ТОБРАДЕКС®

( ТОБРАДЕКС®)

Состав

действующие вещества: тобрамицин, дексаметазон;

1 г мази содержит тобрамицину 3 мг и дексаметазону 1 мг;

вспомогательные вещества: хлорбутанол безводен, масло минеральное, парафин белый мягкий.

Врачебная форма. Мазь глазная.

Основные физико-химические свойства: однородная мазь от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Противовоспалительные и противомикробные средства в комбинации. Кортикостероиды и противомикробные средства в комбинации. Код АТХ S01C A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексаметазон

Эффективность кортикостероидов для лечения противовоспалительных состояний глаза хорошо известна. Кортикостероиды достигают своего противовоспалительного действия путем притеснения адгезии молекул к эндотелиальным клеткам сосудов, циклооксигеназы И или ІІ, и выделение цитокинов. В результате этого уменьшается образование медиаторов воспаления и подавляется адгезия циркулирующих лейкоцитов к сосудистому эндотелию, который предотвращает их проникновению в воспаленные ткани глаза. Дексаметазон делает выраженное противовоспалительное действие по уменьшенной минералокортикоидной активности сравнительно с некоторыми другими стероидами и является одним из наиболее сильнодействующих противовоспалительных средств.

Тобрамицин

Тобрамицин - высокоактивный быстродействующий бактерицидный антибиотик группы аминогликозидов, которая противодействует как грамположительным, так и грамотрицательным микроорганизмам. Его механизм действия связан с притеснением комплекса полипептидов и синтеза в рибосомах бактериальных клеток.

В целом действие тобрамицину описано in vitro путем определения минимальной пригничувальной концентрации(МПК), которая определяет активность антибиотика против каждого вида бактерий. Поскольку МПК тобрамицину очень низкая против большинства глазных патогенных организмов, то он считается антибиотиком широкого спектра действия. Были определены критические значения МПК, которые определяют чувствительность или резистентность бактериальной культуры к определенному антибиотику. Существующее критическое значение МПК для тобрамицину относительно соответствующих видов бактерий учитывает свойственную чувствительность видов, а также максимальную концентрацию и фармакокинетични значение зависимости время/концентрация, измеренные в сыворотке крови после перорального приложения. Определение этих критических значений, которое разделяет микроорганизмы на чувствительные и резистентные, использовались для определения клинической эффективности антибиотиков, которые применялись системно. Однако при местном применении антибиотика в высоких концентрациях непосредственно на место инфекции определения критических значений не проводились. Большинство микроорганизмов, которые можно было бы классифицировать как стойкие путем определения критических значений при системном приложении, в действительности хорошо реагируют на местное лечение. С целью профилактика есть возможность приостановить развитие таких микроорганизмов, которые вызывают инфекцию.

Во время клинических исследований раствор тобрамицину, что применялся местно, оказался эффективным против многих существующих штаммов патогенных для глаз микроорганизмов у пациентов, которые участвовали в исследованиях. Считается, что некоторые из этих патогенных для глаз микроорганизмов являются стойкими, базируясь на определении критических значений при системном приложении. Во время клинических исследований было продемонстрировано, что тобрамицин является эффективным для лечения поверхностных инфекций глаза, вызванных нижеозначенными патогенными микроорганизмами.

Грамположительные бактерии:

Staphylococcus aureus(чувствительные к метицилину или резистентные*)

Staphylococcus epidermidis(чувствительные к метицилину или резистентные*)

Другие коагулазо-негативні виды Staphylococcus

Streptococcus pneumoniaе(чувствительные к пенициллину или резистентные*)

Другие виды Streptococcus.

* Фенотип резистентности бета-лактамив(то есть метицилину, пенициллину) не связан с фенотипом резистентности аминогликозидов и оба не связаны с вирулентностью и фенотипами патогенных организмов. Выявлено, что много стафилококков, стойких к метицилину, являются стойкими к тобрамицину(но к другим аминогликозидних антибиотиков). Однако эти стойкие стафилококковые культуры(как определенно критическими значениями МПК) обычно хорошо реагируют на лечение тобрамицином, что применяется местно.

Грамотрицательные бактерии:

Acinetobacter spp.

Citrobacter spp.

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella pneumoniae

Moraxella spp.

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens.

Исследования чувствительности бактерий продемонстрировали, что в некоторых случаях микроорганизмы, стойкие к гентамицину, остаются чувствительными к тобрамицину. У значительной части микрофлоры резистентность к тобрамицину еще не развилась, однако бактериальная резистентность может развиться во время длительного приложения.

Возможное возникновение перекрестной чувствительности к другим антибиотикам группы аминогликозидов; в случае возникновения повышенной чувствительности при применении препарата следует прекратить его приложение и провести соответствующее лечение.

Фармакокинетика.

Дексаметазон

Клинические фармакокинетични исследования глазной мази ТОБРАДЕКС® не проводились. Однако исследования, проведенные с глазными каплями ТОБРАДЕКС®, показали, что системное влияние дексаметазона после местного офтальмологического приложения низкое. Уровни пиковых концентраций в плазме крови колеблются от 220 до 888 пг/мл(в среднем 555±217 пг/мл) после закапывания одной капли препарата ТОБРАДЕКС® в каждый глаз 4 разы на сутки последовательно в течение двух дней.

Дексаметазон выводится из организма путем метаболизма. Приблизительно 60 % дозы выделяется в мочу в виде 6 -β-гидроксидексаметазону. Неизмененный дексаметазон в моче не был выявлен. Период полувыведения из плазмы относительно короток - 3-4 часы. Дексаметазон приблизительно на 77-84 % связывается с альбумином сыворотки крови. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/год/кг и объем распределения колеблется от 0,576 до 1,15 л/кг. Биодоступность при пероральном приложении представляет приблизительно 70 %.

Тобрамицин

Клинические фармакокинетични исследования глазной мази ТОБРАДЕКС® не проводились. Однако исследования, проведенные с глазными каплями ТОБРАДЕКС®, показали, что системное влияние тобрамицину после местного офтальмологического приложения низкое. Ровные концентрации тобрамицину в плазме крови не поддавались количественному определению в 9 из 12 пациентов, которые применяли глазные капли ТОБРАДЕКС® по одной капле в каждый глаз четыре раза на сутки последовательно в течение двух дней. Наибольший измеряемый уровень представлял 0,25 мкг/мл, что в 8 разы ниже, чем концентрация 2 мкг/мл, которая, как известно, находится ниже пределу риска возникновения нефротоксичности.

Тобрамицин активно и экстенсивно екскретуеться в мочу путем гломерулярной фильтрации главным образом в неизмененном состоянии. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 2 часы с клиренсом 0,04 л/год/кг и объемом распределению 0,26 л/кг. Связывания белка плазмы из тобрамицином является незначительной - меньше чем 10 %. Биодоступность при пероральном применении тобрамицину низкая(<1 %).

Доклинические данные из безопасности

Даны относительно безопасности

Даны из системной токсичности активных веществ хорошо изученными. Системное влияние тобрамицину при токсичных дозах, которые намного превышают дозу при местном приложении в глаз, может быть связано с нефротоксичностью и ототоксичностью. Системное влияние дексаметазона может быть связано с эффектами, которые имеют отношение к глюкокортикостероидного дисбалансу. Исследования токсичности повторных доз глазных капель ТОБРАДЕКС® у кролей выявили системные эффекты, связанные с кортикостероидами, но даже в дозах, которые существенно превышают дозу для человека, это проявление имеет незначительную клиническую релевантнисть. При применении ТОБРАДЕКСу® в рекомендованных дозах возникновения этих эффектов маловероятное.

Мутагенность

Исследование in vitro и in vivo каждой из действующих веществ мутагенного действия не выявили.

Тератогенность

Тобрамицин проникает сквозь плаценту в кровообращение плода и околоплодные воды. Исследование на животных при системном приложении беременным животным больших доз тобрамицину во время органогенеза выявили почечную токсичность и ототоксичность плода. Другие исследования, которые были проведены на крысах и кролях с применением тобрамицину в дозах свыше 100 мг/кг/день при парентеральном введении(>400 разы за максимальную клиническую дозу), не выявили никаких случаев нарушения фертильности или вредного влияния на плод.

Було встановлено, що під час досліджень на тваринах кортикостероїди мали тератогенний вплив. Застосування в око 0,1 % дексаметазону вагітним кролям призвело до збільшення випадків порушення розвитку плода та затримки внутрішньоутробного розвитку. Затримка розвитку плода та збільшення випадків смертності спостерігалися у щурів при тривалій терапії дексаметазоном.

ТОБРАДЕКС® следует применять во время беременности только тогда, если потенциальная польза от применения препарата будет превышать потенциальный риск для плода.

Не проводилось любых исследований для оценки канцерогенного действия ТОБРАДЕКСу®.

Клинические характеристики

Показание

Воспаление глаз у пациентов, чувствительных к стероидам, при которых показанное применение кортикостероидов и существует поверхностная бактериальная инфекция или риск развития бактериальной инфекции глаза. Эти воспалительные процессы могут возникнуть после хирургического вмешательства(удаление катаракты) или могут быть вызваны инфекцией, попаданием в глаз постороннего тела или глазной травмой.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому компоненту препарата.

· Кератит, вызванный вирусом herpes simplex.

· Коровья оспа, ветреная оспа и другие вирусные инфекции роговицы и конъюнктивы.

· Грибковые заболевания структур глаза или нелеченые паразитарные инфекции глаза.

· Мікобактеріальні инфекции глаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное назначение стероидов для местного приложения и НПЗП для местного приложения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран роговицы. Сопутствующее та/або последовательное применение антибиотиков группы аминогликозидов(таких как тобрамицин) и других системных пероральных или врачебных средств для местного приложения, которые имеют токсичное(вредный) влияние на нервную систему, органы слуха или почки, может привести к адитивной токсичности, тому, если это возможно, следует избегать такого приложения.

У пациентов, которые получали ритонавир, концентрация дексаметазона в плазме может повыситься(см. раздел "Особенности применения").

Если местно применяется больше одного офтальмологического средства, интервал между их приложением должен представлять не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Особенности применения

Только для офтальмологического приложения.

· У некоторых пациентов возможна повышенная чувствительность к аминогликозидам, которые применяются местно. Тяжесть реакций повышенной чувствительности может варьироваться от локальных эффектов к генерализуемым реакциям, таких как эритема, зуд, крапивница, кожные сыпи, анафилаксия, анафилактоидни реакции или буллезные реакции. В случае возникновения реакции повышенной чувствительности следует прекратить применение препарата.

• Возможное возникновение перекрестной повышенной чувствительности к другим аминогликозидам. Следует рассмотреть достоверность того, что пациенты с повышенной чувствительностью к тобрамицину при местном приложении могут также быть чувствительными и к другим аминогликозидам, которые назначаются местно или системно.

· Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность, у пациентов, которые получали системную терапию аминогликозидами. При одновременном приложении с системными аминогликозидами следует быть осторожным.

· Длительное лечение кортикостероидами для местного офтальмологического приложения может привести к глазной гипертензии та/або глаукоме с повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и поля зрения, а также к образованию субкапсулярной катаракты задней камеры глаза. У пациентов, которым терапию кортикостероидами применяют в глаз длилось, необходимо регулярно и многократно контролировать внутриглазное давление. Особенно это является важным для детей, поскольку риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, может быть больше у детей и появиться раньше, чем у взрослых.

• Риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, та/або риск образования катаракты, предопределенной применением кортикостероидов, увеличивается в склонных к этому пациентов(например у больных сахарным диабетом).

· Синдром Кушинга та/або притеснение функции надпочечников, связанные с системной абсорбцией офтальмологического дексаметазона, могут появиться после интенсивной или длительной непрерывной терапии у склонных пациентов, включая детей и пациентов, которые получали ритонавир. В этих случаях лечения следует прекращать постепенно.

• Кортикостероиды могут уменьшать резистентность к бактериальной, вирусной, грибковой или паразитарной инфекциям и помешать выявлению таких инфекций, маскируя клинические признаки инфекции.
• При стойком образовании язв роговицы следует учитывать возможность грибковой инфекции. В случае возникновения грибковой инфекции терапию кортикостероидами следует прекратить.
• Длительное применение антибиотиков, таких как тобрамицин, может повлечь чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. При возникновении суперинфекции необходимо начать соответствующую терапию.
• Кортикостероиды для офтальмологического приложения могут замедлять заживления ран роговицы. Также известно, что НПЗП для местного приложения замедляют или задерживают заживление ран. Одновременное назначение НПЗП для местного приложения и стероидов для местного приложения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
• При наличии заболеваний, которые приводят к потончал роговицы или склеры, местное применение стероидов может повлечь перфорацию.
• Не рекомендуется носить контактные линзы во время лечения воспаления или инфекции глаза.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Репродуктивная функция

Исследования, целью которых была оценка эффекта тобрамицину и дексаметазона на репродуктивную функцию человека или животных, не проводились. Клинические данные для оценки эффекта дексаметазона на мужскую или женскую репродуктивную функцию ограничены. При применении дексаметазона у крыс, сенсибилизированных к хорионичного гонадотропину, не было отмечено нежелательных явлений со стороны репродуктивной системы.

Беременность

Даны относительно применения тобрамицину или дексаметазона беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено. После внутривенного введения беременным женщинам тобрамицин проникает через плаценту плода. При влиянии in utero тобрамицин не вызывает ототоксичность. Длительное или повторное применение кортикостероидов во время беременности ассоциируется с увеличенным риском задержки внутриутробного развития. Следует внимательно следить за появлением признаков гипоадренализму у младенцев, чьи матери получали большие дозы кортикостероидов во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность после местного применения дексаметазона и системного применения дексаметазона и тобрамицину.

Не рекомендуется применение препарата ТОБРАДЕКС® во время беременности.

Кормление груддю

После системного применения тобрамицин попадает в грудное молоко. Даны относительно попадания дексаметазона в грудное молоко отсутствуют. Неизвестно, или попадает тобрамицин и дексаметазон в грудное молоко при местном офтальмологическом приложении. Маловероятно, что после местного применения лекарственного средства тобрамицин и дексаметазон будут оказываться в грудном молоке или будут вызывать клинические эффекты в новорожденных. Нельзя исключать риска для ребенка, которого кормят груддю.

Необходимо принять решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения/содержания от лечения с учетом пользы от кормления груддю для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Поскольку много лекарственных средств попадают в грудное молоко, следует рассмотреть возможность временного прекращения кормления груддю на время применения ТОБРАДЕКСу®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ТОБРАДЕКС®, мазь глазная, не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Временное затуманивание зрения или другие нарушения зрения могут влиять на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Если затуманивание зрения возникает во время применения, пациенту необходимо подождать, пока зрение прояснится, прежде чем руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Для офтальмологического приложения.

Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста, и детям в возрасте от 12 до 18 лет.

Небольшое количество мази(полоска длиной приблизительно 1,5 см) следует применять в конъюнктивный мешок(-ки) пораженного глаза(глаз) до 3 или 4 раз на сутки. Частоту применения препарата следует постепенно уменьшать при улучшении клинических признаков. Следует быть внимательным и не прекращать терапию преждевременно.

Глазную мазь можно использовать на ночь в сочетании с применением глазных капель ТОБРАДЕКС® на протяжении дня.

После применения мази рекомендуется осторожно закрыть веки. Это снижает системную абсорбцию препарата, введенного в глаз, который уменьшает достоверность возникновения системных побочных эффектов.

Рекомендуется постоянно контролировать внутриглазное давление.

Применение детям.

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте от 1 года, которым применяли препарат в течение 7 дней для лечения поверхностных воспалений глаза бактериального происхождения.

Возможное приложение детям, которым необходимо провести хирургическое вмешательство из удаления катаракты.

Применение при нарушениях функции печенки и почек

ТОБРАДЕКС® не исследовался для этой категории пациентов. Однако через низкую системную абсорбцию тобрамицину и дексаметазона после местного применения препарата необходимости в корректировке дозы нет.

Способ применения

Чтобы предупредить загрязнение наконечника и содержимого тубы, необходимо соблюдать осторожность и не касаться ввек, прилегающих участков или других поверхностей наконечником тубы.

Держать тубу плотно закрытой.

Деть

Безопасность и эффективность применения детям младший в 1 году не установлены.

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте от 1 года.

Передозировка

Принимая во внимание характеристики данного препарата, предназначенного для местного приложения, не ожидается любого токсичного эффекта как при его приложении в офтальмологии в рекомендованных дозах, так и при случайном проглатывании содержимого тубы. В случае передозировки препаратом ТОБРАДЕКС® при местном приложении вымыть излишек препарата из глаза(глаз) теплой водой.

Возможные клинические признаки и симптомы передозировки препаратом(точечный кератит, эритема, повышенное слезотечение, отек и зуд ввек) могут быть подобными побочным эффектам, которые наблюдались у некоторых пациентов.

Побочные реакции

Во время проведения клинических исследований самыми частыми побочными реакциями были боль в глазах, повышено внутриглазное давление, раздражение глаз и зуд глаз, которые возникали в менее чем 1% пациентов.

При проведении клинических исследований с глазной мазью ТОБРАДЕКС® были получены сообщения о нижеозначенных следующих побочных реакциях, которые оценивались за такой частотой, : очень частые(≥ 1/10); частые(≥ 1/100 - < 1/10); нечастые(≥ 1/1000 - < 1/100); одиночные(≥ 10 000 - < 1/1 000); единичные(< 1/10 000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Таблица 1

По результатам постмаркетинговых исследований были выявлены нижеозначенные побочные реакции.

На основании представленных данных невозможно рассчитать частоту их возникновения.

Таблица 2

Описание некоторых побочных реакций

Длительное применение кортикостероидов местно в глаз может привести к повышению внутриглазного давления с дальнейшим повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и нарушением поля зрения, а также к образованию задней субкапсулярной катаракты и замедлению заживления ран(см. раздел "Особенности применения").

Поскольку препарат содержит кортикостероид, то при наличии заболеваний, которые приводят к потончал роговицы или склеры, повышается риск перфорации особенно после долговременного приложения(см. раздел "Особенности применения").

Возможное развитие вторичных инфекций после применения комбинаций, которые содержат кортикостероиды и антимикробные вещества. Грибковые инфекции роговицы особенно активно развиваются при длительном применении стероидов(см. раздел "Особенности применения").

У пациентов, которым осуществляли системную терапию с применением тобрамицину, возникали серьезные побочные реакции, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность.

Некоторые побочные реакции, такие как абразия роговицы, ухудшения зрения, отек конъюнктивы, нарушения со стороны век, выделение из глаз, зуд ввек, крапивница, дерматит, мадароз, лейкодерма, сухость кожи наблюдались во время терапии тобрамицином.

Побочные реакции, такие как кератоконъюнктивит, расцветка роговицы, фотофобия, образование чешуек по краям ввек, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз ввек наблюдались во время терапии дексаметазоном.

У некоторых пациентов возможная реакция повышенной чувствительности к аминогликозидам при местном приложении(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности

2 годы. Срок хранения после первого открытия тубы - 1 месяц.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

Храните в местах, недоступных для детей. Держите тубу плотно закрытой.

Упаковка

По 3,5 г препарата в алюминиевой тубе из епоксифенольним внутренним покрытием, полиэтиленовым наконечником и полиэтиленовым колпачком. По 1 тубе в картонной коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Алкон-Куврьор/Alcon - Couvreur.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Рійксвег 14, B - 2870 Пуурс, Бельгия/Rijksweg 14, B - 2870 Puurs, Belgium.