Герпациквір

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕРПАЦИКВІР
(GERPACYCVIR)

Склад

діюча речовина: валацикловір;

1 таблетка містить 500 мг або 1000 мг валацикловіру (у вигляді валацикловіру гідрохлориду);

допоміжні речовини: кислота стеаринова, кремнію діоксид колоїдний, плівкова оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171), індиготин алюмінієвий лак 12-14 % (синій № 2) (Е 132) (тільки для таблеток з дозуванням 500 мг).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 500 мг: темно-сині, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки у формі капсули з гравіюванням «АРО» з одного боку та «VAL 500» - з іншого боку;

таблетки по 1000 мг: білі, овальної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з частково нанесеною рискою для поділу та гравіюванням «АРО» з одного боку та «VAL 1000» - з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати прямої дії. Код АТХ J05A B11.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Герпациквір - противірусний препарат, L-валіновий ефір ацикловіру, що є аналогом пуринового (гуанін) нуклеозиду. В організмі людини валацикловір швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і валін за допомогою валацикловіргідролази. Ацикловір є специфічним інгібітором вірусів герпесу з активністю in vitro проти вірусів простого герпесу І та ІІ типу, вірусу Varicella zoster, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барра та вірусу герпесу людини VІ типу. Ацикловір інгібує синтез вірусної ДНК одразу після фосфорилювання і перетворення в активну форму трифосфату ацикловіру. На першій стадії фосфорилювання необхідна активність вірусоспецифічного ферменту. Для вірусу простого герпесу, вірусу Varicella zoster та вірусу Епштейна-Барра це вірусна тимідинкіназа (ТК), яка присутня лише у клітинах, інфікованих вірусом. Часткова селективність фосфорилювання зберігається при цитомегаловірусній інфекції і опосередкується через продукт гена фосфотрансферази UL97. Активація ацикловіру специфічним вірусним ферментом значною мірою пояснює його селективність.

Процес фосфорилювання ацикловіру (перетворення з моно- в трифосфат) здійснюється клітинними кіназами. Ацикловіру трифосфат конкурентно інгібує вірусну ДНК-полімеразу та інкорпорується у вірусну ДНК, що призводить до облігатного (повного) розриву ланцюга, припинення синтезу ДНК і, отже, до блокування реплікації вірусу.

Резистентність зумовлена дефіцитом тимідинкінази вірусу, що призводить до надмірного розповсюдження вірусу в організмі господаря. Іноді зменшена чутливість до ацикловіру зумовлена появою штамів вірусу з порушеною структурою вірусної ТК або ДНК-полімерази. Вірулентність цих різновидів вірусу нагадує таку у його дикого штаму.

Широке моніторування клінічних ізолятів вірусу простого герпесу та вірусу Varicella zoster у хворих, які лікувались ацикловіром, дало можливість з'ясувати, що у хворих з нормальним імунітетом вірус зі зменшеною чутливістю до ацикловіру зустрічається винятково рідко і іноді виявляється лише у хворих з тяжким порушенням імунітету, наприклад, після трансплантації органів або у реципієнтів кісткового мозку, при проведенні хіміотерапії злоякісних новоутворень та у ВІЛ-інфікованих.

Герпациквір прискорює припинення болю при лікуванні оперізуючого герпесу, зменшує тривалість больового синдрому, а також кількість хворих із зостерасоційованим болем, у тому числі з гострою та постгерпетичною невралгією.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції за допомогою валацикловіру зменшує ризик гострого відторгнення трансплантату (хворі після пересадки нирок), частоту виникнення опортуністичних інфекцій та інших інфекцій, що спричиняються вірусом герпесу (вірусом простого герпесу та вірусом Herpes zoster).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального прийому валацикловір добре всмоктується, швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і валін. Це перетворення, очевидно, відбувається за допомогою ферменту валацикловіргідролази, виділеного з печінки людини. Біодоступність ацикловіру при прийомі 1 г валацикловіру становить 54 % і не зменшується під час прийому їжі. Фармакокінетика валацикловіру не є дозо-пропорційною. Швидкість та ступінь абсорбції зменшуються зі збільшенням дози, призводячи до менш пропорційного збільшення Сmax у межах терапевтичного збільшення доз та зменшення біодоступності при застосуванні доз понад 500 мг. Середня пікова концентрація ацикловіру становить 10-37 мкмоль (2,2-8,3 мкг/мл) після застосування одиничної дози 250-2000 мг валацикловіру здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок, а медіана часу досягнення цієї концентрації - 1-2 години. Пікова концентрація валацикловіру в плазмі становить усього 4 % від концентрації ацикловіру і настає в середньому через 30-100 хвилин і через 3 години зменшується нижче вимірюваної кількості. Фармакокінетичні параметри валацикловіру та ацикловіру після разового та повторного введення подібні.

Розподіл.

Зв'язування валацикловіру з білками плазми дуже низьке - 15 %. Проникнення у цереброспінальну рідину (ЦСР), що визначається співвідношенням ЦСР/AUC плазми крові, - приблизно 25 % для ацикловіру та метаболіту 8-гідроксіацикловіру та 2,5 % для метаболіту 9-карбоксиметоксиметилгуанін.

Метаболізм.

Після перорального застосування валацикловір конвертується до ацикловіру та L-валіну через метаболізм першого проходження у кишечнику та/або печінці. Невеликою мірою ацикловір конвертується у метболіти 9-карбоксиметоксиметилгуанін за допомогою алкоголь- та альдегід-дегідрогенази та у 8-гідроксіацикловір за допомогою альдегід-оксидази. Приблизно 88 % загальної експозиції препарату у плазмі крові належить ацикловіру, 11 % - 9-карбоксиметоксиметилгуаніну та 1 % - 8-гідроксиацикловіру. Ні валацикловір, ні ацикловір не метаболізуються ферментами цитохрому Р450.

Виведення.

Період напіввиведення ацикловіру після одноразового та багаторазового введення валацикловіру хворим з нормальною функцією нирок становить приблизно 3 години. Валацикловір виводиться із сечею, головним чином у вигляді ацикловіру (більше 80 % дози) та його метаболіту 9-карбоксиметоксиметилгуаніну.

Особливі групи пацієнтів.

У хворих з термінальною стадією ниркової недостатності період напіввиведення ацикловіру становить приблизно 14 годин.

Клінічні характеристики

Показання

- Лікування лабіального герпесу (губної гарячки).

- Лікування оперізувального герпесу (Herpes zoster).

- Лікування інфекцій шкіри та слизових оболонок, що спричинені вірусом простого герпесу, включаючи первинний та рецидивний генітальний герпес.

- Превентивне лікування (супресія) рецидивів інфекцій шкіри та слизових оболонок, що спричинені вірусом простого герпесу, включаючи генітальний герпес.

- Зменшення передачі вірусу генітального герпесу здоровому партнеру при застосуванні Герпациквіру у якості супресивної терапії за умов дотримання правил безпечного сексу.

- Профілактика цитомегаловірусної інфекції та захворювань після трансплантації органів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до валацикловіру, ацикловіру або до будь-якого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Будь-яких клінічно значущих форм взаємодії виявлено не було.

Ацикловір виводиться переважно у незміненому стані із сечею шляхом активної канальцевої секреції. Будь-які препарати, що призначаються одночасно і мають вплив на цей механізм виведення, можуть збільшувати концентрацію ацикловіру в плазмі крові після застосування препарату. Після прийому валацикловіру у дозі 1 г, циметидину і пробенециду, які блокують канальцеву секрецію, збільшується площа під кривою «концентрація/час» ацикловіру і зменшується його нирковий кліренс, проте немає необхідності у зміні дози з огляду на широкий терапевтичний індекс ацикловіру.

Щодо хворих, які отримують більш високі дози валацикловіру (4 г і більше на день), слід бути обережними при одночасному призначенні з препаратами, що конкурують з ацикловіром за шляхи виведення, оскільки це може призводити до збільшення рівня в плазмі одного або обох препаратів та їх метаболітів. При одночасному застосуванні з мікофенолату мофетилом (імуносупресорним препаратом, що застосовується після пересадки органів) підвищується рівень в плазмі крові ацикловіру та неактивного метаболіту мікофенолату мофетилу.

Обережними слід бути також при одночасному призначенні високих доз валацикловіру (4 г і більше) та інших препаратів, що впливають на функцію нирок (наприклад циклоспорину, такролімусу).

Особливості застосування

Гідратація. Слід підтримувати адекватний рівень рідини, що вводиться, у хворих з підвищеним ризиком дегідратації, особливо у хворих літнього віку.

Застосування при порушеннях функцій нирок і хворим літнього віку.

Ацикловір виводиться нирками, і тому дозу валацикловіру слід зменшити хворим з порушеннями функцій нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хворі літнього віку мають знижену функцію нирок і потребують корекції дози. У пацієнтів з порушеннями функцій нирок і у хворих літнього віку підвищується ризик розвитку неврологічних ускладнень, і вони підлягають ретельному нагляду для виявлення цих ефектів. Вищенаведені реакції є в більшості випадків оборотними після припинення лікування.

Застосування більш високих доз валацикловіру при печінковій недостатності та трансплантації печінки. Щодо застосування більш високих доз валацикловіру (4000 мг і більше на добу) для лікування пацієнтів із захворюваннями печінки даних немає. Тому необхідно з обережністю призначати більш високі дози валацикловіру таким хворим. Спеціальні дослідження стосовно застосування валацикловіру при трансплантації печінки не проводились; однак було встановлено, що профілактика за допомогою високих доз валацикловіру зменшує частоту інфікування та захворювання, спричинених цитомегаловірусом.

Застосування при лікуванні оперізувального герпесу. При лікуванні хворих, особливо з ослабленим імунітетом, необхідно уважно стежити за клінічною відповіддю. Якщо відповідь на лікування недостатня, рекомендується застосування внутрішньовенної противірусної терапії.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу. Супресивна терапія валацикловіром зменшує ризик передачі генітального герпесу. Вона не виліковує герпетичну інфекцію, а також повністю не виключає ризику передачі вірусу. Додатково до терапії валацикловіром рекомендується, щоб хворі додержувались правил безпечного сексу.

Застосування при цитомегаловірусній інфекції. Інформація щодо ефективності препарату, отримана при застосуванні хворим з високим ризиком цитомегаловірусної інфекції з метою профілактики після трансплантації органів, показала, що валацикловір слід застосовувати цим пацієнтам, якщо з причин безпеки припинено застосування валганцикловіру або ганцикловіру. Застосування високих доз валацикловіру, необхідне для профілактики цитомегаловірусної інфекції, може спричиняти частіше виникнення побічних реакцій, включаючи порушення з боку нервової системи, порівняно із застосуванням нижчих доз, що застосовуються при інших показаннях. Необхідно уважно стежити за функцією нирок пацієнтів та проводити відповідну корекцію доз препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані про застосування валацикловіру під час вагітності обмежені. Застосування препарату у період вагітності можливе лише у разі, якщо користь від застосування перевищує можливий ризик.

Ацикловір, основний метаболіт валацикловіру, проникає в грудне молоко. Враховуючи це, слід призначати валацикловір жінкам у період годування груддю з обережністю, лише у разі клінічної необхідності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Немає даних про негативний вплив на швидкість психомоторних реакцій, але слід враховувати клінічний стан пацієнта та можливі побічні ефекти під час застосування препарату.

Спосіб застосування та дози

Лікування оперізувального герпесу: дорослим призначають по 1000 мг валацикловіру 3 рази на день протягом 7 днів.

Лікування інфекцій, що спричинені вірусом простого герпесу: дорослим з нормальним імунітетом призначають по 500 мг валацикловіру 2 рази на день. Курс лікування рецидивних випадків повинен тривати 3 або 5 днів. При первинному перебігу захворювання, який може бути більш тяжким, лікування потрібно продовжити з 5 до 10 днів. Лікування слід починати якомога раніше. При рецидивах інфекції бажано застосувати препарат у продромальному періоді або одразу ж після появи перших симптомів. Валацикловір може попередити розвиток уражень при рецидивах інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, якщо лікування розпочато одразу ж після появи перших симптомів захворювання.

Як альтернатива, для лікування лабіального герпесу (губної гарячки) ефективною дозою валацикловіру є 2000 мг 2 рази на день протягом 1 дня. Другу дозу слід застосувати приблизно через 12 годин (не раніше ніж через 6 годин) після першої дози. При такому режимі дозування термін лікування повинен тривати не більше 1 дня, оскільки більш тривале застосування не збільшує клінічну ефективність лікування. Лікування слід починати при появі перших ранніх симптомів лабіального герпесу (відчуття пощипування, свербіж або печіння у ділянці губ).

Превентивне лікування (супресія) рецидивів інфекцій, що спричинені вірусом простого герпесу:

- хворим з нормальним імунітетом (дорослі) призначають по 500 мг валацикловіру 1 раз на день;

- хворим з імунодефіцитом (дорослі) призначають по 500 мг 2 рази на день.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу.

Дорослим гетеросексуалам з нормальним імунітетом, які мають до 9 загострень на рік, валацикловір призначають інфікованому партнеру у дозі 500 мг 1 раз на день.

Даних про зменшення передачі вірусу генітального герпесу в інших популяціях хворих немає.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції та захворювань після трансплантації органів.

Дорослим та дітям віком від 12 років валацикловір призначають у дозі 2000 мг 4 рази на день, якомога раніше після трансплантації. При нирковій недостатності дозу зменшують (див. «Дозування при порушеннях функцій нирок»). Тривалість лікування становить зазвичай 90 днів, але може бути продовжена для пацієнтів з високим ступенем ризику.

Дозування при порушеннях функцій нирок.

Необхідно обережно призначати валацикловір хворим з порушеннями функцій нирок. Обов'язково слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму. Режим дозування залежить від кліренсу креатиніну та показань (див. таблицю).

* Застосовується у разі наявності таблеток препарату з дозуванням 250 мг.

Пацієнтам, які знаходяться на інтермітуючому гемодіалізі, рекомендується застосовувати ті ж дози валацикловіру, що і пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв. Дозу потрібно призначати після проведення гемодіалізу.

Кліренс креатиніну необхідно постійно контролювати, особливо в періоди, коли функція нирок може швидко змінюватись, наприклад одразу після трансплантації. Відповідно слід змінювати дозу валацикловіру.

Дозування при порушеннях функцій печінки.

Змінювати дозу хворим з легким або помірним ступенем цирозу немає потреби (синтезуюча функція печінки збережена). Показники фармакокінетики при пізніх стадіях цирозу (з порушенням синтезуючої функції печінки та наявністю ознак портального блоку) свідчать про відсутність потреби змінювати дозування, однак клінічний досвід обмежений. Даних про застосування вищих доз (4000 мг і більше на день) немає.

Пацієнти літнього віку

Доза валацикловіру потребує корекції, щоб уникнути можливих порушень функції нирок (див. «Дозування при порушеннях функцій нирок»).

Необхідно підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Діти.

Застосовується дітям віком від 12 років для профілактики цитомегаловірусної інфекції та захворювань після трансплантації органів.

Передозування

Симптоматика

При передозуванні валацикловіру повідомлялось про розвиток гострої ниркової недостатності та неврологічних симптомів, включаючи сплутаність свідомості, галюцинації, ажитацію, зниження розумових здібностей і кому. Могли спостерігатись нудота і блювання. Для запобігання ненавмисному передозуванню слід бути обережним при застосуванні. Багато випадків передозування були пов'язані із застосуванням препарату для лікування хворих з нирковою недостатністю та хворих літнього віку, яким не було відповідно зменшено дозу.

Лікування

Пацієнти повинні знаходитись під ретельним медичним наглядом для виявлення проявів токсичності. Гемодіаліз значно прискорює виведення ацикловіру з крові і тому може вважатися оптимальним способом лікування у разі симптоматичного передозування.

Побічні реакції

Порушення з боку нервової системи та психічні розлади: головний біль, запаморочення, сплутаність свідомості, галюцинації, зниження розумових здібностей, збудження, тремор, атаксія, дизартрія, психотичні симптоми, судоми, енцефалопатія, кома.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, дискомфорт у животі, блювання, діарея.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: оборотне збільшення рівня печінкових тестів. Періодично це описують як гепатит.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, тромбоцитопенія. Лейкопенія головним чином спостерігається у хворих з імунодефіцитом.

Порушення з боку імунної системи: анафілаксія.

Порушення з боку дихальної системи та органів грудної клітки: задишка.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: висипання, включаючи явища фотосенсибілізації, свербіж, кропив'янка, ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок, гостра ниркова недостатність, біль у ділянці нирок, гематурія (часто асоційована з іншими порушеннями функції нирок). Біль у ділянці нирок може бути асоційований з нирковою недостатністю.

Інші: є повідомлення про ниркову недостатність, мікроангіопатичну гемолітичну анемію та тромбоцитопенію (інколи у комбінації) у тяжких хворих з імунодефіцитом, особливо у хворих з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби, які отримували високі дози (8000 мг на день) валацикловіру протягом тривалого часу. Ці явища були помічені у пацієнтів з такими ж захворюваннями, але які не лікувались валацикловіром.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Упаковка.

Таблетки по 500 мг: по 8 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

Таблетки по 1000 мг: по 3 таблетки в блістері; по 7 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Апотекс Інк. / Apotex Inc.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтаріо, Канада, M9L 1T9. /

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.