Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕРЦЕПТИН®

(HERCEPTIN®)

Состав

действующее вещество: trastuzumab;

1 одиндозовый флакон с лиофилизатом содержит трастузумабу 150 мг; 1 многодозовый флакон с лиофилизатом содержит трастузумабу 440 мг;

1 мл приготовленного(возобновленного) раствора содержит трастузумабу 21 мг;

вспомогательные вещества: L- гистидина гидрохлорида моногидрат, L- гистидин, α,α-трегалози дигидрат, полисорбат 20.

растворитель: бактериостатическая вода для ин´екций 20 мл, что содержит 1,1% бензилового спирта и воду для ин´екций.

Врачебная форма. Лиофилизат для концентрата для раствора для iнфузiй по 150 мг или по 440 мг.

Основные физико-химические свойства: препарат являет собой лиофилизат от белого к бледно-желтому цвету. Возобновленный раствор - прозрачная или слегка опалесциююча жидкость бесцветного или бледно-желтого цвета. Растворитель являет собой прозрачную бесцветную или почти бесцветную жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Другие антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Трастузумаб - рекомбинантное гуманизировано моноклональное каппа-антитіло, классу IgG1, полученное из клеток яичников китайского хомяка, которое содержит мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека(HER2).

Протоонкоген HER2(или c - erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподибний одинцепной белок с молекулярной массой 185 кДа, что структурно подобный рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 15 - 20 % всех случаев первичного рака молочной железы. Общая частота HER2- позитивного метастатического рака желудка, что наблюдалась во время скрининга для исследования BO18255, представляет 15% по результатам позитивных анализов IHC3+ или IHC2+/FISH+ или 22,1% при использовании более широкого определения, согласно которому позитивных результатов IHC3+ или FISH+ достаточно для определения позитивного статуса HER2. Амплификация гена HER2 приводит к росту экспрессии белка HER2 на поверхности этих клеток опухоли, которая в свою очередь вызывает мощную активацию рецептора HER2.

Исследования при участии пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 длительность выживания без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2.

Исследование на животных и опытах в условиях in vitro показали, что трастузумаб ингибуе пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антитилозалежной клеточной цитотоксичности. In vіtro антитилозалежна клеточная цитотоксичнисть трастузумабу преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику трастузумабу оценивали в ходе фармакокинетичного популяционного анализа модели с использованием объединенных данных 1582 пациентов, которые получали Герцептин® внутривенно(18 исследования И, ІІ и ІІІ фазы). Профиль "концентрация-время" трастузумабу характеризовалось двухкомпонентной моделью с параллельным линейным и нелинейным выведением из центрального компартмента. Через нелинейный характер выведения общий клиренс увеличивается с уменьшением концентрации. Линейный клиренс представлял 0,127 л/сутки при рака молочной железы(метастатический рак молочной железы/рак молочной железы на ранних стадиях) и 0,176 л/сутки при метастатическом раку желудка. Максимальная скорость выведения(Vmax) при нелинейном выведении представляла 8,81 мг/сутки, а константа Міхаеліса-ментен(Km) равнялась 8,92 мг/л. Объем центрального компартмента - 2,62 л для пациентов с раком молочной железы и 3,63 л для пациентов с метастатическим раком желудка.

В таблицах 1 и 2 приведены прогнозируемые в популяции ФК экспозиции (с указанием от 5-го к

95-го перцентилив) и значение ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата(Cmax и Cmin) для пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка, которые получали лечение по одобренным схемам 1 раз в неделю и 1 раз на 3 недели.

Таблица 1

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в цикле 1(с медианой 5 - 95 перцентилив) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Таблица 2

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в равновесном состоянии(с медианой 5 - 95 перцентилив) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Выведение

Период выведения трастузумабу оценивали после внутривенного и подкожного введения, используя соответствующие популяционные ФК модели. Результаты этих исследований демонстрируют, что по крайней мере у 95% пациентов через 7 месяцы по получении последней дозы концентрация трастузумабу в сыворотке крови представляла <1 мкг/мл(приблизительно 3% от прогнозируемой в популяции Cmin, ss, или близко 97% вымывание).

Высвобожденные антигены в кровотоци

Рак молочной железы : измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домену рецепторов HER2(высвобожденного антигену) наблюдаются в сыворотке крови 64% пациентов с раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2(до 1880 нг/мл; медиана значения - 11 нг/мл). Более достоверно, что минимальная концентрация трастузумабу меньшая у пациентов с высшим исходным уровнем высвобожденных антигенов. При еженедельном введении препарата в большинстве пациентов с повышенными уровнями высвобожденных антигенов целевая сывороточная концентрация трастузумабу достигала до недели 6. Не наблюдалось значимой взаимосвязи между исходным уровнем высвобожденного антигену и клиническим ответом на лечение.

Даны относительно уровней высвобожденного антигену у пациентов с раком желудка или гастроезофагеального соединения отсутствуют.

Особенные группы пациентов

Детальные исследования фармакокинетики не проводились при участии пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек или печенки. Популяционный фармакокинетичний анализ показал, что нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумабу.

Такие факторы, как возраст пациента и уровень креатинина в сыворотке крови, не влияли на фармакологическое распределение трастузумабу.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы

Перед началом применения препарата Герцептин® необходимо довести наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли - или с помощью имуногистохимичного анализа(расцветка должна оцениваться на 3+), или с помощью методов молекулярной биологии(выявление амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).

Метастазирующий рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 :

· в виде монотерапии, если пациенты уже получили одну или несколько схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;

· в комбинации из паклитакселом или доцетакселом, если пациенты еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;

· в комбинации с ингибитором ароматази пациентам в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы из гормонпозитивним рецепторным статусом, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания.

Отсутствующие даны относительно пациентов с раком молочной железы, которые получали ад´ювантну терапию препаратом Герцептин® на ранней стадии заболевания.

Рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2(ранние стадии) :

· после проведения хирургического вмешательства; завершение химиотерапии(неоад´ювантной или ад´ювантной) и, если это может быть применено, лучевой терапии;

· в комбинации из паклитакселом или доцетакселом потом ад´ювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

· в комбинации из ад´ювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;

· в комбинации из неоад´ювантной химиотерапию с дальнейшим применением препарата Герцептин® как ад´ювантной терапии для лечения мисцевопоширеного(в том числе зажигательного) рака молочной железы или опухолей, диаметр которых >2 см.

Метастатический рак желудка или рак гастроезофагеального соединения

Препарат Герцептин® в комбинации из капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов из HER2- позитивной метастатической аденокарциномой желудка или гастроезофагеального соединения, которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин® следует применять лишь пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным за методом имуногистохимичного анализа(ІГХ), и позитивным результатом анализа за методом FISH или за методом гибридизации с серебром in situ(SISH), или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидованого ІГХ-аналізу.

Противопоказание

Установленная гиперчувствительность к трастузумабу, белков клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов препарата или растворителя.

Нельзя одновременно применять Герцептин® и антрациклини для лечения метастатического рака молочной железы или как ад´ювантну терапию. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герцептин® и антрациклинив следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые раньше не получали химиотерапию

Одышка в покое, предопределенная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокінетичні/фармакодинамични взаимодействия

Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с препаратом Герцептин®, не наблюдалось.

В исследованиях, в каких Герцептин® применяли в терапевтических дозах в комбинации из доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, изменений в фармакокинетике этих препаратов или трастузумабу не отмечалось.

Концентрации паклитакселу и доксорубицину(а также их основных метаболитив 6 -α-гидроксил-паклитакселу [POH] но доксорубицинолу [DOL]) в присутствии трастузумабу оставались неизмененными. Однако трастузумаб может повышать общую экспозицию одного метаболиту доксорубицину - 7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинону(D7D). Биодоступность D7D и клиническое влияние повышенного уровня этого метаболиту неизвестны. Изменения концентрации трастузумабу в присутствии паклитакселу и доксорубицину не наблюдались.

Результаты подисследования взаимодействия с другими лекарственными средствами, в котором оценивали фармакокинетику капецитабину и цисплатину при применении из трастузумабом или без, свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитив(например 5-ФУ) капецитабину не изменялась при сопутствующем применении цисплатину или цисплатину в комбинации из трастузумабом. Однако при применении в комбинации из трастузумабом были отмечены высшие концентрации капецитабину и более длительный период его полувыведения. Даны также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатину не изменялась при сопутствующем применении капецитабину или капецитабину из трастузумабом.

Особенности применения

Бензиловый спирт, который входит в состав бактериостатической воды для инъекции как консервант(поставляется с препаратом в флаконе дозированием 440 мг), может вызывать токсичные реакции в новорожденных и детей в возрасте до 3 лет. При назначении препарата Герцептин® пациентам с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат следует разводить исключительно водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только разовую дозу. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожить.

Стерильная вода для инъекций, что используется для разведения содержимого одиндозового флакона 150 мг, не содержит бензилового спирта.

Инфузионные реакции

Серьезные инфузионные побочные реакции, в том числе одышка, артериальная гипотензия, тошнота, лихорадка, бронхоспазм, тахикардия, сниженное насыщение кислородом, крапивница и высыпание редко отмечались у пациентов в период применения препарата Герцептин®. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченное начало. С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию. За этими реакциями нужно тщательным образом наблюдать и предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о них. В случае появления таких реакций инфузию препарата Герцептин® следует прекратить и наблюдать по состоянию пациента, пока симптомы не минуют. Для лечения этих симптомов можно применять анальгетические/жаропонижающие средства, такие как петидин или парацетамол, или антигистаминное средство, такой как дифенгидрамин. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, в частности применение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов(см. раздел "Побочные реакции"). Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, потому таким пациентам противопоказано применять препарат Герцептин® (см. раздел "Противопоказания").

Кардиотоксичность

В период применения препарата Герцептин® наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности ІІ - IV функционального класса за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации(NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались во время применения препарата Герцептин® как монотерапии или в комбинации из таксанами после лечения антрациклином(доксорубицином или епирубицином). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к смерти(см. раздел "Побочные реакции"). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений(например пациентов с артериальной гипертензией, документируемой ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастоличной дисфункцией, пациентов пожилого возраста).

Нельзя одновременно применять Герцептин® и антрациклини для лечения метастатического рака молочной железы или как ад´ювантну терапию. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герцептин® и антрациклинив следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые раньше не получали химиотерапию(см. раздел "Противопоказания"). Максимальная кумулятивная доза при лечении низкими дозами антрациклинив не должна превышать 180 мг/м2(доксорубицин) или 360 мг/м2(епирубицин). Если пациенты получали одновременно низкие дозы антрациклинив и препарат Герцептин® как неоад´ювантну терапию, применять дополнительную цитотоксическую химиотерапию после хирургического вмешательства не нужно. Клинический опыт проведения неоад´ювантной терапии пациентов возрастом свыше 65 лет ограничен.

Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 месяцы, независимо от схемы лечения. Рост кумулятивной частоты после 3 лет не отмечался. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии препаратом Герцептин® та/або началу применения кардиологического препарата.

Симуляции популяционной фармакокинетичной модели указывают на то, что трастузумаб может оставаться в кровообращении в течение 7 месяцев после прекращения лечения препаратом Герцептин® при его внутривенном или подкожном введении(см. раздел "Фармакокинетика"). У пациентов, которые получают антрациклини после прекращения лечения препаратом Герцептин®, возможно, повышается риск развития кардиотоксичности.

Если возможно, следует избегать терапий на основе антрациклину в течение 7 месяцев после прекращения применения препарата Герцептин®.

Все пациенты перед началом лечения препаратом Герцептин®, особенно те, которые раньше получали антрациклини, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, которое включает сбор анамнеза, физикальний обзор, ЭКГ, эхокардиографию та/або радиоизотопную вентрикулографию(MUGA). Мониторинг с целью раннего выявления пациентов, в которых развилась сердечная дисфункция, следует проводить с помощью кардиологического обследования на выходном уровни, каждые 3 месяцы во время лечения и каждые 6 месяцы после окончания лечения в течение 24 месяцев из даты последнего введения препарата Герцептин®. У пациентов, которые получают химиотерапию с применением антрациклинив, рекомендуется проводить дальнейший мониторинг и повторять его ежегодно до 5 лет после последнего введения препарата Герцептин® или дольше, если наблюдается постоянное уменьшение фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ).

Если ФВЛШ снижается на 10 или больше процентные пункты от начального значения или снижается к меньше 50%, терапию препаратом Герцептин® следует прекратить и провести повторное исследование ФВЛШ в течение приблизительно 3 недель. Если ФВЛШ за это время не улучшается или еще ухудшается или если развивается клинически значимая сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин® следует прекратить, если только польза от его приложения для конкретного пациента не превышает риски. При возникновении у пациента бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще(например каждые 6-8 недели). При наличии стойкого снижения функции левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения терапии препаратом Герцептин® при условии, что она не дает явных клинических преимуществ.

Безопасность возобновления или удлинения лечения препаратом Герцептин® пациентов, в которых развилась кардиотоксичность, проспективно не изучалась. В случае развития симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратом Герцептин® лечить ее след стандартными средствами, которые применяют для терапии сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, в которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), блокаторов ангиотензинових рецепторов и блокаторов беты.

Адъювантное и неоадъювантное лечение

Пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, которая нуждается лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или в настоящее время(ІІ- IV функциональный класс за классификацией NYHA), другими кардиомиопатиями, аритмией, которая нуждается лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией(позволялось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически значимым перикардиальным экссудатом не включали в клинические исследования адъювантную терапию рака молочной железы препаратом Герцептин®.

У пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных явлений со стороны сердца при применении препарата Герцептин® после химиотерапии, которая содержит антрациклин, в сравнении с такой при применении схем терапии доцетакселом или карбоплатином, что не включали антрациклин. Частота таких явлений была выше при одновременном применении препарата Герцептин® из таксанами, чем при их последовательном приложении. Независимо от схемы, которая применялась, большинство симптоматических явлений со стороны сердца наблюдались в течение первых 18 месяцы.

Факторами риска развития явлений со стороны сердца были пожилой возраст(> 50 годы), низкий начальный уровень и снижение ФВЛШ(< 55 %), сниженная ФВЛШ к или после начала применения паклитакселу, препарата Герцептин® и предыдущее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, которые получали Герцептин® по завершению адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции ассоциировал с высшей кумулятивной дозой антрациклину, который применялся к началу лечения препаратом Герцептин®, и высоким индексом массы тела(ІМТ > 25 кг/м2).

Реакции со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин® в постмаркетинговый период(см. раздел "Побочные реакции"); иногда эти явления имели летальные последствия и могли возникать как проявление инфузионной реакции и имели отсроченное начало. Кроме того, отмечались случаи интерстицийного заболевания легких, включая легочный инфильтрат, острый респираторный дистрес-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральное потовыделение, респираторный дистрес, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Факторы риска интерстицийной болезни легких включают предыдущее или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстицийной болезни легких, таких как таксани, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. У пациентов с одышкой в покое, предопределенной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, существует риск легочных реакций, потому им противопоказанный препарат Герцептин®.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности Поступления препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Остатки лекарственного средства следует утилизировать согласно действующим нормативным требованиям.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Герцептин® не следует применять во время беременности, если только потенциальные преимущества терапии для беременной не превышают возможного риска для плода.

В период писляреестрацийного применения препарата Герцептин® были зарегистрированные случаи нарушения развития почек плода(например гипоплазия почек) та/або их функций, которые сопровождались олигогидрамнионом и иногда ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала препарат Герцептин® в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Герцептин® и по меньшей мере в течение 7 месяцев после окончания лечения этим препаратом(см. раздел "Фармакокинетика"). Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного влияния на плод. Если беременная получает лечение препаратом Герцептин® или если пациентка беременеет во время лечения препаратом Герцептин® или в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, показан тщательный многопрофильный медицинский мониторинг.

Неизвестно, или может препарат Герцептин® повлиять на репродуктивность при применении беременным.

Было проведено исследование влияния на репродуктивность у яванских макак при применении препарата Герцептин® в дозах, которые до 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека(2 мг/кг массы тела). Наблюдалась трансплацентарная передача трастузумабу в течение раннего(20 - 50 дни гестации) и позднего(120 - 150 дни гестации) периода развития плода. Однако не наблюдалось признаков вреда для плода или признаков нарушения фертильности.

В исследовании, на лактуючих яванских макаках при применении препарата Герцептин® в дозах, которые до 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека(2 мг/кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб секретируется в молоко. Наличие трастузумабу в сыворотке крови новорожденных обезьян не ассоциировалось с любым негативным влиянием на их рост или развитие от роду к возрасту 1 месяц. Неизвестно, или попадает трастузумаб в грудное молоко человека. Однако поскольку ІgG человека секретируются в грудное молоко, а возможно вредное действие на ребенка неизвестна, во время лечения препаратом Герцептин® нельзя кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Неизвестно, или влияет препарат Герцептин® на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Учитывая фармакологическую активность и побочные реакции, зарегистрированные на сегодня, это маловероятно.

Пациентам, в которых развились инфузионные реакции, следует посоветовать не садиться за руль и не работать с другими механизмами, пока симптомы окончательно не минуют.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Герцептин® должно начинаться под надзором врача с опытом лечения онкологических больных.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 к началу лечения препаратом Герцептин® является обязательным(см. раздел "Показания" ).

Препарат Герцептин® следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйный или болюсно нельзя!

С целью избежания ошибок при применении препарата важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Герцептин® (трастузумаб), а не Кадсила(трастузумабу емтанзин).

Ниже приведено началу и поддерживающие дозы, рекомендованные при монотерапии и при применении препарата в комбинации с химиотерапией.

Метастатический рак молочной железы - однонедельная схема

Монотерапия

Погрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумабу необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациента относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций(см. раздел "Побочные реакции"). В случае появления инфузионных реакций инфузию прекращают. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.

Поддерживающие дозы: 2 мг/кг массы тела на неделю. Если погрузочная доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии. Во время каждого введения трастузумабу необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациента относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций(см. раздел "Побочные реакции"). В случае появления инфузионных реакций инфузию прекращают. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.

Комбинированная терапия из паклитакселом или доцетакселом

В случае комбинированной терапии препарат Герцептин® вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклітаксел или доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии препарата Герцептин®. В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами сразу после введения поддерживающей дозы препарата Герцептин®, если его предыдущее введение переносилось хорошо. Дозы паклитакселу или доцетакселу указаны в инструкциях для медицинского применения этих лекарственных средств.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматази

В случае комбинированной терапии препарат Герцептин® вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин® и анастрозол применяли в день 1. Ограничений относительно относительного времени введения при сопутствующем применении препаратов не было. Дозы анастрозолу указаны в его инструкции о медицинском приложении. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить по меньшей мере за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак молочной железы - применение один раз на 3 недели

Как альтернатива еженедельному приложению, при монотерапии, а также в случае комбинации препарата Герцептин® из паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматази рекомендуется введение препарата 1 раз на 3 недели.

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг массы тела; дальше поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Препарат вводят в виде инфузии в течение приблизительно 90 минут. Если погрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной внутривенной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы

При нижеследующих схемах препарат Герцептин® применяют к возникновению рецидива болезни или в течение 52 недель.

Еженедельное введение

При еженедельном приложении начальная доза представляет 4 мг/кг массы тела; в дальнейшем вводят по 2 мг/кг массы тела еженедельно.

Применение 1 раз на 3 недели

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела; первую поддерживающую дозу вводят через 3 недели после начальной дозы.

Если препарат Герцептин® после комбинации с химиотерапией продолжают применять как монотерапию, препарат вводят по 6 мг/кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Метастатический рак желудка или рак гастроезофагеального соединения - применение один раз на 3 недели

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела; через 3 недели препарат вводят в дозе 6 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение приблизительно 90 минут. Если погрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Длительность лечения

В клинических исследованиях пациентки с метастатическим раком молочной железы, пациенты с метастатическим раком желудка или раком гастроезофагеального соединения получали лечение препаратом Герцептин® к прогрессу заболевания. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы длительность лечения должна представлять 1 год или к рецидиву заболевания. Лечения ранних стадий рака молочной железы не рекомендуется проводить больше 1 года.

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении трастузумабу представлял 7 дни или меньше, необходимо как можно скорее(не ожидая следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе(еженедельная схема дозирования : 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозирования : 6 мг/кг массы тела 1 раз на 3 недели). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин® (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного приложения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз на 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Если перерыв в введении препарата представлял больше 7 дней, необходимо опять ввести погрузочную дозу трастузумабу в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии(еженедельная схема дозирования : 4 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозирования : 8 мг/кг массы тела 1 раз на 3 недели). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин® (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного приложения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз на 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Снижение дозы

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин® не снижали. В период возникновения оборотной миелосупресии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом Герцептин® при условии внимательного контроля за осложнениями, которые возникли в результате нейтропении.

При этом нужно придерживаться особенных указаний относительно уменьшения дозы или отсрочки химиотерапии.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности препарата Герцептин® в зависимости от возраста(см. раздел "Фармакокинетика. Особенные группы пациентов"). В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин® больным пожилого возраста не снижали.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин® детям и подросткам не изучались.

Правила приготовления и хранения раствора

Флаконы 150 мг

Содержимое одного флакона из 150 мг препарата Герцептин® возобновляют(разводят) в 7,2 мл стерильной воды для инъекций(не поставляется вместе с препаратом). Нельзя применять другие растворители. В итоге получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумабу 21 мг/мл и рН приблизительно 6,0.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшего снижения количества растворенного препарата Герцептин®, нужно избегать стряхивания и чрезмерного пенообразования при возобновлении препарата Герцептин® и приготовлении разведенного раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыскивания из шприца.

Инструкция относительно приготовления концентрата 150 мг в флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций в флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин® для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон со стороны в сторону. Не стряхивать!

При возобновлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. С целью избежания этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Раствор практически не должен содержать видимых частиц.

Концентрат физически и химически стабильный в течение 48 часов при температуре 2-8°С(не замораживать) после растворения, но с микробиологической точки зрения раствор концентрата должен быть использован немедленно, если разведение происходило в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Флаконы 440 мг

Следует придерживаться надлежащей асептической техники приготовления. Содержимое одного флакона из 440 мг препарата Герцептин® возобновляют в 20 мл бактериостатической воды для инъекций(поставляется вместе с препаратом и содержит 1,1% бензилового спирта). В итоге получают концентрат раствора, пригодный для многократного введения, которое содержит 21 мг/мл трастузумабу и имеет рН приблизительно 6,0.

Для приготовления разовой дозы для пациентов с гиперчувствительностью к бензиловому спирту можно также использовать воду для инъекций(не поставляется вместе с препаратом). Такие препараты нужно использовать немедленно. Применения других растворителей следует избегать.

Чтобы предотвратить образование осадка и дальнейшего уменьшения количеству растворенного препарата Герцептин®, необходимо избегать стряхивания и чрезмерного пенообразования при возобновлении препарата Герцептин® и приготовлении разведенных растворов для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыскивания из шприца.

Инструкция относительно приготовления концентрата 440 мг в флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций в флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин® для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон со стороны в сторону. Не стряхивать!

При возобновлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. С целью избежания этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Раствор практически не должен содержать видимых частей. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Инструкция из дальнейшего разведения препарата в одиндозовых и многодозовых флаконах

Объем возобновленного раствора, необходимый для лечения конкретному пациенту, вычисляют таким образом:

- для введения начальной дозы трастузумабу, что равняется 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, которая равняется 2 мг/кг массы тела

масса тела(кг) ´ необходимая доза(4 мг/кг погрузочная или 2 мг/кг поддерживающая доза)

Объем(мл) =3D ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21(мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)

- для введения начальной дозы трастузумабу, что равняется 8 мг/кг массы тела, или дальнейших доз трастузумабу, что равняются 6 мг/кг массы тела раз на 3 недели:

масса тела(кг) ´ необходимая доза(8 мг/кг погрузочная или 6 мг/кг поддерживающая доза)

Объем(мл) =3D ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21(мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)

Необходимый объем возобновленного раствора отбирают из флакона(из одиндозового флакона емкостью 150 мг или из многодозового флакона емкостью 440 мг) и добавляют к инфузионному пакету, который содержит 250 мл 0,9% натрия хлорида. Не следует использовать раствор глюкозы(5%) (см. раздел "Несовместимость"). Инфузионный пакет следует слегка переворачивать, чтобы перемешать раствор без образования пены. Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частей и изменения расцветки.

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. Если разведение происходило в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°C в течение 24 часов.

Срок пригодности возобновленного раствора и раствора для инфузий

Герцептин® в одиндозовых флаконах по 150 мг

После возобновления стерильной водой для инъекций раствор хранит физическую и химическую стабильность в течение 48 часов при температуре 2-8°C(не замораживать). С микробиологической точки зрения возобновленный раствор препарата Герцептин® следует использовать немедленно.

Герцептин® в многодозовых флаконах по 440 мг

Содержимое флакона препарата Герцептин®, возобновлено бактериостатической водой для инъекций(поставляется вместе с препаратом), стабильный в течение 28 дней при температуре от 2 до 8 °С. Возобновленный раствор содержит консервант, потому приготовленный концентрат раствора может быть использован многократно. Любые остатки возобновленного раствора через 28 дни следует утилизировать.

При применении пациентам с гиперчувствительностью к бензиловому спирту(см. раздел "Особенности применения") Герцептин® следует разводить водой для инъекций и отбирать из флакона лишь разовую дозу препарата. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Возобновленный раствор не замораживать.

Герцептин®, раствор для инфузий

Возобновленные инфузионные растворы препарата Герцептин® в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропилене инфузионных пакетах с 0,9% раствором хлорида натрия физически и химически стабильные в течение 24 часов при температуре не выше 30 оС. Поскольку препарат не содержит консервантов, с микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен быть использован немедленно. Если раствор для инфузий приготовлен в асептических условиях, его можно хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 °C.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин® детям и подросткам не изучались.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Одноразовые дозы больше 10 мг/кг массы тела не изучались.

Побочные реакции

Набільш серьезные та/або часто замечены побочные реакции в период лечения препаратом Герцептин® - это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичнисть(особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класса II - IV за NYHA - это побочная реакция, которая часто возникает на фоне применения препарата Герцептин® и в некоторых случаях может приводить к летальному следствию(см. раздел "Особенности применения").

По оценкам, в 49-54 % (метастазирующий рак молочной железы) и 18-54%(рак молочной железы на ранних стадиях) пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин®. Однако большинство этих инфузионных побочных реакций есть легкой или средней степени тяжести(за шкалой общих критериев токсичности Национального института рака [NCI - CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инфузий, при дальнейшем приложении их частота уменьшается. К таким реакциям принадлежат озноб, лихорадка, тошнота, крапивница, высыпание, одышка, бронхоспазм, тахикардия и артериальная гипотензия(см. раздел "Особенности применения").

Серьезные анафилактические реакции, которые требуют немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй инфузии препарата Герцептин® (см. раздел "Особенности применения").

Лейкопения, фебрильна нейтропения, анемия и тромбоцитопения наблюдаются очень часто. К частым побочным реакциям принадлежит нейтропения.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения препаратом Герцептин® возникают редко, но иногда имеют летальное следствие. К этим явлениям принадлежат легочный инфильтрат, острый респираторный дистрес-синдром, пневмония, пневмонит, плевральное потовыделение, респираторный дистрес, острый отек легких и дыхательная недостаточность(см. раздел "Особенности применения").

Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологией MedDRA : очень распространены(≥1/10), распространенные(≥ 1/100 к < 1/10), нераспространенные(≥1/1000 к < 1/100), редко распространенные(≥1/10000 к < 1/1000), очень редко распространенные(<1/10000), частота неизвестна(частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия : очень распространены - назофарингит(>10%), инфекция; распространены - цистит, опоясывающий лишай, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции сечевидильних путей, фарингит; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки, бешиха, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.

Новообразования доброкачественны и злокачественны(в том числе кисты и полипы) : частота неизвестна - прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень распространены - анемия(>10%), тромбоцитопения(>10%), фебрильна нейтропения(>10%), лейкопения; распространены - нейтропения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.

В редких случаях во время постмаркетингового применения препарата наблюдалась иммунная тромбоцитопения тяжелой степени с кровотечением, которое может возникнуть в течение нескольких часов после инфузии.

Со стороны иммунной системы: распространены - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания : очень распространены - увеличение массы тела(>10%), потеря массы тела(>10%), сниженный аппетит(>10%); распространены - анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Психические расстройства: очень распространены - бессонница(>10%); распространены - тревожность, депрессия, нарушение мышления; частота неизвестна - вялость, паранеопластична мозочкова дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень распространены - тремор(>10%), головокружение(11%), головная боль(21%), парестезия(>10%), гипостезия(>10%), дисгевзия(>10%); распространены - нарушение вкусовых ощущений, гипертония, периферическая нейропатия, головокружение, сонливость; частота неизвестна - парез, атаксия, отек мозга, вялость, запятая, церебрально-васкулярни нарушение.

Со стороны органов зрения : очень распространены - усиленное слезовиделение(>10%), конъюнктивит(>10%); распространены - сухость глаз; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нераспространены - глухота.

Кардиальные нарушения: очень распространены - трепетание передсердь(>10%), нерегулярное сердцебиение(>10%), снижение фракции выбросов; распространены - застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальное потовыделение, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства: очень распространены - лимфедема(>10%), приливы крови(>10%); распространены - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень распространены - свистящее дыхание(>10%), одышка(14%), кашель(>10%), ринорея(>10%), носовое кровотечение(>10%), ротоглоточная боль(>10%); распространены - бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральное потовыделение, пневмония; нераспространены - пневмонит; частота неизвестна(постмаркетинговые сообщения) - интерстицийна болезнь легких, в том числе легочный инфильтрат, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистрес, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопное, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистрес-синдром, респираторный дистрес-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна - Стокса.

Желудочно-кишечные расстройства: очень распространены - боль в животе(16%), диарея(43%), отек губы(>10%), тошнота(67%), блюет(50%), диспепсия(>10%), стоматит(>10%), запор(>10%); распространены - сухость в рту, геморрой; нераспространены - панкреатит; частота неизвестна - гастрит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : распространены - гепатит, чувствительность печенки при пальпации, гепатоцеллюлярные нарушения; нераспространены - желтуха; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень распространены - эритема(23%), высыпание(24%), отек лица(>10%), аллопеция(>10%), ладонно-подошвенная дизестезия(>10%), токсичное влияние на ногте(>10%), расстройства со стороны ногтей; распространены - акнет, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезний сыпь, зуд, ломкость ногтевых пластинок(онихоклазия), дерматит; нераспространены - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стівенса - Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень распространены - артралгия(27%), ригидность мышц(>10%), миалгия(27%); распространены - артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.

Со стороны почек и сечевидильной системы : распространены - нарушение со стороны почек; частота неизвестна - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы : распространены - мастит, мастодиния.

Общие расстройства и расстройства в месте введения : очень распространены - астения(45%), боль в грудной клетке(11%), озноб(15%), утомляемость(35%), симптомы гриппа(12%), инфузионные реакции(40%), боль(12%), лихорадка(12%), периферические отеки(>10%), воспаления слизистых оболочек(>10%); распространены - недомогание, отек.

Иммуногенность

Во время неоад´ювантной/ад´ювантной терапии развитие антител против трастузумабу отмечалось у 8,1%(24 из 296) пациентов(независимо от исходных уровней антител против трастузумабу). Нейтрализующие антитела были выявлены в образцах, взятых после исходного уровня, в 2 из 24 пациентов, которые получали Герцептин®. Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния этих антител против трастузумабу на фармакокинетику, эффективность(определенную патологическим полным ответом [pCR]) и безопасность(определена за частотой инфузионных реакций) трастузумабу нет.

Долговременное кардиологическое наблюдение при ранних стадиях рака молочной железы

После медианы наблюдения 8 годы частота хронической сердечной недостаточности тяжелой степени(ІІІ и IV класса за классификацией NYHA) после 1 года лечения препаратом Герцептин® в ходе исследования BO16348 представляла 0,8%, а частота симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени представляла 4,6%.

Оборотность хронической сердечной недостаточности тяжелой степени(что определялась как результат по меньшей мере двух последовательных измерений ФВЛШ на уровне ≥50% после возникновения кардиальной дисфункции) наблюдалась у 71,4% пациентов из ХСН. Обратность симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени была продемонстрирована у 79,5% пациентов с данной патологией. Приблизительно 17% явлений, связанных с сердечной недостаточностью, возникали по завершению лечения препаратом Герцептин®.

В ходе анализа совокупных данных двух исследований NSAPB B - 31 и NCCTG N9831 с медианой наблюдения 8,1 года частота возникновения сердечной дисфункции, которая определялась за ФВЛШ, в группе AC→PH(доксорубицин плюс циклофосфамид с дальнейшим применением паклитакселу из трастузумабом) оставалась неизмененной в сравнении с анализом, проведенным при медиане наблюдения 2,0 года в группе AC→PH, : снижение ФВЛШ на ≥10% до уровня ниже 50% наблюдалось в 18,5% AC→PH пациентов. Об оборотности дисфункции левого желудочка сообщали у 64,5% пациентов группы AC→PH, которые имели симптоматическую ХСН и не имели симптомов во время последнего наблюдения, и у 90,3% пациентов, в которых наблюдалось полное или частичное возобновление ФВЛШ.

Срок пригодности.

4 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат Герцептин® не совместим с 5 % раствором глюкозы через возможную агрегацию белка.

Препарат Герцептин® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин® совместим с поливинилхлоридными, полиэтиленовыми и полипропиленом инфузионными пакетами.

Упаковка

По 150 мг лиофилизата для концентрата для раствора для iнфузiй в флаконе №1 в картонной коробке.

По 440 мг лиофилизата для концентрата для раствора для iнфузiй в флаконе №1 вместе с 20 мл растворителя в флаконе №1 в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

4303, Кайсераугст, Швейцария

Производитель

Рош Діагностикс ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия