Афинитор

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АФІНІТОР

(AFINITOR®)

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг еверолимусу;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, кросповидон, гидроксипропилметилцелюлоза, лактозы моногидрат, магнию стеарат, бутилгидрокситолуол(Е 321).

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

вытянутые таблетки от белого к слегка желтоватому цвету, со скошенными краями, без черточки, с гладкой поверхностью;

2,5 мг: таблетки с отпечатком "NVR" с одной стороны и "LCL" - из другого;

5 мг: таблетки с отпечатком "NVR" с одной стороны и "5" - из другого;

10 мг: таблетки с отпечатком "NVR" с одной стороны и "UHE" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Код АТХ L01X E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Еверолімус - селективный ингибитор mTOR(мишени рапамицину у млекопитающих). mTOR являет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Еверолімус связывается с внутриклеточным белком FKBP - 12, образовывая комплекс, который подавляет активность комплексу- 1 mTOR(mTORC1). Притеснение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкинази S6(S6K1) и еукаротичного фактора елонгации 4E-зв'язуючого белка(4EBP-1), которая регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-незалежну активацию рецепторов. Еверолімус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов(VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов из ВСК лечения еверолимусом приводит к повышению концентраций VEGF‑A и снижение VEGF‑D. Еверолімус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Фармакокинетика.

Абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации еверолимусу(Cmax) достигаются через медиану времени, которое равняется 1 часу, после ежедневного приложения

5 или 10 мг еверолимусу натощак или с легкой нежирной едой. Значение Cmax пропорционально к дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Еверолімус принадлежит к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Влияние еды

У здоровых добровольцев еда с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афінітору(измеренную с помощью AUC) на 22 %, а Cmax - на 54 %. Нежирная еда снижала AUC на 32 %, а Cmax - на 42 %.

Однако еда не имела очевидного влияния на профиль "концентрация - время" для постабсорбцийной фазы.

Относительная биодоступность/биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значения AUC0‑inf при приеме таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии представляло 72 % от соответствующего значения при приеме интактных таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг.

Распределение

Соотношение кровь/плазма для еверолимусу, что зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, представляет от 17 до 73 %. Количество еверолимусу, что содержится в плазме, представляет приблизительно 20 % от общей концентрации в крови, которая наблюдается у больных раком, которые применяют Афінітор по 10 мг/сутки. Связывание с белками плазмы представляет приблизительно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печенки.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd представлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм

Еверолімус - субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения еверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были выявлены шесть основных метаболитив еверолимусу, включая три моногидроксилировал метаболити, два гидроксилировал продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновий конъюгат еверолимусу. Эти метаболити были также выявлены у животных, на которых проводили исследование токсичности. Активность этих метаболитив была почти в 100 разы меньше активности еверолимусу. Следовательно, еверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация

Среднее значение CL/F еверолимусу после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии представляло 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения еверолимусу представляет приблизительно 30 часы.

Специальных исследований выведения с участием онкопациентив не проводили, однако даны исследований с участием пациентов, которые перенесли трансплантацию. После применения одноразовой дозы еверолимусу, меченого радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80 % радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5 % - с мочой. У кали и мочи начальное вещество выявлено не была.

Фармакокинетика равновесного состояния

После применения еверолимусу у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0 -τ было пропорционально к дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально к дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часы после применения дозы. Значение AUC0 -τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции печенки

Безопасность, переносимость и фармакокинетику еверолимусу оценивали в двух исследованиях одноразовых пероральных доз Афінітору с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печенки сравнительно с лицами с нормальной функцией печенки.

В первом исследовании среднее значение AUC еверолимусу в 8 лица с умеренным нарушением функции печенки(класс В за Чайлдом-П'ю) вдвое превышало показатель, зафиксированный в 8 лица с нормальной функцией печенки.

Во втором исследовании при участии 34 лиц с разной степенью нарушения функции печенки экспозиция препарата(то есть AUC0‑inf) у пациентов с легкими(класс А за Чайлдом-П'ю), умеренными(класс В за Чайлдом - Пью) и тяжелыми(класс С за Чайлдом - Пью) нарушениями печенки была соответственно у 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном приложении свидетельствуют в пользу дозирования препарата пациентам с нарушением функции печенки в зависимости от их статуса за классификацией Чайлда - Пью.

Выходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печенки рекомендованная коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина

( 25-178 мл/хв) на значение CL/F еверолимусу выявлено не было. Нарушение функции почек после трансплантации(диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/хв) не влияло на фармакокинетику еверолимусу у пациентов, которые перенесли трансплантацию.

Педиатрическая популяция

У пациентов из СЕГА равновесные концентрации еверолимусу были дозопропорцийними в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг/м2.

У пациентов из СЕГА в возрасте до 10 лет и пациентов возрастом 10‑18 годы средние геометрические значения Cmin, нормализованные относительно дозы в мг/м2, были меньшими соответственно на 54 % и 40 %

сравнительно с такими у взрослых(от 18 лет), что дает возможность допустить, что значение клиренса еверолимусу выше у младших пациентов. Ограниченные даны относительно пациентов возрастом < 3 годов(n=3D13) указывают на то, что нормализован относительно ППТ клиренс у пациентов с малой ППТ(ППТ =3D 0,556 м2) приблизительно в два раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов возрастом < 3 годов можно достичь быстрее.

Фармакокинетика еверолимусу не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, которая негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетичного анализа популяции с участием 111 пациента из СЕГА в возрасте от 1,0 до 27,4 года(включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет из ППТ 0,42 м2 - 0,74 м2) показали, что нормализован относительно ППТ клиренс в целом более высок у молодых пациентов. Имитационные модели, которые используются для фармакокинетичного анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м2 необходима для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов в возрасте до 3 лет. Таким образом, высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет из СЕГА.

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетичний оценке онкологических больных значительного влияния возраста(27-85 годы) на клиренс еверолимусу при пероральном приложении выявлено не было.

Этническая принадлежность

Клиренс еверолимусу при пероральном приложении(CL/F) одинаков у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печенки. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном приложении(CL/F) у пациентов негроидной расы, которые перенесли трансплантацию, в среднем на 20 % более высокий.

Клинические характеристики

Показание

- Лечение в комбинации из екземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-позитивного

HER2- негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузному периоде, в которых отсутствующие швидкопрогресуючи заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматази привела к рецидиву или прогрессу.

- Лечение пациентов с нирковоклитинной карциномой на поздней стадии, в которых заболевание прогрессирует на фоне или потом VEGF- терапии(направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

- Лечения неоперабельных или метастатические, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

- Лечение пациентов из субепендимальной гигантоклитинной астроцитомой(СЕГА), связанной с туберозно-склерозним комплексом(ВСК), который требует терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения являются изменения в объеме СЕГА. Дальнейший клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не выявленный.

- Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной с туберозно-склерозним комплексом(ВСК), в которых существует риск осложнений(например размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), которые не нуждаются хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипоми.

- Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Афінітор предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных(степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицину или к любому вспомогательному веществу. Чувствительность к сиролимусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еверолімус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и дальнейшую элиминацию еверолимусу могут влиять вещества, которые действуют на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP отмечены в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, что повышают концентрацию еверолимусу

Вещества, что ингибують CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию еверолимусу в крови, замедляя метаболизм или ефлюкс еверолимусу из клеток кишечнику.

Индукторы CYP3A4 и PgP, что снижают концентрацию еверолимусу

Вещества, которые индуктируют CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию еверолимусу в крови, убыстряя метаболизм или ефлюкс еверолимусу из клеток кишечнику.

Аторвастатин(субстрат CYP3A4) и правастатин(субстрат Pg). Одноразовое применение еверолимусу здоровым добровольцам одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатину, правастатину и еверолимусу, и на общую биореактивность HMG - Co- редуктази в плазме крови клинически значимой мерой. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG - Co- редуктази.

Пациентов необходимо проверить относительно развития рабдомиолизу и других побочных эффектов.

Мідазолам(субстрат CYP3A4A).

В ходе двопериодного перекрестного исследования врачебного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровые добровольцы применяли пероральную разовую дозу 4 мг мидазоламу в период 1. В период 2 они применяли еверолимус 10 мг 1 раз в день в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазоламу с последней дозой еверолимусу. Cmax мидазоламу увеличилась в 1,25 раза

( 90 % ДІ, 1,14-1,37) и AUC∞ увеличилась 1,30 раза(1,22-1,39). Период полувыведения мидазоламу оставался неизменным. Это исследование показало, что еверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1

Влияние других действующих веществ на еверолимус

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять еверолимус

Учитывая результаты in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к притеснению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается притеснение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазоламу, чувствительного субстратного зонда CYP3A, из еверолимусом приводило к росту Cmax мидазоламу на 25 %, AUC(0‑inf) - на 30 %. Это влияние, вероятно, предопределенный притеснением кишечного CYP3A4 под действием еверолимусу. Следовательно, еверолимус может влиять на биодоступность при одновременном приложении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 та/або PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, которые применяются системно, не ожидается.

Во время исследования EXIST - 3(исследование CRAD001M2304) еверолимус повышал концентрацию противосудорожных средств - карбамазепину, клобазаму - и метаболиту клобазаму - N- десметилклобазаму - в крови к приему дежурной дозы приблизительно на 10%. Повышение концентрации этих противосудорожных средств в крови к приему дежурной дозы не может быть клинически значимым, но возможное учитывание коррекции дозы противосудорожных средств с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепину. Еверолімус не влиял на концентрацию противосудорожных средств, которые являются субстратами CYP3A4(клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид), в крови к приему дежурной дозы.

- Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Одновременное применение еверолимусу и депо октреотиду увеличило Cmin октреотиду со средним геометрическим соотношением(еверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на еверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Сопутствующее применение еверолимусу и екземестану увеличивало Cmin и C2h екземестану на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии(4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличения частоты нежелательных эффектов, связанных с применением екземестану, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-позитивним прогрессирующим раком молочной железы, которые получали комбинацию препаратов. Увеличение уровней екземестану вряд ли будет влиять на эффективность или безопасность.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ)

Пациенты, которые сопутствующий применяют ингибитор АПФ(например рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация

Иммунный ответ на вакцины может изменяться, потому в течение лечения Афінітором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афінітором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин : интраназальна вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ(бацилла Кальметта - Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветреной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит является классным эффектом для производных рапамицину, включая Афінітор. Неинфекционный пневмонит(включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, которые применяли Афінітор, в частности у пациентов, которые применяли Афінітор за показанием нирковоклитинна карцинома(НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные последствия. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами как гипоксия, потовыделение в плевральную полость, кашель или диспноэ, в которых в результате соответствующих исследований были исключенные причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистичные инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP). Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых и усиление уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, в которых на рентгеновских снимках выявленные изменения, которые указывают на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или совсем их не имеют, могут продолжать применение Афінітору без коррекции дозы.

Если симптомы являются умеренными(Степень 2) или тяжелыми(Степень 3), может быть показано применение кортикостероидов к исчезновению клинических симптомов.

- Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК, пациенты из СЕГА, связанной из ВСК

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афінітором следует отменить и назначать кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афінітору начинать с уменьшенной на 50 % суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

- Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

В случае развития тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афінітором следует отменять и назначать кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афінітору начинают с дозы 5 мг на сутки.

Для пациентов, которые нуждаются применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразное проведение профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP).

Инфекции

Афінітор имеет иммуносупрессивные свойства и может содействовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, которые применяли Афінітор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергилез, кандидоз или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вирусу гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми(например, привели к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда - летальными у взрослых и детей.

Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении Афінітору. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать к началу лечения Афінітором. Во время применения Афінітору следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания следует немедленно назначать адекватное лечение, а также прерывать применение или совсем отменить Афінітор.

В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции Афінітор следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), иногда из летальном следствием, у пациентов, которые применяли еверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может нуждаться проведение профилактики PJP/PCP в случае необходимости одновременного приложения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

- Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), у пациентов, которые применяли Афінітор. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может быть нужная профилактика PJP/PCP в случае одновременного приложения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Серьезные и оппортунистичные инфекции

Пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, в том числе еверолимус, имеют повышенный риск оппортунистичных инфекций(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK- вирусасоцийована нефропатия и JC- вирусасоцийована прогрессирующая рассеяна лейкоенцефалопатия. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или к летальному следствию, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования

У пациентов, которые применяют имуносупресанти, включая еверолимус, может быть повышенный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предусматривается, что абсолютный риск скорее связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендовано ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия

Совместимое применение еверолимусу и микроэмульсии циклоспорина или такролимусу пациентам, которые перенесли трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, которая может нуждаться соответствующего лечения. Пациентам, которым назначенно еверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, которая включает препараты, которые снижают уровень липидов, и назначить соответствующую диету. Относительно пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая еверолимус, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии еверолимусом для пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

Пациентам, которые применяют еверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктази та/або фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботична микроангиопатия/тромботична тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром

Одновременное применение еверолимусу с ингибитором кальциневрину(ІКН) увеличивает риск ІКН-індукованого гемолитического уремического синдрома/тромботичной тромбоцитопенической пурпури/ тромботичной микроангиопатии.

Мужское бесплодие

В медицинской литературе сообщается об оборотной азооспермии и олигоспермии у пациентов, которые применяли ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что еверолимус может уменьшить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия в результате длительной терапии.

Реакции повышенной чувствительности

При применении еверолимусу наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись, но не были ограничены такими симптомами как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек(например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместимое приложение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента(АПФ)

Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ(например рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека(проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такого).

Образование язв в ротовой полости

Стоматит

Стоматит, в т. ч. язвы в рту и мукозит ротовой полости, является самой частой побочной реакцией у пациентов, которые получали лечение препаратом Афінітор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недели лечение. Неконтролируемое исследование при участии женщин в постменопаузному периоде с раком молочной железы, которые получали лечение Афінітором(еверолимусом) и ексеместаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, что применяют в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недели лечение, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое(у взрослых) та/або терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного приложения, такими как безалкогольный кортикостероидный оральный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, которые содержат спирт, перекись водорода, йод и производные чебреца, поскольку они могут заострять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно пациентам, которые принимают стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяют к установлению диагнозу грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности

Случаи почечной недостаточности(в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным следствием, наблюдались у пациентов, которые применяли Афінітор. Следует проводить мониторинг функций почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг

Функция почек

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. К началу терапии Афінітором и периодически потому следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови(BUN), белков у мочи или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. К началу терапии Афінітором и периодически потому следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Афінітор применять сопутствующий с другими лекарственными средствами, которые могут повлечь гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемичного контроля к началу применения Афінітору.

Уровень липидов в крови

Зарегистрированные случаи дислипидемии(в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемия). К началу терапии Афінітором и периодически потому рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. К началу терапии Афінітором и периодически потому рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействия

Следует избегать одновременного приложения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P- гликопротеина(PgP). Если совместимого применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 та/або PgP избежать невозможно, дозу Афінітору корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное приложение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций еверолимусу. Доныне нет достаточного количества данных относительно режима дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Афінітором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендовано.

Следует с осторожностью применять Афінітор в комбинации с субстратами CYP3A4 для перорального приложения, которые имеют узкий терапевтический индекс, через возможное взаимодействие между этими лекарственными средствами. Если Афінітор применять с субстратами CYP3A4 для перорального приложения с узким терапевтическим индексом(например пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов рожков или кабамазепином), за пациентом следует наблюдать относительно появления нежелательных явлений, описанных в инструкции для применения субстратов CYP3A4 для перорального приложения.

Нарушение функции печенки

Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК, пациенты из СЕГА, связанной из ВСК

Не рекомендуется применять препарат Афінітор пациентам:

· возрастом ≥18 годы и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печенки(класс C за шкалой Чайлда - Пью), кроме случаев, когда потенциальная польза преобладает риск(см. разделы "Фармакокинетика" и "Способ применения и дозы");

· возрастом <18 годы из субепендимальной гигантоклитинной астроцитомой и сопутствующими нарушениями функции печенки(класс А, В и C за шкалой Чайлда- Пью) (см. разделы "Фармакокинетика" и "Способ применения и дозы").

Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Экспозиция еверолимусу росла у пациентов с легкими(класс А за Чайлдом - Пью), средней тяжести(класс В за Чайлдом - Пью) и тяжелыми(класс С за Чайлдом - Пью) нарушениями функции печенки.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за Чайлдом - Пью) Афінітор рекомендуется применять, лишь если возможная польза превышает риск.

На данное время нет никаких данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые бы позволили рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печенки.

Вакцинация

Во время лечения Афінітором вакцинацию живыми вакцинами не проводить.

Пациентам детского возраста из СЕГА в случае отсутствия потребности в немедленном лечении, рекомендуется к началу терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами согласно местным рекомендациям.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать это лекарственное средство.

Осложнение при заживлении ран

Нарушение заживления ран является характерным для такого класса препаратов, как производные рапамицину, включая Афінітор. Поэтому в течение предоперационного периода Афінітор следует применять с осторожностью.

Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Карциноїдні опухоли

Во время рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидними опухолями Афінітор плюс октреотид-депо(Сандостатин® LAR®) был сравним из плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата(выживаемость без прогресса), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении отдавал преимущество группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата Афінітор для пациентов с карциноидними опухолями не были доказаны.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например, подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли и нормальными значениями хромогранину A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить к началу терапии препаратом Афінітор. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогресса были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли.

Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК, пациенты из СЕГА, связанной из ВСК

Кровотечения

Серьезные случаи кровотечений, некоторых с летальным следствием, были зарегистрированы у пациентов, которые применяли еверолимус в случае наличия онкологической патологии. Серьезных случаев почечного кровотечения не было зарегистрировано при применении при ВСК.

Следует быть осторожными пациентам, которые применяют препарат Афінітор, особенно во время одновременного приложения с действующими веществами, которые влияют на функцию тромбоцитов или могут увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательными относительно признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае комбинирования факторов риска кровотечений.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста во время применения еверолимусу и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции(например пероральный, инъекционный или имплантацийний гормональный, без содержимого естрогенив, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистеректомию, перевязывание маточных труб, полное удерживание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую/мужскую стерилизацию).

Беременность

Даны относительно применения еверолимусу беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичнисть. Потенциальный риск для человека неизвестен. Афінітор не назначать во время беременности, если потенциальная польза для женщины не преобладает потенциальный риск для плода.

Еверолімус не рекомендованный женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает еверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследование действия еверолимусу та/або его метаболитив на животных выявили, что эти вещества проникают в молоко лактуючих крыс. Поэтому женщинам, которые применяют еверолимус, нельзя кормить ребенка груддю во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Неизвестно, или может еверолимус приводить к бесплодности, однако у пациентов женского пола под воздействием препарата наблюдалась аменорея(вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциируемый с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона(ЛГ) / фоликулостимулюючего гормона(ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые применяют Афінітор.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Афінітор может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность руководить автотранспортом и работу с другими механизмами. Если во время лечения Афінітором пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем или работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Афінітором следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт применения противораковой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза

- Пациенты с нирковоклитинной карциномой(НКК) на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы(НЭП) и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Рекомендованная доза Афінітору представляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно длиться пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций

Для устранения тяжелых побочных реакций та/або при подозрении на непереносимость может быть нужное изменение дозирования. Дозу Афінітору можно уменьшить, или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени у коррекции доз обычно нет потребности. Если нужное уменьшение дозы, то предлагается доза 5 мг на сутки, но не меньше.

В таблице 2 сжато изложенные рекомендации относительно снижения дозы, приостановки или прекращения применения препарата Афінітор в результате побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации относительно ведения пациентов. Клинический вывод врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Коррекция дозы препарата Афінітор и рекомендации относительно ведения пациентов в связи с побочными реакциями

- Пациенты с почечной ангиомиолипомой, связанной с туберозно-склерозним комплексом(ВСК)

Рекомендованная доза препарата Афінітор представляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно длиться пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

- Пациенты из субепендимальной гигантоклитинной астроцитомой(СЕГА), связанной с туберозно-склерозним комплексом(ВСК)

Для получения оптимального терапевтического эффекта может быть нужным проведение точного титрования препарата. Дозы, которые хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм еверолимусу и может способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитывают индивидуально на основе площади поверхности тела(ППТ), которое определяется за формулой Дюбуа, где масса(W) выражена в килограммах, а рост(Н) - в сантиметрах:

ППТ =3D(W0, 425 × H0, 725) × 0,007184

Рекомендованная начальная доза препарата Афінітор для лечения пациентов из СЕГА представляет 4,5 мг/м2. Высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 до 3 лет на основании фармакокинетичних симуляций. Для получения желательной дозы можно сочетать таблетки Афінітор с разным дозированием.

Минимальные концентрации еверолимусу в цельной крови следует измерять не позже чем через 1 неделю от начала лечения пациентов. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл. Дозу можно увеличивать для получения высших остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Дозу следует подбирать индивидуально путем ее повышения на 2,5 мг для получения целевых остаточных концентраций с целью достижения оптимальной клинической реакции. Следует учитывать эффективность, безопасность, одновременное приложение и текущую минимальную концентрацию при планировании титрования дозы. Индивидуальный подбор дозы может базироваться на простом соотношении:

Новая доза еверолимусу =3D текущая доза × (целевая концентрация / текущая концентрация)

Например, текущая доза пациента с учетом ППТ представляет 2,5 мг при концентрации в равновесном состоянии 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижнего предела Cmin 5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая доза еверолимусу должна представлять 5 мг(увеличение текущей суточной дозы на 2,5 мг). Если измененная доза не кратна 2,5 мг, ее следует округлить к значению, которое отвечает ближайшему значению дозирования таблетки.

Рекомендации относительно дозирования лекарственного средства при терапии детей из СЕГА подобные таким для взрослой популяции из СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печенки.

Объем СЕГА следует оценить приблизительно через 3 месяцы после начала терапии препаратом Афінітор и соответственно откорректировать дозу препарата, принимая во внимание изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг самых низких концентраций каждые 3-6 месяцы у пациентов с изменениями площади поверхности тела или каждые 6-12 месяцы у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего периода лечения.

Лечение должно длиться пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с возникновением нежелательных реакций

Для устранения тяжелых побочных реакций та/або при подозрении на непереносимость может быть нужное изменение дозирования. Дозу Афінітору можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени у коррекции доз обычно нет потребности. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендованная доза должна быть приблизительно на 50 % меньше, чем предварительно назначена суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозирования лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение Афінітору 1 раз на двое суток.

В таблице 3 изложенные рекомендации относительно коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица 3

Коррекция дозы препарата Афінітор и рекомендации относительно ведения пациентов в связи с побочными реакциями

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

У пациентов, которые проходят лечение по поводу СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации еверолимусу в крови, используя валидований метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать по меньшей мере через 1 неделю после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печенки(за шкалой Чайлда - Пью). Следует проводить оценку самых низких концентраций не позже чем через 2-4 недели после начала лечения или изменения одновременного применения индукторов CYP3A4, поскольку следует учитывать естественное время распада индуктируемых ферментов.

Терапевтический врачебный мониторинг концентрации еверолимусу в крови с применением утвержденной аналитической методики может быть нужен для пациентов, которые проходят лечение по поводу ангиомиолипоми почки, связанной с туберозно-склерозним комплексом, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печенки(за шкалой Чайлда - Пью). В случае возможности не следует изменять валидований метод анализа и лабораторию для проведения терапевтического врачебного мониторинга в течение всего периода лечения.

Особенные популяции

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Коррекция дозы не нужна.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не нужна.

Нарушение функции печенки

Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы, пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК

- Легкие нарушения функции печенки(класс А за Чайлдом - Пью) : рекомендованная доза представляет 7,5 мг на сутки.

- Нарушение функции печенки средней тяжести(класс B за Чайлдом - Пью) : рекомендованная доза представляет 5 мг на сутки.

- Тяжелые нарушения функции печенки(класс C за Чайлдом - Пью) : рекомендовано применять препарат Афінітор лишь тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна представлять не больше 2,5 мг на сутки.

Следует проводить коррекцию дозы в случае изменений характеристик функции печенки(за шкалой Чайлда -Пъю) у пациента в течение лечения.

Пациенты из СЕГА, связанной из ВСК

Пациенты возрастом ≥18 годы

- Нарушение функции печенки легкой степени(класс А за Чайлдом - Пью) : 75 % рекомендованной начальной дозы, рассчитанной на основе площади поверхности тела(ППТ) (округляется к ближайшей дозе препарата).

- Нарушение функции печенки средней степени(класс B за Чайлдом - Пью) : 50 % рекомендованной начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ(округляется к ближайшей дозе препарата).

- Тяжелые нарушения функции печенки(класс C за Чайлдом - Пью) : рекомендуется принимать, если польза от применения преобладает потенциальный риск. В этом случае 25% дозы, рассчитанной с учетом ППТ(округленной к ближайшему значению), превышать не следует.

Минимальную концентрацию еверолимусу в цельной крови следует определять по меньшей мере через 1 неделю после начала лечения или после любых изменений характеристик функции печенки(за шкалой Чайлда - Пью).

Пациенты возрастом <18 годы

Препарат Афінітор не рекомендуется применять пациентам(в возрасте до 18 лет) из ВСК, которые имеют СЕГА и нарушение функции печенки.

Способ применения

Афінітор следует применять перорально один раз на сутки в одно и то же время независимо от употребления еды. Таблетки следует глотать целыми, запивая стаканом воды. Таблетку не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов из ВСК, которые имеют СЕГА и которые не могут глотать таблетку по клиническим причинам, таблетки препарата Афінітор непосредственно перед применением можно полностью диспергировать в стакане из приблизительно 30 мл воды путем осторожного перемешивания к полному распадению таблеток(приблизительно 7 минуты). После приема диспергованого препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Изменение врачебной формы

Препарат Афінітор доступен в двух врачебных формах: таблетки и таблетки, что диспергуються. Эти врачебные формы не являются взаимозаменяемыми. Их нельзя сочетать для достижения желательной дозы. В случае необходимости, за терапевтическим показанием следует применять одну и ту же врачебную форму.

При изменении врачебной формы следует подобрать дозу, которая отвечает ближайшему значению дозирования новой врачебной формы в миллиграммах, и определить самую низкую концентрацию еверолимусу не позже чем через 1 неделю.

Деть.

Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Безопасность и эффективность применения препарата Афінітор детям(в возрасте до 18 лет) не установлена. На данное время данных нет.

Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК, пациенты из СЕГА, связанной из ВСК

Безопасность и эффективность применения препарата Афінітор детям(в возрасте до 18 лет) из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК, в случае отсутствия СЕГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность, эффективность и фармакокинетичний профиль применения препарата Афінітор детям в возрасте до 1 года из СЕГА, связанной из ВСК, не установленные. Никаких данных нет.

Рекомендованные дозы препарата для детей из СЕГА отвечают рекомендованным дозам для взрослых пациентов из СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печенки.

Даны относительно влияния препарата на задержку роста/развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Передозировка

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов одноразовые дозы до 70 мг приводило к восприимчивому профилю острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерять концентрацию еверолимусу в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие пидтримуючи мероприятия. Считается, что еверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня(в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10 % принятой дозы препарата).

- Дополнительно пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК, пациенты из СЕГА, связанной из ВСК

Считается, что еверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня(в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10 % принятой дозы препарата).

Педиатрическая популяция

Ограниченное количество педиатрических пациентов испытали действие доз препарата, которые превышали 10 мг/м2/сутки. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные реакции

Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Профиль безопасности установлен по объединенным данным относительно 2672 пациентов, которые принимали Афінітор за показаниями НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивний рак молочной железы, в 10 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования фазы ІІІ, а 5 - открытые исследования фазы И и фазы ІІ.

Согласно объединенным данным из безопасности, наиболее распространенными нежелательными реакциями(частота возникновения ≥1/10) были(в порядке уменьшения) : стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3-4 степени тяжести(частота ≥1/100 и <1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, усталость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия

сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферази(АСТ), повышения уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указанные за CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК, пациенты из СЕГА, связанной из ВСК

Результаты трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований III фазы, в т. ч. двойных слепых и открытых периодов лечения, и нерандомизированного открытого с одной группой исследования II фазы отображают профиль безопасности препарата Афінітор(n=3D612, в т. ч. 409 пациенты возрастом <18 годы; средняя длительность экспозиции - 27,4 месяца [диапазон 0,5 - 83,2]).

EXIST - 3(CRAD001M2304) : рандомизировано двойное слепое контролируемое исследование III фазы для сравнения дополнительной терапии с низкой и высокой экспозицией еверолимусу(низкий минимальный [LT] диапазон от 3 до 7 нг/мл [n=3D117] но высокий минимальный [HT] диапазон от 9 до 15 нг/мл [n=3D130]) и плацебо(n=3D119) у пациентов со ВСК и рефрактерными парциальными нападениями, которые применяли 1-3 противосудорожных средства. Средняя длительность двойного слепого периода представляла 18 недели. Медиана длительности общего влияния препарата Афінітор(361 пациент, которые принимали по меньшей мере одну дозу еверолимусу) представляла 20,8 месяца(диапазон 0,5-37,9).

EXIST - 2(CRAD001M2302) : рандомизировано двойное слепое контролируемое исследование III фазы еверолимусу(n=3D79) сравнительно с плацебо(n=3D39) у пациентов из ВСК, в которых выявлена ангиомиолипома почки(n=3D113), или спорадическим лимфангиолейомиоматозом(ЛАМ) и ангиомиолипомой почки(n=3D5). Медиана длительности слепого исследуемого лечения представляла 48,1 недели(диапазон от 2 до 115) у пациентов, которые применяли препарат Афінітор, и 45,0 недели(диапазон от 9 до 115) у пациентов группы плацебо. Медиана длительности общего влияния препарата Афінітор(112 пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу еверолимусу) представляла 46,9 месяца(в диапазоне от 0,5 до 63,9).

- EXIST - 1(CRAD001M2301) : рандомизировано двойное слепое контролируемое исследование III фазы еверолимусу(n=3D78) сравнительно с плацебо(n=3D39) с участием пациентов из ВСК, которые имели СЕГА, независимо от возраста. Медиана длительности слепого исследуемого лечения представляла 52,2 недели(диапазон от 24 до 89) у пациентов, которые получали препарат Афінітор, и 46,6 недели(диапазон от 14 до 88) у пациентов группы плацебо. Медиана длительности общего влияния препарата Афінітор представляла 47,1 месяца(диапазон от 1,9 до 58,3).

- CRAD001C2485: проспективное открыто неконтролируемое исследование II фазы еверолимусу у пациентов из СЕГА(n=3D28). Медиана длительности лечения представляла 67,8 месяцы(диапазон от 4,7 до 83,2).

Нежелательные реакции, которые могут быть связаны с применением препарата Афінітор(побочные реакции), на основании результатов обзора и медицинской оценки всех нежелательных реакций, которые отмечались в вышеприведенных исследованиях, представленные ниже.

Наиболее частыми нежелательными реакциями(количество случаев представляли ≥ 1/10) из общих объединенных данных из безопасности были(в порядке уменьшения частоты) : стоматит, назофарингит, пирексия, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, блюет, кашель, головная боль, высыпание, аменорея, акнет, нарушение менструального цикла, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, сниженный аппетит, усталость и гиперхолестеринемия.

Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-4 степени(частота ≥1 %) были пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, пирексия, нарушение менструального цикла, целлюлит и гипофосфатемия. Степени тяжести отвечают общей терминологии критериев нежелательных явлений(CTCAE) версии 3.0 и 4.03.

Таблица 4 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с наивысшей частотой в ходе клинических исследований у пациентов, которые применяли еверолимус по 10 мг/сутки, сравнительно с группой пациентов, которые применяли плацебо. Таблица 5 содержит данные, которые охватывают побочные реакции за количеством случаев на основе объединенных данных пациентов, которые принимали еверолимус в рамках трех исследований ВСК(включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и за частотой возникновения. Категория частоты определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(≥ 1/1 000 к < 1/100); редко

( ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы за частотой побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 4

Таблица 5

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследованиях ВСК

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение еверолимусу во время клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивація инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии.

В ходе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применения еверолимусу было связано со случаями почечной недостаточности(в том числе с летальным следствием), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в писляреестрацийний период, попадались случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него.

- Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК, пациенты из СЕГА, связанной из ВСК

В ходе клинических исследований при применении еверолимусу наблюдались случаи кровотечений.

Редко наблюдались летальные случаи при применении при онкологических показаниях. Серьезные случаи почечных кровотечений при ВСК-показаниях отсутствовали.

Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались в ходе онкологических клинических исследований и в постмаркетинговый период, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушения заживления ран и гипергликемия.

- Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в писляреестрацийний период, применение еверолимусу сопровождалось случаями аменореи(вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применения еверолимусу было связано со случаями пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным следствием.

Пациенты пожилого возраста

В объединенной популяции для оценки безопасности 37 % пациенты, которые принимали Афінітор, были возрастом ≥65 годы. Частота нежелательных реакций, которые приводили к прекращению применения препарата, была больше у пациентов возрастом ≥65 годы(20 % против 13 %). Самыми частыми нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит(в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Педиатрическая популяция

В II фазе базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов из СЕГА были в возрасте до 18 лет, а в базовом исследовании фазы ІІІ 101 из 117 пациентов из СЕГА были в возрасте до 18 лет.

В базовом исследовании фазы III при участии пациентов со ВСК и рефрактерными нападениями 299 из 366 исследуемых пациентов были дети(в возрасте до 18 лет). Общий тип, частота и тяжесть нежелательных реакций, которые наблюдались у детей и подростков, в целом отвечали таким у взрослых, за исключением инфекций, которые наблюдались с большей частотой и степенью тяжести у детей в возрасте до 6 лет. Всего 46 из 137 пациентов(34%) возрастом <6 годы имели инфекции 3/4 степени сравнительно с 49 из 272 пациентов(18%) в возрасте от 6 к <18 годы и 24 из 203 пациентов(12%) возрастом ≥18 годы. В 409 пациентов возрастом <18 годы, которые получали еверолимус, были зафиксированы два летальных последствия инфекции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность в дальнейшем контролировать соотношение пользы/риска применения лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 С в защищенном от влияния света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель.

Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.