Герпациквир

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕРПАЦИКВІР
(GERPACYCVIR)

Состав

действующее вещество: валацикловир;

1 таблетка содержит 500 мг или 1000 мг валацикловиру(в виде валацикловиру гидрохлорида);

вспомогательные вещества: кислота стеариновая, кремнию диоксид коллоидный, пленочная оболочка: гипромелоза, полиетиленгликоль 8000, титану диоксид(Е 171), индиготин алюминиевый лак 12-14 % (синей № 2) (Е 132) (только для таблеток с дозированием 500 мг).

Врачебная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 500 мг: темно-синие, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы с гравировкой "АРО" с одной стороны и "VAL 500" - с другой стороны;

таблетки по 1000 мг: белые, овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с частично нанесенной черточкой для разделения и гравировкой "АРО" с одной стороны и "VAL 1000" - с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа

Противовирусные препараты прямого действия. Код АТХ J05A B11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Герпациквір - противовирусный препарат, L- валиновий эфир ацикловиру, что является аналогом пуринового(гуанин) нуклеозиду. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролази. Ацикловір является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса И и ІІ типа, вирусу Varicella zoster, цитомегаловирусу, вирусу Епштейна-Барра и вирусу герпеса человека VІ типа. Ацикловір ингибуе синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфату ацикловиру. На первой стадии фосфорилирования необходимая активность вирусоспецифичного фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вирусу Епштейна-Барра это вирусная тимидинкиназа(ТК), которая присутствующая лишь в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования хранится при цитомегаловирусной инфекции и будет опосредствовать через продукт гена фосфотрансферази UL97. Активация ацикловиру специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловиру(превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловіру трифосфат конкурентно ингибуе вирусную ДНК-полімеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, которая приводит к облигатному(полного) разрыву цепи, прекращения синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность предопределена дефицитом тимидинкинази вируса, который приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда уменьшенная чувствительность к ацикловиру предопределена появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной ТК или ДНК-полімерази. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает такую у его дикого штамма.

Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, которые лечились ацикловиром, дало возможность выяснить, что у больных с нормальным иммунитетом вирус с уменьшенной чувствительностью к ацикловиру встречается исключительно редко и иногда оказывается лишь у больных с тяжелым нарушением иммунитета, например, после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Герпациквір убыстряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает длительность болевого синдрома, а также количество больных с зостерасоцийованим болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловиру уменьшает риск острого отторжения трансплантату(больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистичных инфекций и других инфекций, которые вызываются вирусом герпеса(вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального приема валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, очевидно, происходит с помощью фермента валацикловиргидролази, выделенного из печенки человека. Биодоступность ацикловиру при приеме 1 г валацикловиру представляет 54 % и не уменьшается во время приема еды. Фармакокинетика валацикловиру не является дозо-пропорційною. Скорость и степень абсорбции уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению Сmax в пределах терапевтического увеличения доз и уменьшения биодоступности при применении доз свыше 500 мг. Средняя пиковая концентрация ацикловиру представляет 10-37 мкмоль(2,2-8,3 мкг/мл) после применения единичной дозы 250-2000 мг валацикловиру здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации - 1-2 часы. Пиковая концентрация валацикловиру в плазме представляет всего 4 % от концентрации ацикловиру и наступает в среднем через 30-100 минуты и через 3 часы уменьшается ниже измеряемого количества. Фармакокінетичні параметры валацикловиру и ацикловиру после разового и повторного введения подобны.

Распределение.

Связывание валацикловиру с белками плазмы очень низкое - 15 %. Проникновение в цереброспинальную жидкость(ЦСР), которая определяется соотношением ЦСР/AUC плазмы крови, - приблизительно 25 % для ацикловиру и метаболиту 8-гидроксиацикловиру и 2,5 % для метаболиту 9-карбоксиметоксиметилгуанин.

Метаболизм.

После перорального применения валацикловир конвертируется к ацикловиру и L- валина через метаболизм первого прохождения в кишечнике та/або печенке. Небольшой мерой ацикловир конвертируется в метболити 9-карбоксиметоксиметилгуанин с помощью алкоголь- и альдегидной дегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир с помощью альдегидной оксидазы. Приблизительно 88 % общей экспозиции препарата в плазме крови принадлежит ацикловиру, 11 % - 9-карбоксиметоксиметилгуанину и 1 % - 8-гидроксиацикловиру. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизуються ферментами цитохрома Р450.

Выведение.

Период полувыведения ацикловиру после одноразового и многократного введения валацикловиру больным с нормальной функцией почек представляет приблизительно 3 часы. Валацикловір выводится с мочой, главным образом в виде ацикловиру(больше 80 % дозы) и его метаболиту 9-карбоксиметоксиметилгуанину.

Особенные группы пациентов.

У больных с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловиру представляет приблизительно 14 часы.

Клинические характеристики

Показание

- Лечение лабиального герпеса(губной лихорадки).

- Лечение оперизувального герпеса(Herpes zoster).

- Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, которые вызваны вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивный генитальный герпес.

- Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, которые вызваны вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

- Уменьшение передаче вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Герпациквіру в качестве супресивной терапии при условиях соблюдения правил безопасного секса.

- Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболеваний после трансплантации органов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Любых клинически значимых форм взаимодействия выявлено не было.

Ацикловір выводится преимущественно в неизмененном состоянии с мочой путем активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются одновременно и имеют влияние на этот механизм выведения, могут увеличивать концентрацию ацикловиру в плазме крови после применения препарата. После приема валацикловиру в дозе 1 г, циметидину и пробенециду, которые блокируют канальцеву секрецию, увеличивается площадь под кривой "концентрация/время" ацикловиру и уменьшается его почечный клиренс, однако нет необходимости в изменении дозы, учитывая широкий терапевтический индекс ацикловиру.

Относительно больных, которые получают высшие дозы валацикловиру(4 г и больше на день), следует быть осторожными при одновременном назначении с препаратами, которые конкурируют из ацикловиром за пути выведения, поскольку это может приводить к увеличению уровня в плазме одного или обоих препаратов и их метаболитив. При одновременном приложении из микофенолату мофетилом(имуносупресорним препаратом, который применяется после пересадки органов) повышается уровень в плазме крови ацикловиру и неактивного метаболиту микофенолату мофетилу.

Осторожными следует быть также при одновременном назначении высоких доз валацикловиру(4 г и больше) и других препаратов, которые влияют на функцию почек(например циклоспорину, такролимусу).

Особенности применения

Гидратация. Следует поддерживать адекватный уровень жидкости, которая вводится, у больных с повышенным риском дегидратации, особенно у больных пожилого возраста.

Применение при нарушениях функций почек и больным пожилого возраста.

Ацикловір выводится почками, и потому дозу валацикловиру следует уменьшить больным с нарушениями функций почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Больные пожилого возраста имеют сниженную функцию почек и нуждаются коррекции дозы. У пациентов с нарушениями функций почек и у больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, и они подлежат тщательному надзору для выявления этих эффектов. Вышеприведенные реакции являются в большинстве случаев оборотными после прекращения лечения.

Применение высших доз валацикловиру при печеночной недостаточности и трансплантации печенки. Относительно применения высших доз валацикловиру(4000 мг и больше на сутки) для лечения пациентов с заболеваниями печенки данных нет. Поэтому необходимо с осторожностью назначать высшие дозы валацикловиру таким больным. Специальные исследования относительно применения валацикловиру при трансплантации печенки не проводились; однако было установлено, что профилактика с помощью высоких доз валацикловиру уменьшает частоту инфицирования и заболевания, вызванных цитомегаловирусом.

Применение при лечении оперизувального герпеса. При лечении больных, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно следить за клиническим ответом. Если ответ на лечение недостаточен, рекомендуется применение внутривенной противовирусной терапии.

Уменьшение передаче вируса генитального герпеса. Супресивна терапия валацикловиром уменьшает риск передаче генитального герпеса. Она не вылечивает герпетическую инфекцию, а также полностью не исключает риска передачи вируса. Дополнительно к терапии валацикловиром рекомендуется, чтобы больные сдерживались правил безопасного секса.

Применение при цитомегаловирусной инфекции. Информация относительно эффективности препарата, полученная при применении больным с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов, показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по причинам безопасности прекращено применение валганцикловиру или ганцикловиру. Применение высоких доз валацикловиру, необходимое для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может вызывать более частое возникновение побочных реакций, включая нарушение со стороны нервной системы, в сравнении с применением низших доз, которые применяются при других показаниях. Необходимо внимательно следить за функцией почек пациентов и проводить соответствующую коррекцию доз препарата.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Даны о применении валацикловиру во время беременности ограничены. Применение препарата в период беременности возможно лишь в случае, если польза от применения превышает возможный риск.

Ацикловір, основной метаболит валацикловиру, проникает в грудное молоко. Учитывая это, следует назначать валацикловир женщинам в период кормления груддю с осторожностью, лишь в случае клинической необходимости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Нет данных о негативном влиянии на скорость психомоторных реакций, но следует учитывать клиническое состояние пациента и возможные побочные эффекты во время применения препарата.

Способ применения и дозы

Лечение оперизувального герпеса : взрослым назначают по 1000 мг валацикловиру 3 разы на день в течение 7 дней.

Лечение инфекций, которые вызваны вирусом простого герпеса, : взрослым с нормальным иммунитетом назначают по 500 мг валацикловиру 2 разы на день. Курс лечения рецидивных случаев должен длиться 3 или 5 дни. При первичном течении заболевания, которое может быть тяжелее, лечение нужно продолжить с 5 до 10 дней. Лечение следует начинать как можно раньше. При рецидивах инфекции желательно применить препарат в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Валацикловір может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, если лечение начато сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Как альтернатива, для лечения лабиального герпеса(губной лихорадки) эффективной дозой валацикловиру являются 2000 мг 2 разы на день в течение 1 дня. Вторую дозу следует применить приблизительно через 12 часы(не раньше чем через 6 часы) после первой дозы. При таком режиме дозирования срок лечения должен длиться не больше 1 дня, поскольку более длительное приложение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса(ощущение пощипывания, зуд или печиння в участке губ).

Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекций, которые вызваны вирусом простого герпеса, :

- больным с нормальным иммунитетом(взрослые) назначают по 500 мг валацикловиру 1 раз в день;

- больным с иммунодефицитом(взрослые) назначают по 500 мг 2 разы на день.

Уменьшение передаче вируса генитального герпеса.

Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, которые имеют до 9 обострений на год, валацикловир назначают инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в день.

Данных об уменьшении передаче вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболеваний после трансплантации органов.

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет валацикловир назначают в дозе 2000 мг 4 разы на день, как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозу уменьшают(см. "Дозирование при нарушениях функций почек"). Длительность лечения представляет обычно 90 дни, но может быть продолжена для пациентов с высокой степенью риска.

Дозирование при нарушениях функций почек.

Необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушениями функций почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма. Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний(см. таблицу).

* Применяется в случае наличия таблеток препарата с дозированием 250 мг.

Пациентам, которые находятся на интермитуючему гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы валацикловиру, что и пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Дозу нужно назначать после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например сразу после трансплантации. Соответственно следует изменять дозу валацикловиру.

Дозирование при нарушениях функций печенки.

Изменять дозу больным с легкой или умеренной степенью цирроза нет потребности(синтезирующая функция печенки сохранена). Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза(с нарушением синтезирующей функции печенки и наличием признаков портального блока) свидетельствуют об отсутствии потребности изменять дозирование, однако клинический опыт ограничен. Данных о применении высших доз(4000 мг и больше на день) нет.

Пациенты пожилого возраста

Доза валацикловиру нуждается коррекции, во избежание возможных нарушений функции почек(см. "Дозирование при нарушениях функций почек").

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Деть.

Применяется детям в возрасте от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и заболеваний после трансплантации органов.

Передозировка

Симптоматика

При передозировке валацикловиру сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и неврологических симптомов, включая спутывание сознания, галлюцинации, ажитацию, снижение умственных способностей и кому. Могли наблюдаться тошнота и блюет. Для предотвращения неумышленной передозировки следует быть осторожным при применении. Много случаев передозировки были связаны с применением препарата для лечения больных с почечной недостаточностью и больных пожилого возраста, которым не была соответственно уменьшена доза.

Лечение

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским надзором для выявления проявлений токсичности. Гемодиализ значительно убыстряет выведение ацикловиру из крови и потому может считаться оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.

Побочные реакции

Нарушение со стороны нервной системы и психические расстройства : головная боль, головокружение, спутывание сознания, галлюцинации, снижения умственных способностей, возбуждения, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, запятая.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, дискомфорт в животе, блюет, диарея.

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей : оборотное увеличение уровня печеночных тестов. Периодически это описывают как гепатит.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, тромбоцитопения. Лейкопения главным образом наблюдается у больных с иммунодефицитом.

Нарушение со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Нарушение со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки : одышка.

Нарушение со стороны кожи и подкожной ткани : высыпание, включая явления фотосенсибилизации, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы : нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, боль в участке почек, гематурия(часто ассоциирует с другими нарушениями функции почек). Боль в участке почек может ассоциировать с почечной недостаточностью.

Другие: есть сообщение о почечной недостаточности, микроангиопатичной гемолитической анемии и тромбоцитопении(иногда в комбинации) у тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно у больных с поздними стадиями ВИЧ-болезни, которые получали высокие дозы(8000 мг на день) валацикловиру в течение длительного времени. Эти явления были замечены у пациентов с такими же заболеваниями, но которые не лечились валацикловиром.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Упаковка.

Таблетки по 500 мг: по 8 таблетки в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Таблетки по 1000 мг: по 3 таблетки в блистере; по 7 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Апотекс Інк. / Apotex Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтарио, Канада, M9L 1T9. /

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.