Гептрал®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕПТРАЛ®

(HEPTRAL®)

Состав

действующее вещество: адеметионин;

1 флакон с лиофилизированным порошком содержит 760 мг адеметионину 1,4-бутандисульфонату, что отвечает 400 мг катиону адеметионину;

вспомогательные вещества: 1 ампула с растворителем содержит L- лизин, натрию гидроксид, воду для инъекций.

Врачебная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок лиофилизированный - лиофилизированная масса от практически белого к желтоватому цвету, свободная от посторонних частей; растворитель - прозрачная жидкость от бесцветного к бледно-желтому цвету, свободная от посторонних частей; приготовленный раствор - прозрачный раствор без видимых частей, от бесцветного к желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на систему пищеварения и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

S- аденозил- L- метионин(адеметионин) - натуральная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметіонін главным образом действует как коэнзим и донор метильной группы в реакциях трансметилювання, что является необходимым метаболическим процессом у человека и у животных. Перенесение метильних групп(трансметилювання) также является необходимым метаболическим процессом при построении двойного фосфолипидного слоя в мембранах клеток и способствует текучести мембран. Адеметіонін способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилювання с участием адеметионину является ключевым в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины(допамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметіонін также является предшественником в образовании физиологичных сульфурированных соединений(цистеину, таурину, глютатиону, коэнзиму А и др.) в реакциях транссульфурування. Глютатион, мощнейший антиоксидант в печенке, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметіонін повышает уровень печеночного глютатиона у пациентов с поражением печенки как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фоллиевая кислота(фолаты) и витамин В12 есть необходимыми конутриентами в процессах метаболизма и возобновления адеметионину.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетичний профиль адеметионину есть биекспоненциальним и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и конечной фазы элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении является почти полной(96 %), максимальная плазменная концентрация достигается приблизительно через 45 минуты после применения. После внутреннего применения кишечнорастворимых таблеток адеметионину максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, представляет 0,5-1 мг/л и достигается через 3-5 часы после приема разовой дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается к начальному значению в течение 24 часов. Биодоступность после перорального приложения повышается, если адеметионин применять между приемами еды.

Распределение. Объем распределения представляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионину 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками сыворотки крови незначительно и представляет ≤ 5 %.

Метаболизм. Реакции, в результате которых продуцируется, усваивается и регенерируется адеметионин, называются циклом адеметионину. На первом этапе этого цикла адеметионинзалежна метилаза использует адеметионин как субстрат для продуцирования S- аденозил-гомоцистеїну, который потом гидролизует к гомоцистеину и аденозину с помощью S- аденозил-гомоцистеїн-гідролази гомоцистеина. Гомоцистеин, в свою очередь, поддается обратной трансформации к метионину путем перенесения метильной группы от 5-метилтетрагидрофолату. В конечном итоге, метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченого(метил 14С) адеметионину у здоровых добровольцев выведения с мочой радиоактивного вещества представляло 15,5 ± 1,5 % через 48 часы и выведения с фекалиями представляло 23,5 ± 3,5 % через 72 часы, при этом в стойких пулах оставалось инкорпорированы приблизительно 60 % вещества.

Клинические характеристики

Показание

- Внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у больных хроническим гепатитом разной этиологии и циррозом печенки;

- внутрипеченочный холестаз у беременных;

- депрессивные синдромы.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата(см. раздел "Состав").

Генетические дефекты, которые влияют на метиониновий цикл та/або вызывают гомоцистинурию та/або гипергомоцистеинемию(например недостаточность цистатионин-бета-синтази, дефект метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамину. Из-за этого, хотя возможность взаимодействия допускается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину, трицикличними антидепрессантами(такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, которые содержат триптофан(см. "Особенности применения").

Особенности применения

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль(23 мг) /дозу натрия, то есть практически свободный от натрия. Одна доза лекарственного средства содержит 6,61 мг натрия(эквивалентно содержимому натрия в 16,80 мг столовой соли). Это представляет 0,3 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного приема натрия для взрослых(5 г столовой соли).

Внутривенное введение необходимо проводить очень медленно(см. "Способ применения и дозы").

Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прециротичной или цирротической стадией гиперамониемии, которые применяют таблетки адеметионину.

Поскольку недостаточность витамина В12 и фоллиевой кислоты(фолатов) может повлечь уменьшение концентрации адеметионину, пациентам из группы риска(анемия, заболевание печенки, беременность или возможность развития витаминной недостаточности из-за других болезней или способа питания, такой как вегетарианство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. Если выявлена недостаточность, рекомендуется лечение витамином В12 та/або фоллиевой кислотой(фолатами) к или во время применения адеметионину. В случае невозможности проведения отмеченных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В12 та/або фоллиевой кислоты(фолатов) согласно инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств(см. "Фармакологические свойства. Метаболизм").

Адеметіонін не рекомендуется для применения пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о пациентах, в которых состоялся переход от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамину. Хотя возможность взаимодействия допускается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину, трицикличними антидепрессантами(такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, которые содержат триптофан(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Эффективность применения адеметионину для лечения депрессии была продемонстрирована в ходе короткодлительных клинических наблюдений(3-6 недели). Эффективность применения адеметионину длительностью больше 6 недель для лечения депрессии неизвестна. Существует много способов лечения депрессии, потому пациенты должны проконсультироваться с врачом для определения оптимальной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости информирования врача, если во время терапии адеметионином симптомы их заболевания(депрессии) не проходят или ухудшаются.

Пациенты с депрессией обычно находятся в группе повышенного риска относительно совершения суицида или других серьезных поступков, потому нуждаются тщательного надзора и постоянной психиатрической помощи во время лечения адеметионином с целью контроля эффективности лечения симптомов депрессии.

Были сообщения о короткодлительном появлении или усилении ощущения тревожности у пациентов, которые принимают адеметионин. В большинстве случаев в прерывании терапии не было необходимости. Иногда ощущение тревожности исчезало после уменьшения дозирования или прекращения терапии.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметіонін влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, которые принимают адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Печеночная недостаточность. Фармакокінетичні характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печенки.

Почечная недостаточность. Существуют ограниченные клинические данные относительно применения адеметионину пациентам с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Самоубийство/суицидальни мысли.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальних мыслей
суицидальной поведения и самоубийства(суицидальних событий). Риск хранится к наступлению ремиссии при лечении депрессии. Существенное улучшение может не состояться в течение первых недель лечения или в течение нескольких недель после начального курса терапии, потому за пациентами с депрессией необходим тщательный надзор, пока не будет наблюдаться улучшение состояния.

Другие психические заболевания, при которых назначается данный препарат, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальной поведения. Кроме того, такие заболевания могут быть связаны с тяжелым депрессивным расстройством. При лечении пациентов с тяжелым депрессивным расстройством следует проявлять большую осторожность и принимать такие же меры безопасности, что и при лечении пациентов с другими психическими заболеваниями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

В ходе клинических исследований у женщин, которых лечили адеметионином в ІІІ триместре беременности, не наблюдалось никаких побочных реакций. Адеметіонін в И и ІІ триместре беременности следует применять лишь после тщательной оценки врачом соотношения польза для беременной/риск для плода.

В период кормления груддю адеметионин можно применять только тогда, когда потенциальная польза от его приложения преобладает потенциальный риск для младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов в течение терапии адеметионином может возникнуть головокружение. В таких случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами к полному исчезновению симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при отмеченных видах деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с дальнейшим применением препарата в форме таблеток или сразу из применения таблеток. Суточную дозу таблеток можно распределить на 2-3 приемы. Готовить раствор для инъекций нужно непосредственно перед применением.

Начальная терапия

Внутривенно или внутримышечно: рекомендованная доза представляет 5-12 мг/кг массы тела на сутки. Обычная начальная доза представляет 400 мг/сутки, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг. Длительность начальной парентеральной терапии представляет 15-20 дни при лечении депрессивных синдромов и 2 недели при лечении заболеваний печенки.

Перорально(внутренне) : для приема внутренне следует применять препарат Гептрал® в форме таблеток кишечнорастворимых. Рекомендованная доза представляет 10-25 мг/кг массы тела на сутки. Обычная начальная доза представляет 800 мг/сутки(2 таблетки), общая суточная доза не должна превышать 1600 мг(4 таблетки).

Підтримуюча терапия

Применять внутренне по 2-4 таблетки на сутки(800-1600 мг/сутки).

Длительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Для внутримышечного или внутривенного приложения лиофилизированный порошок растворить в специальном растворителе, который добавляется, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу адеметионину нужно дальше развести в 250 мл физраствора или 5 % раствора декстрозы(глюкозы) и проводить инфузию медленно на протяжении 1-2 часов. Неиспользованную часть раствора нужно выбросить.

Адеметіонін не следует смешивать с щелочными растворами или растворами, которые содержат ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет другой цвет, кроме от белого к желтоватому(через наличие трещин в флаконе или через влияние повышенной температуры), необходимо воздержаться от его приложения.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования, которые проводили из адеметионином, не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста(то есть пациентов в возрасте от 65 лет), для того, чтобы возможно было определить, или есть разница у ответа на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами. Однако из имеющегося клинического опыта отличий в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами не выявлено. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста необходимо осуществлять осторожно, обычно начиная с наименьшей рекомендованной дозы, принимая во внимание увеличенную частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и применения других лекарственных средств.

Деть.

Безопасность и эффективность применения адеметионину детям не установлены.

Передозировка

Редко сообщалось о случаях передозировки адеметионином. При передозировке врачи должны обращаться к местным токсикологическим центрам. В целом, рекомендованный надзор за пациентом и поддерживающее лечение.

Побочные реакции

В ходе клинических исследований адеметионин применяли около 2000 пациентов. Чаще всего во время лечения адеметионином сообщалось о головной боли, диарее и тошноте.

О нижеследующих побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионину(n=3D1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы за системами органов(согласно MedDRA) и за частотой возникновения : очень часто(≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), одиночные(≥1/10000, <1/1000), редкие(<1/10000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, тошнота; нечасто - сухость в рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, блюют, эзофагит; одиночные - вздутие живота.

Общие расстройства и реакции в месте введения : часто - астения; нечасто - отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*, некроз в месте введения*; одиночные - недомогание.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность*, анафилактоидни реакции* или анафилактические реакции(например гиперемия, диспноэ, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления(гипотензия, гипертензия) или частоты пульса(тахикардия, брадикардия)) *.

Инфекции и инвазия : нечасто - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : нечасто - артралгия, мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, дисгевзія*.

Психические расстройства: часто - тревожность, бессонница; нечасто - ажитация, спутывание сознания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечасто - отек гортані*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - зуд; нечасто - гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции(например высыпание, зуд, крапивница, эритема) *.

Со стороны сосудов: нечасто - приливы, гипотензия, флебит.

Редко были сообщения о суицидальни мыслях/поведение у пациентов с депрессивными синдромами(см. раздел "Особенности применения").

* Побочные реакции из спонтанных сообщений, которые наблюдались чаще в спонтанных сообщениях или не наблюдались в ходе клинических исследований, классифицированные за частотой возникновения "нечасто" ввиду того, что верхний предел 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х=3D1922(общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

Срок пригодности. Порошок лиофилизированный в флаконах - 3 годы. Растворитель в ампулах - 3 годы.

На вторичной упаковке(картонной коробке) дата производства препарата указывается за порошком лиофилизированным. Срок пригодности конечного препарата определяется относительно того компонента(порошок лиофилизированный или растворитель), срок пригодности которого заканчивается раньше.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость. Адеметіонін(раствор для инъекций) не следует смешивать с щелочными растворами или растворами, которые содержат ионы кальция.

Упаковка. 5 стеклянные флаконы с лиофилизированным порошком и 5 ампулы(5 мл) с растворителем для порошка в контурной ячейковой упаковке, запечатанной алюминиевой фольгой. По одной контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Фамар Лєгль, Франция/Famar L'Aigle, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Юзін де Сен Ремі, ул. где лъИль, 28380 Сен Ремі Сюр Авр, Франция/Usine de Saint Remy, rue de l'Isle, 28380 Saint Remy Sur Avre, France.