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые применяются для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматази. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматази(ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случае, если рост опухолевой ткани зависит от наличия естрогенив, устранение опосредствованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой притеснения роста опухоли. У женщин в постменопаузе естрогени образуются преимущественно при участии фермента ароматази, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), на эстрон(Е1) и эстрадиол(Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматази можно достичь притеснения биосинтеза естрогенив в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, который приводит к снижению биосинтеза естрогенив во всех тканях.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе одноразовая доза летрозолу, которая представляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(сравнительно с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часы.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и больше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже пределу чувствительности метода, который используется для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное притеснение синтеза естрогенив. Супрессия естрогенив поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматази. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентрации в плазме крови кортизола, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерону, адренокортикотропного гормона(АКТГ), а также активности ренину не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недели терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного уменьшения синтезу альдостерону или кортизолу. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе после одноразового применения летрозолу в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиону и тестостерону) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиону в плазме крови также не зафиксировано. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза естрогенив не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками естрогенив. У пациенток, которые получали летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего гормона(ЛГ) и фоликулостимулюючего гормона(ФСГ) в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали за уровнями тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта(средняя величина биодоступности представляет 99,9 %). Еда незначительной мерой снижает скорость абсорбции(среднее время достижения максимальной концентрации летрозолу в крови(tmax) представляет 1 час при приеме летрозолу натощак и 2 часы - при приеме с едой; средняя максимальная концентрация летрозолу в плазме крови(Сmax) представляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с едой), однако степень всасывания летрозолу(при оценке за площадью под кривой "концентрация-время"(AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как таковые, что не имеют клинического значения, потому летрозол можно применять независимо от употребления еды.

Распределение. Связывание летрозолу с белками плазмы крови представляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозолу в эритроцитах почти - 80 % его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитив летрозолу незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87±0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболиту(основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозолу(CLm) представляет 2,1 л/год, что меньше величины печеночного кровотока(приблизительно 90 л/час). Было выявлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитив, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играет лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. В течение 2 недель после введения здоровым женщинам-добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в калении - 3,8 ± 0,9 %. По крайней мере 75 % радиоактивности, которая оказывается в моче за период до 216 часов(84,7 ± 7,8 % дозы летрозолу), приходилось на глюкуронидни конъюгати карбинолового метаболиту, почти 9 % - на два других неидентифицированы метаболити и 6 % - на неизмененный летрозол.

Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 2-4 сутки. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она приблизительно в 7 разы выше, чем после одноразового приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 разы превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет кое-что нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозолу поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозолу не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной дозе после применения одноразовой пероральной дозы до 10 мг(диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг(диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения одноразовой пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но больше чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 разы вместо 2,5 и 5 разы соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится выраженнее. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяцы при применении всех исследуемых режимов дозирования(0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В процессе исследований, которые проводили при участии добровольцев с разным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/хв), отмечалось, что фармакокинетика летрозолу и выведение с мочой глюкуронидних конъюгатив его карбинолового метаболиту не изменялось после одноразовой дозы 2,5 мг.

Кроме того, в исследованиях оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований(исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина(диапазон в исследовании AR/ВC2 : 19-187 мл/хв; в исследовании AR/ВC3 : 10-180 мл/хв) не продемонстрировал статистически значимую связь с минимальными уровнями летрозолу в плазме крови в равновесном состоянии(Сmin). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозолу на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек(клиренс креатинина ≥ 10 мл/хв) не нужна. Информация относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 10 мл/хв) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном при участии лиц с разным состоянием функции печенки, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печенки(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) средние величины AUC были на 37 % выше, чем у здоровых женщин-добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациенток без нарушений функции печенки. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы в 8 больные с циррозом печенки и тяжелыми нарушениями ее функции(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) были отмечены увеличение AUC на 95 % и период напививедення(t½) на 187 % соответственно сравнительно с показателями у здоровых женщин-добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печенки ожидается высший уровень летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печенки. Следовательно, препарат Аралет следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печенки, взвешивая на соотношение пользу/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациенток, которые получали суточные дозы от 5 до 10 мг/сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекции дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациенткам нужно находиться под тщательным надзором. Кроме того, не было отмечено любого влияния нарушений функции почек(расчетные значения клиренса креатинина представляли 20-50 мл/хв) или нарушений функции печенки на концентрацию летрозолу в плазме крови в 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозолу не зависит от возраста.

Клинические характеристики

Показание

· Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период.

· Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· Терапия первой линии гормонозалежного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогресс заболевания, который получал предыдущую терапию антиестрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе из гормонопозитивним, HER- 2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

· Эндокринный статус, характерный для передменопаузального периода.

· Беременность, период кормления груддю.

· Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозолу частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозолу могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозолу имеет низкое родство из CYP3A4, поскольку этот фермент не напитывается при концентрациях, в 150 разы больше, чем концентрации летрозолу, что наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

Доныне клинический опыт применения препарата Аралет в комбинации из естрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифену, отсутствующий. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифену и летрозолу существенно снижаются плазменные концентрации летрозолу. Следует избегать одновременного применения летрозолу из тамоксифеном, другими антагонистами естрогенив или естрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозолу в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозолу и, таким образом, повышать концентрацию летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты(мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6(например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозолу в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозолу и, таким образом, снижать концентрацию летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4(например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычен), может снижать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препарата Аралет(2,5 мг) и тамоксифену 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозолу в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Аралет, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу потом тамоксифену. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под воздействием летрозолу

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственные средства, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон(таких как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия из циметидином(известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином(чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу) показали, что общее применение летрозолу и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого врачебного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нет сведений об эффективности, которые указывали бы на возможность применения летрозолу для лечения мужчин с раком молочной железы.

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения препарата для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить на соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В процессе исследования с применением адъювантного лечения сообщали о гиперхолестеринемию в 52,3 % пациенток, которые применяли летрозол, и в 28,6 % пациенток, которые применяли тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций сообщали о гиперхолестеринемию 3-4 степени в 0,4 % пациенток в группе летрозолу и в 0,1 % пациенток в группе тамоксифену. Кроме того, в адъювантной терапии, увеличение ≥1,5 X ВМН общего холестерина(обычно не натощак) наблюдалось у пациенток, которые применяли препарат как монотерапию и в которых начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы(то есть <=3D 1,5 X ВМН) в 151/1843(8,2 %) в группе летрозолу против 57/1840(3,2 %) в группе тамоксифену. Применение гиполипидемичних препаратов было необходимо 25 % пациенткам, которые применяли летрозол, и 16 % пациенткам, которые применяли тамоксифен.

Нарушение функции печенки

У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) системная экспозиция и t½ летрозолу приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие пациентки нуждаются более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, который снижает концентрацию естрогенив, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии летрозолом женщин, которые страдают на остеопороз или имеют риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например провести DEXA- сканирования в начале лечения. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

При необходимости следует начать лечение остеопороза, во время терапии летрозолом за пациентками необходим тщательный надзор.

Менопаузальний статус

У пациенток с незъясованим менопаузальним статусом необходимо к началу лечения препаратом Аралет определить уровень ЛГ, ФСГ та/або эстрадиолу. Принимать препарат Аралет должны только женщины из постменопаузальним эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния препарата Аралет на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдали. Умеренные уменьшения количеству лимфоцитов, неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациенток, которые применяли Аралет в дозе

2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало транзиторный характер приблизительно в половины пациенток, которые испытали влияние. У двух пациенток, которые применяли Аралет, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациенток из исследования через нарушение лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, происходил редко.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Аралет и тамоксифену, других антагонистов естрогенив или естрогеновмисних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу.

Препарат содержит лактозу, потому его не следует назначать пациенткам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины в перименопаузальному состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Аралет следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальним статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в

новорожденных, матери которых принимали препарат Аралет. Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, невзирая на четкий постменопаузальний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

На основе опыта применения препарата людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков(сращения губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Аралет может вызывать врожденные пороки развития в случае его приложения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Аралет противопоказан для применения в период беременности.

Период кормления груддю

Неизвестно, или екскретуеться летрозол и его метаболити в грудное молоко человека. Риск для новорожденного младенца исключить нельзя.

Препарат Аралет противопоказан для применения во время кормления груддю.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозолу является снижение продуцирования эстрогена путем ингибування ароматази. У женщин в пременопаузи ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинив(ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ со своей стороны стимулирует рост фолликулов, который может индуктировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние летрозолу на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, в отдельных случаях - сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т. ч. пациентки пожилого возраста. Рекомендованная доза летрозолу представляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения летрозолом должно длиться в течение 5 лет или к наступлению рецидива заболевания. У больных с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока признаки прогресса заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Аралет следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом и назначить плановое хирургическое вмешательство та/або обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Во время предоперационного лечебного периода рекомендованный регулярный надзор за прогрессом заболевания. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Деть. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Аралет детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, потому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функции печенки та/або почек.

Для пациенток с поражением печенки от легкого к средней степени(класс А и В за шкалой Чайлда-П'ю) или почкам(при клиренсе креатинина ³ 10 мл/хв) коррекция дозы препарата не нужна. Имеются даны относительно пациенток с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/хв или тяжелыми нарушениями функции печенки недостаточные. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за Чайлда-П'ю) нуждаются тщательного надзора.

Способ применения

Аралет следует принимать перорально независимо от употребления еды, поскольку еда не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы(за 2-3 часы), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, более высокой от рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, более высокая от пропорциональной.

Деть.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозолу для этой категории пациентов не изучались в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщали об одиночных случаях передозировку препарата Аралет.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций для препарата Аралет определяли преимущественно на основе данных, полученных в процессе исследований.

Аралет в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширена адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые раньше получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, которые лечились препаратом Аралет при метастатических и неоадъювантных состояниях, приблизительно в 75 % пациенток при адъювантном назначении(обе группы принимали и препарат Аралет, и тамоксифен, медиана лечебного периода представляла 60 месяцы) и почти в 80 % пациенток при расширенной адъювантной терапии(и Аралет, и плацебо, медиана лечебного периода представляла 60 месяцы) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом естрогенив. Чаще всего в отчетах об исследовании вспоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потовыделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Аралет, принадлежат такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз та/або переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть предопределены естественными фармакологическими последствиями дефицита естрогенив(например, приливы, аллопеция или влагалищное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.

Побочные явления отмеченные за частотой возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 - < 1/10); нечасто(≥ 1/1 000 - < 1/100); редко(≥ 1/10 000 - < 1/1 000); очень редко(< 1/10 000); частота неизвестна(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

Частота

Побочные реакции

Инфекции и инвазия

Нечасто

Инфекции сечевидильной системы

Доброкачественные, злокачественные и незъясовани новообразования, включая кисты и полипы

Нечасто

Боль в опухолевых очагах(1)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто

Лейкопения

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна

Анафилактические реакции

Метаболические нарушения и расстройства питания

Очень часто

Гіперхолестеринемія

Часто

Снижение аппетита, повышения аппетита

Психические нарушения

Часто

Депрессия

Нечасто

Тревожность(включая нервозность), раздражительность

Со стороны нервной системы

Часто

Головная боль, головокружение

Нечасто

Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия(включая парестезию, гиперстезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запъястковий тоннельный синдром

Со стороны органов зрения

Нечасто

Катаракта, раздражение глаза, затмения зрения

Со стороны сердца

Часто

Усиленное сердцебиение(1)

Нечасто

Тахикардия, случаи ишемии миокарда(включая возникновение или ухудшение хода стенокардии, стенокардию, которая требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда)

Сосудистые нарушения

Очень часто

Горячие приливы

Часто

Артериальная гипертензия

Нечасто

Тромбофлебит(включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен)

Редко

Легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт

Со стороны дыхательной системы, торакальни и медиастинальные нарушения

Нечасто

Одышка, кашель

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто

Тошнота, блюет, диспепсия(1), запор, диарея, боль в животе

Нечасто

Стоматит(1), сухость в рту

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто

Повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха

Частота неизвестна

Гепатит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Усиленное потовыделение

Часто

Аллопеция, высыпание(включая эритематозные, макулопапулярни, псориатические и везикулярни высыпание), сухость кожи

Нечасто

Зуд, крапивница

Частота неизвестна

Токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ангионевротический отек

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто

Артралгия

Часто

Боль в мышцах, боль в костях(1), остеопороз, переломы костей, артрит

Частота неизвестна

Синдром щелкающего пальца

Со стороны сечевидильной системы и почек

Нечасто

Повышенная частота мочеиспускания

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто

Влагалищное кровотечение

Нечасто

Влагалищные выделения или сухость, боль в молочных железах

Общие расстройства и реакции в городе введения

Очень часто

Утомляемость(включая астению, недомогание)

Часто

Периферический отек, боль в груди

Нечасто

Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущения жажды, генерализуемый отек

Исследование

Часто

Увеличение массы тела

Нечасто

Уменьшение массы тела

( 1) только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 2

Адъювантная терапия препаратом Аралет сравнительно с монотерапией тамоксифеном : нежелательные явления, частота которых значимое отличалась

Нежелательные побочные реакции

Аралет, частота явлений

Тамоксифен, частота явлений

N=3D2448

N=3D2447

В течение лечения (медиана

5 годы)

В любое время после рандомизации (медиана

8 годы)

В течение лечения(медиана 5 годы)

В любое время после рандомизации (медиана

8 годы)

Перелом костей

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Остеопороз

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Тромбоэмболические явления

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Инфаркт миокарда

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Примечание. В течение лечения включает 30 дни после последней дозы. В любое время − включает период дальнейшего наблюдения по завершении или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательное лечение сравнительно с монотерапией препаратом Аралет : нежелательные явления, частота которых значимое отличалась

Побочные реакции

Монотерапия препаратом Аралет

Аралет->тамоксифен

Тамоксифен->Аралет

N=3D1535

N=3D1527

N=3D1541

5 годы

2 роки->3 годы

2 роки->3 годы

Переломы костей

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Гіперхолестеринемія

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Горячие приливы

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Влагалищное кровотечение

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Значимое меньше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.

** Значимое больше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дни после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщали о таких нежелательных явлениях относительно препарата Аралет и тамоксифену соответственно(с медианой длительности лечения 60 месяцы плюс 30 дни) : стенокардия, которая требует хирургического лечения(1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность(1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия(5,6 % против 5,7 %); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака(2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщали о таких нежелательных явлениях для препарата Аралет(медиана длительности лечения 5 годы) и плацебо(медиана длительности приему 3 годы) соответственно: стенокардия, которая требует хирургического лечения(0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение хода стенокардии(1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда(1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимое отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Даны из безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представленные в таблице 2.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались в статистически значимое большего количества пациенток группы лечения препаратом Аралет(переломы костей - 10,4 % и остеопороз - 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо(5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана длительности лечения представляла 5 годы для препарата Аралет сравнительно с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в отрасли здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой, с маркировкой украинским языком. По 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Заявитель.

Алвоген ІПКо С.ар.л.

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности

5, Руе Хайєнхафф, L - 1736, Зеннінгерберг, Люксембург.

Производитель

Генефарм СА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

18-й км Маратонос Авеню, 15351, Палліні Аттика, Греция.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО "Алвоген Украина", 02660, г. Киев, Броварской проспект

5 И, тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес pharmacovigilance@alvogen.com

Другие медикаменты этого же производителя

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН — UA/15524/01/01

Форма: порошок для раствора для инфузий по 200 мг в флаконе; 1 флакон с порошком в картонной пачке

РЕМАНТО — UA/13991/01/02

Форма: таблетки, что диспергуються в ротовой полости по 10 мг № 30(15х2), № 56(14х4) в блистерах

ГОЗЕРЕЛИН АЛВОГЕН — UA/15570/01/01

Форма: имплантат по 3,6 мг по 1 имплантату в шприцу-апликатори(шприц-апликатор состоит из полимерного корпуса с держателем для имплантату, иглы и поршня); по 1 шприцу в пакетике; по 1 или 3 пакетики в картонной пачке

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН — UA/15524/02/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг по 7 таблетки в блистере, по 2 или 4 блистеры в картонной пачке, по 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной пачке

МИЛАНДА — UA/13152/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 3 мг/0,03 мг по 21 таблетке в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке