Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕПАЦЕФ КОМБІ

(GEPACEF COMBY)

Состав

действующие вещества: cefoperazone, sulbactam;

1 флакон содержит стерильной смеси цефоперазону натриевой соли и сульбактаму натриевой соли(1: 1), в перечислении на цефоперазон - 1,0 г и сульбактам - 1,0 г.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения. Бета-лактамні антибиотики. Цефалоспорини третьего поколения. Код ATХ J01D D62.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав препарата входят цефоперазон(цефалоспориновий антибиотик III поколения) и сульбактам(необоротный ингибитор большинства основных β-лактамаз, которые продуцируются пеницилин-резистентними микроорганизмами). Антибактериальным компонентом препарата является цефоперазон, который действует на чувствительные микроорганизмы в стадии активного размножения путем притеснения биосинтеза мукопептиду клеточной мембраны. Сульбактам не имеет реальной антибактериальной активности, кроме действия против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах проявили способность сульбактаму к необоротному притеснению важнейших β-лактамаз, которые продуцируются пеницилин-резистентними микроорганизмами. Потенциал сульбактаму относительно предотвращения деструкции пенициллинов и цефалоспоринив резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях на штаммах резистентных микроорганизмов, в каких сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пеницилинозвъязуючими белками, чувствительные микроорганизмы становятся чувствительнее к действию сульбактаму/цефоперазону, чем к действию одного цефоперазону.

Комбинация сульбактаму и цефоперазону активна ко всем микроорганизмам, чувствительным к цефоперазону. Кроме того, при применении указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов относительно таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульбактам/цефоперазон in vitro активный относительно широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus(штаммы, которые продуцируют или не продуцируют пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae(преимущественно Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes(β-гемолитичний стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae(β-гемолитичний стрептококк группы В), большинство других видов β-гемолитичних стрептококков; большинство штаммов Streptococcus faecalis(энтерококки).

Грамнегативні мікроорганізми: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (переважно Proteus morganii), Providencia rettgeri (переважно Proteus rettgeri), Providencia spp., Serratia spp. (включаючи S. marcescens), Salmonella spp.і Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa і деякі види Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные бациллы(включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и Fusobacterium spp.); грамположительные и грамотрицательные кокки(включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.); грамположительные бациллы(включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Для препарата установлены такие диапазоны эффективных концентраций(МПК, мкг/мл за концентрацией цефоперазону) : чувствительные - менее 16, промежуточные - 17-36, резистентные - больше 64.

Фармакокинетика. При введении препарата приблизительно 84 % сульбактаму и 25 % цефоперазону выводится почками. Большая часть цефоперазону выводится с желчью. После введения сульбактаму/цефоперазону средний период полувыведения сульбактаму складывает 1 час, а цефоперазону - 1,7 часы. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе. Эти данные отвечают фармакокинетичним параметрам компонентов при их раздельном употреблении.

Средние значения максимальных концентраций сульбактаму и цефоперазону после введения 2 г препарата(1 г сульбактаму, 1 г цефоперазону) внутривенно на протяжении 5 минут представляют 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактаму(Vα =3D 18,0-27,6 л) сравнительно с распределением цефоперазону(Vα =3D 10,2-11,3 л). Обе компоненты препарата интенсивно распределяются в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, маточные трубы, яичники, матку. У детей значения периода полувыведения сульбактаму представляет от 0,91 до 1,42 часа, цефоперазону - от 1,44 до 1,88 часа. Даны о фармакокинетичну взаимодействую между сульбактамом и цефоперазоном при их одновременном приложении в форме комбинации отсутствуют.

После многократного введения не выявлено никаких существенных изменений в фармакокинетике компонентов сульбактаму/цефоперазону и любой их кумуляции при употреблении через каждых 8-12 часы. Цефоперазон в значительной мере выделяется с желчью. Период полувыведения цефоперазону из сыворотки крови увеличивается, а степень выделения с мочой обычно повышается у пациентов с болезнями печенки и обструкцией желчных путей. Даже в случаях тяжелого нарушения функций печенки количество препарата в желчи достигает терапевтической концентрации в то время, как период полувыведения препарата из плазмы крови увеличивается лишь в 2-4 разы.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, :

- инфекции дыхательных путей(верхних и нижних отделов);

- инфекции мочевыводящих путей(верхних и нижних отделов);

- перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости;

- септицемия;

- менингит;

- инфекции кожи и мягких тканей;

- инфекции костей и суставов;

- зажигательные заболевания органов малого таза, ендометрити, гонорея и другие инфекции половых органов.

Противопоказание

Применение комбинированного препарата противопоказано пациентам с аллергией на сульбактам, пенициллины или цефалоспорини в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Аминогликозиды. Смешивание препарата с аминогликозидами в одном шприце приводит к взаимной инактивации; если эти группы антибактериальных агентов должны быть применены одновременно, то вводить их нужно в разные места с интервалом в 1 час. Препарат повышает риск развития нефротоксичности аминогликозидов, фуросемида.

Бактериостатические препараты(хлорамфеникол, эритромицин, сульфаниламиды, тетрациклини) снижают активность препарата.

Пробенецид уменьшает канальцеву секрецию сульбактаму; результатом этого является увеличение их плазматической концентрации и периода полувыведения препаратов и повышения риска интоксикации. Усиливает риск кровотечения при применении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами.

Алкоголь. При употреблении алкоголя во время курса лечения и на протяжении 5 дней после лечения цефоперазоном отмечались такие реакции как покраснения лица, потливость, головная боль, тахикардия. Аналогичные реакции наблюдались и при применении других цефалоспоринив. Пациентам следует быть осторожными при употреблении алкогольных напитков при применении препарата. При использовании искусственного питания(перорального или парентального) растворы, которые содержат этанол, использовать не следует.

Комбинированная терапия. Принимая во внимание широкий спектр антибактериальной активности сульбактаму/цефоперазону, большинство инфекций можно адекватно лечить этим антибиотиком как монотерапией. Однако при определенных показаниях сульбактам/цефоперазон можно применять вместе с другими антибиотиками. Если при этом применять аминогликозиды, необходимо контролировать функции почек на протяжении всего курса терапии(также см. раздел "Несовместимость").

Взаимодействие с веществами, которые используются при лабораторных анализах. Ошибочно-позитивная реакция на глюкозу в моче может быть выявлена при применении раствора Бенедикта или Фелінга.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Существуют сообщения о развитии тяжелых, а иногда и летальных анафилактических реакций у пациентов, которые получали терапию бета-лактамами или цефалоспоринами. Возникновение таких реакций вероятнее у лиц с известной гиперчувствительностью до много аллергенов в анамнезе. В случае развития аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции нуждаются немедленного применения неотложной терапии, в частности, введение адреналина. За показаниями возможно применения оксигенотерапии, внутривенного введения кортикостероидов, обеспечения проходности дыхательных путей, включая интубацию.

Общие предостережения. Как и при применении других антибиотиков, лечения цефоперазоном у некоторых пациентов может приводить к развитию дефицита витамина К. Механизм этого явления, вероятно, связанный с притеснением кишечной микрофлоры, что в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, нарушением всасывания(например, при фиброзе желчного пузыря) и лиц, которые длительное время находятся на парентеральном(внутривенному) питании. У таких пациентов надо контролировать протромбиновий время. Аналогичный контроль следует осуществлять у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами. В отмеченных случаях следует назначать прием экзогенного витамина К.

Как и при применении других антибиотиков, длительное лечение препаратом может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры. В процессе лечения необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов. Следует быть готовыми к периодическим проявлениям нарушений деятельности почек, печенки и кроветворной системы, равно как и при применении других системных средств. Это особенно касается новорожденных, в частности, недоношенных, а также других младенцев.

Необходимо периодически проверять, или не возникли во время длительного лечения проявления нарушений функций систем органов, включая нарушение функций почек, печенки и кроветворной системы.

О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile(CDAD), сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая сульбактам натрию/ цефоперазон натрия. Тяжесть проявлений может колебаться от умеренной диареи к летальному колиту. Лечение антибактериальными средствами подавляет нормальную флору толстой кишки, которая приводит к усиленному росту С. difficile.

С. difficile продуцирует токсины Но и В, что имеют значение в развитии CDAD. Гипертоксин, который продуцируют штаммы С. difficile, вызывает рост показателей заболеваемости и летальности, поскольку эти микроорганизмы могут быть рефрактерными к антимикробной терапии, которая может приводить к необходимости проведения колэктомии. CDAD следует рассматривать у всех пациентов, в которых после применения антибиотиков возникла диарея. Необходимо тщательным образом собрать анамнез болезни, поскольку о возникновении CDAD сообщалось через 2 месяцы после назначения антибактериальных средств.

При возникновении суперинфекции необходимо назначить соответствующее лечение.

Это лекарственное средство содержит натрий: препарат может быть непригодный для применения пациентам, которые находятся на диете с контролем содержимого натрия.

Применение при нарушениях функций почек. У пациентов с нарушениями функций почек разной степени при применении препарата общий клиренс сульбактаму тесно коррелирует с определенным клиренсом креатинина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек отмечается существенное увеличение срока полужизни сульбактаму. Гемодиализ существенно влияет на срок полужизни, общий клиренс и объем распределения сульбактаму. Любых изменений в фармакокинетике цефоперазону у больных с почечной недостаточностью не выявлено.

Применение при нарушениях функций печенки. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. У пациентов с болезнями печенки та/або обструкцией желчевыводящих путей период полужизни цефоперазону в плазме крови обычно продлевается, а выделение с мочой увеличивается. Даже при тяжелых нарушениях функции печенки в желчи оказываются терапевтические концентрации цефоперазону, а период полужизни в плазме крови увеличивается в 2-4 разы.

В случаях тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых болезней печенки или при наличии сопутствующих нарушений функций почек может быть необходимой коррекция дозы.

Применение в пожилом и старческом возрасте. При применении как сульбактаму, так и цефоперазону, наблюдалось удлинение срока полужизни, снижения общего клиренса и увеличения объема распределения сравнительно с данными относительно добровольцев молодого возраста. Фармакокинетика сульбактаму прямо коррелировала с уровнем функций почек, а фармакокинетика цефоперазону хорошо коррелировала с нарушениями функций печенки.

Применение для лечения детей. Исследования в педиатрической популяции не выявили никаких изменений в фармакокинетике компонентов препарата, сравнительно с взрослыми лицами не имеет существенных отличий.

Применение для лечения младенцев. Препарат эффективно применяют младенцам. Однако всесторонних исследований применения недоношенным младенцам или новорожденным не проводилось. Поэтому перед началом лечения недоношенных младенцев или новорожденных следует тщательным образом оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии. Цефоперазон не выжимает билирубина из мест связывания с белками плазмы крови.

Применение в период беременности или кормления груддю

Препарат проникает сквозь плацентный барьер. Лечения беременных проводят лишь тогда, когда возможная польза для матери преобладает потенциальный риск для плода.

В грудное молоко проникает только небольшая часть введенной дозы сульбактаму и цефоперазону. Хотя обе составляющие препарата проникают в незначительном количестве в грудное молоко, препарат следует с осторожностью назначать женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние является маловероятным.

Способ применения и дозы

Раствор препарата можно вводить внутривенно и внутримышечно.

Взрослым применять в среднесуточной дозе 2-4 г(введение каждые 12 часы). При тяжелом ходе инфекций дозу можно увеличить до 8 г на сутки при соотношении действующих веществ 1: 1(то есть содержимое цефоперазону 4 г). У пациентов, которые получают сульбактам и цефоперазон в соотношении 1, : 1, может возникать потребность дополнительного отдельного введения цефоперазону. В этом случае его вводить каждые 12 часы ровными дозами. Рекомендованная максимальная суточная доза сульбактаму представляет 4 г.

Применение больным с нарушенной функцией почек. Дозовый режим при применении препарата для лечения пациентов со значительным снижением функций почек(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) подлежит коррекции с целью компенсации сниженного клиренса сульбактаму. Пациентам с клиренсом креатинина 15-30 мл/хв следует назначать сульбактам в максимальной дозе 1 г, которая вводится каждые 12 часы(максимальная суточная доза 2 г сульбактаму), а пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/хв следует назначать сульбактам в максимальной дозе 500 мг, которая вводится каждые 12 часы(максимальная суточная доза 1 г сульбактаму). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного назначения цефоперазону.

Фармакокінетичний профиль сульбактаму существенно нарушается при применении гемодиализа. Срок полужизни цефоперазону в плазме крови при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, дозовый режим при применении диализа должен подлежать коррекции.

Комбинированная терапия. Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактаму/цефоперазону, большинство инфекций эффективно лечатся монотерапией данным препаратом. Однако в некоторых случаях сульбактам/цефоперазон возможно применять в комбинации с другими антибиотиками. В случае одновременного применения аминогликозидов необходимо контролировать функции почек и печенки на протяжении всего курса лечения.

Применение больным с нарушенной функцией печенки. Коррекция дозы может быть необходимой в случаях тяжелой обструктивной желтухи и тяжелых заболеваний печенки или когда эти обе патологии сопровождаются нарушением функции почек. Пациентам с нарушениями функции печенки и сопутствующими нарушениями функции почек необходимый контроль концентрации цефоперазону в плазме крови и при потребности - соответствующая коррекция дозы. В случаях отсутствия тщательного контроля за концентрацией препарата в плазме крови доза цефоперазону не должна превышать 2 г на сутки.

Для детей доза препарата представляет 40-80 мг/кг на сутки. Препарат следует вводить каждые 6-12 часы равномерно распределенными дозами.

В случае тяжелых инфекций эти дозы можно повышать до 160 мг/кг на сутки при соотношении сульбактаму и цефоперазону 1: 1. Дозу следует вводить, распределяя ее на 2-4 равные части.

Лечение младенцев. Младенцам 1-й недели жизни препарат следует вводить каждые 12 часы.

Максимальная суточная доза сульбактаму у детей не должна превышать 80 мг/кг на сутки(160 мг/кг/время Гепацефу комби). В случае, когда необходимая доза цефоперазону, что превышает 80 мг/кг/сутки, следует отдельно дополнительно назначить цефоперазон.

Внутривенное введение. Для капельной инфузии содержимое каждого флакона следует растворить в соответствующем количестве 5 % раствора декстрозы в воде, 0,9 % растворе натрия хлорида или стерильной воды для инъекций, а потом перед применением развести до 20 мл аналогичным раствором, после чего вводить капельно на протяжении 15-60 минут.

Препарат совместим с водой для инъекций, 5 % раствором декстрозы в 0,225 % растворе натрия хлорида и 5 % раствором декстрозы в изотоническом растворе натрия хлорида в концентрациях от 10 мг цефоперазону и 10 мг сульбактаму на 1 мл и до 125 мг цефоперазону и 125 мг сульбактаму на 1 мл.

Лактатный раствор Рінгера приемлем для разведения при внутривенной инфузии, но не для первичного разведения. Для внутривенной инъекции содержимое флакона разводится, как описано выше, и вводится на протяжении по крайней мере 3 минуты. Для непосредственной внутривенной инъекции максимальная разовая доза для взрослого представляет 2 г, а для ребенка - 50 мг/кг массы тела.

Внутримышечное введение. Лидокаину гидрохлорид применен для разведения при внутримышечном приложении, но не для первичного разведения.

Cпочатку содержимое флакона разводят в 4 мл стерильной воды для инъекций, а потом в этот раствор добавляют 1 мл 2 % раствору лидокаина гидрохлорида. Вводить медленно и глубоко в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.

Рекомендовано учитывать информацию из безопасности лидокаина гидрохлорида в случае применения его как растворителя.

Деть

Гепацеф комби применяется у детей. Однако всесторонних исследований применения препарата у недоношенных младенцев или новорожденных не проводилось. Поэтому перед началом лечения недоношенных младенцев или новорожденных следует тщательным образом оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии.

Передозировка

Передозировка препарата может вызывать проявления, которые являют собой усилены побочные эффекты. Следует принимать во внимание, что высокие концентрации бета-лактамних антибиотиков в спинномозговой жидкости могут вызывать неврологические реакции, в частности судороги. Поскольку цефоперазон и сульбактам выделяются из системы циркуляции путем гемодиализа, эта процедура может усиливать элиминацию препарата из организма в случае передозировки у пациентов с нарушением функции почек.

Побочные реакции

Обычно препарат хорошо переносится. Большинство побочных эффектов слабо или умеренно выражены и не нуждаются отмены препарата.

При применении выявлены нижеследующие побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной системы. Самыми частыми побочными эффектами препарата, как и других антибиотиков, были проявления со стороны пищеварительной системы, включая диарею, тошноту и блюет, псевдомембранозный колит, суперинфекции, гиперестезии слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Как и относительно всех пенициллинов и цефалоспоринив, гиперчувствительность может включать макулопапулезни высыпание и крапивницу, эритему, ексфолиативний дерматит, токсичный эпидермальный некролиз, зуд, синдром Стівенса-Джонсона. Развитие отмеченных реакций более вероятно у пациентов с наличием аллергии, в частности на пенициллины, в анамнезе.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Встречались случаи незначительного уменьшения количеству нейротрофилив. Как и случаю с другими бета-лактамними антибиотиками, при длительном приложении возможное развитие оборотной нейтропении. У некоторых лиц в ходе лечения может оказаться позитивный прямой тест Кумбса. Может наблюдаться снижения уровня гемоглобина или гематокрита, случаи эозинофилии, тромбоцитопении и гипопротромбинемии, лейкопении, анемии.

Со стороны центральной нервной системы. Цефоперазон может существенно снижать запас концентрации альбумина, при лечении новорожденных с желтухой повышает риск развития билирубиновой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Гипотензия, васкулит, брадикардия/тахикардия, кардиогенный шок, остановка сердца.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, анафилактоидни и анафилактические реакции(включая анафилактический шок).

Другие проявления. Головная боль, медикаментозная лихорадка, озноб, боль и изменения в месте инъекции, посмикування мышц, беспокойство.

Со стороны почек и сечевидильной системы. Гематурия.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: ларингоспазм, бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе и хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей. Редко: аллергический ринит, диспноэ.

Изменения лабораторных показателей. Отмечалось переменчивое повышение показателей функциональных печеночных тестов АсАТ, АлАТ, уровня щелочной фосфатазы, билирубина, удлинения протромбинового времени, ложноположительные результаты при определении содержимого глюкозы в моче неферментативными методами.

Местные реакции. Препарат хорошо переносится при внутримышечном введении. Изредка может отмечаться боль в месте инъекции. Как и в случае с другими цефалоспоринами и пенициллинами, при введении препарата через внутривенный катетер у некоторых пациентов может развиться флебит в месте инфузии.

Инфекции и инвазия : суперинфекции.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Гепацеф комби и аминогликозиды не следует непосредственно смешивать, поскольку между ними существует физическая несовместимость. Если комбинированная терапия препаратом и аминогликозидами является необходимой, следует применять их последовательную раздельную капельную инфузию с применением отдельной вторичной внутривенной трубочной системы, при этом первичная внутривенная трубочная система должна быть тщательным образом промыта соответствующим раствором в перерыве между инфузиями отмеченных препаратов. Также целесообразно, чтобы на протяжении суток интервалы между введениями препарата и аминогликозидов были по возможности якнайтривалишими.

Первичное разведение лактатным раствором Рінгера лактата не рекомендовано, поскольку эта смесь является несовместимой(см. раздел "Способ применения и дозы").

Первичное разведение 2 % раствором лидокаина не рекомендовано, поскольку эта смесь является несовместимой(см. раздел "Способ применения и дозы").

Цефаперазон физически несовместимый из перфиназином, прометазином.

Упаковка.

По 2,0 г порошка в флаконах, 1 або10 флаконов в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПАТ "Київмедпрепарат".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганського, 139.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ГЕПАЦЕФ КОМБИ

(GEPACEF COMBY)

Состав

действующие вещества: cefoperazone, sulbactam;

1 флакон содержит стерильной смеси цефоперазона натриевой сол и сульбактама натриевой сол(1: 1), в пересчете на цефоперазон - 1,0 г и сульбактам - 1,0 г.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или свиты белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Бета- лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения.

Код ATХ J01D D62.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав препарата входят цефоперазон(цефалоспориновый антибиотик III поколения) и сульбактам(необратимый ингибитор большинства основных β-лактамаз, продуцируемых пенициллин- резистентными микроорганизмами). Антибактериальным компонентом препарата является цефоперазон, который действует на чувствительные микроорганизмы в стадии активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны. Сульбактам не имеет реальной антибактериальной активности, кроме действия против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах выявили способность сульбактама к необратимому угнетению важнейших β-лактамаз, которые продуцируются пенициллин- резистентными микроорганизмами. Потенциал сульбактама относительно предотвращения деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях на штаммах резистентных микроорганизмов, в которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллиносвязывающими белками, чувствительные микроорганизмы становятся более чувствительными к действию сульбактама/цефоперазона, чем к действию одного цефоперазона.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активная по отношению ко всем микроорганизмам, чувствительным к цефоперазону. Кроме того, при применении указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов в отношении таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульбактам/цефоперазон in vitro активен в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы : Staphylococcus aureus(штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae(преимущественно Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes(β-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae(β-гемолитический стрептококк группы В), большинство вторых видов β-гемолитической стрептококков; большинство штаммов Streptococcus faecalis(энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы : Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii(преимущественно Proteus morganii), Providencia rettgeri(преимущественно Proteus rettgeri), Providencia spp., Serratia spp. (включая S. marcescens)Salmonella spp.и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.
Анаэробные микроорганизмы : грамотрицательные бациллы(включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и Fusobacterium spp.) грамположительные и грамотрицательные кокки(включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.) грамположительные бациллы(включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).
Для препарата установлены следующие диапазоны эффективных концентраций(МПК, мкг/мл по концентрации цефоперазона) : чувствительные - менее 16, промежуточные - 17-36, резистентные - более 64.

Фармакокинетика. При введении препарата примерно 84 % сульбактама и 25 % цефоперазона выводится почками. Большая часть цефоперазона выводится с желчью. После введения сульбактама/цефоперазона средний период полувыведения сульбактама составляет 1 время, цефоперазона - 1,7 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе. Эти данные соответствуют фармакокинетическим параметрам компонентов при их раздельном употреблении.

Средние значения максимальных концентраций сульбактама и цефоперазона после введения 2 г препарата(1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) внутривенно в течение 5 мин составляют 130,2 и 236,8 мкг/ мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама(Vα =3D 18,0-27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона(Vα =3D 10,2-11,3 л). Оба компонента препарата интенсивно распределяются в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, маточные трубы, яичники, матку. В детей период полувыведения сульбактама составляет вот 0,91 до 1,42 часа, цефоперазона - вот 1,44 до 1,88 часа. Данные о фармакокинетическом взаимодействии между сульбактамом и цефоперазоном при их одновременном применении в форме комбинации отсутствуют.

После многократного введения не выявлено никаких существенных изменений в фармакокинетике компонентов сульбактама/цефоперазона и любой их кумуляции при употреблении через каждые 8-12 часов. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови увеличивается, а степень выделения с мочей обычно повышается в пациентов с болезнями печени и обструкцией желчных путей. Даже в случаях тяжелого нарушения функции печени количество препарата в желчи достигает терапевтической концентрации в то время, как период полувыведения из плазмы крови увеличивается лишь в 2-4 раза.

Клинические характеристики.
Показания.
Лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарата микроорганизмами :
- инфекции дыхательных путей(верхних и нижних отделов);
- инфекции мочевыводящих путей(верхних и нижних отделов);
- перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости;
- септицемия;
- менингит;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- инфекции костищ и суставов;
- воспалительные заболевания органов малого таза, эндометриты, гонорея и другие инфекции половых органов.

Противопоказания.

Применение препарата противопоказано пациентам с аллергией на сульбактам, пенициллины или цефалоспорины в анамнезе.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Аминогликозиды. Смешивание препарата с аминогликозидами в одном шприце приводит к взаимной инактивации; если эти группы антибактериальных агентов должны быть применены одновременно, то вводит их нужно в разные места с интервалом в 1 время. Препарат повышает риск развития нефротоксичности аминогликозидов, фуросемида.

Бактериостатические препараты(хлорамфеникол, эритромицин, сульфаниламиды, тетрациклины) снижают активность препарата.

Пробенецид уменьшает канальцевую секрецию сульбактама; результатом этого является увеличение их концентрации в плазме крови и периода полувыведения препаратов и повышение черточка интоксикации. Усиливает риск кровотечения при применении с нестероидными противовоспалительными препаратами.

Алкоголь. При употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 5 дней после лечения цефоперазоном отмечались такие реакции как покраснение лица, потливость, головная боль, тахикардия. Аналогичные реакции наблюдались и при применении вторых цефалоспоринов. Пациентам следует быть осторожными при употреблении алкогольных напитков при применении препарата. При использовании искусственного питания(перорального или парентального) растворы, содержащие этанол, использовать не следует.

Комбинированная терапия. Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, большинство инфекций можно адекватно лечить этим препаратом как монотерапией. Однако при определенных показаниях сульбактам/цефоперазон можно применять вместе со вторыми антибиотиками. Если при этом применять аминогликозиды, необходимо контролировать функции почек на протяжении всего курса терапии(также см. раздел "Несовместимость").

Взаимодействие с веществами, используемыми при лабораторных анализах. Ложноположительная реакция на глюкозу в моче может быть обнаружена при применении раствора Бенедикта или Фелинга.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Имеются сообщения о развитии тяжелых, а иногда и летальных анафилактических реакций в пациентов, которые получали терапию бета-лактамами или цефалоспоринами. Возникновение таких реакций более вероятно в лиц с известной гиперчувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. При развитии аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначит соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного применения неотложной терапии, в частности введение адреналина. По показаниям возможно применение оксигенотерапии, внутривенного введения ГКС, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию.

Общие предостережения. Как и при применении вторых антибиотиков, лечение цефоперазоном в некоторых пациентов может приводит к развитию дефицита витамина К. Механизм этого явления, вероятно, связан с угнетением кишечной микрофлоры, которая в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа черточка включает пациентов с ограниченным питанием, нарушением всасывания(например, при фиброзе желчного пузыря) и лиц, длительное время находятся на парентеральном(внутривенном) питании. В таких пациентов следует контролировать протромбиновое время. Аналогичный контроль нужно осуществлять в пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. В указанных случаях необходимо дополнительно назначит экзогенного витамина К.

Как и при применении вторых антибиотиков, длительное лечение препаратом может привести к усиленному роста резистентной микрофлоры. В процессе лечения необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Следует быть готовым к периодическим проявлениям нарушений деятельности почек, печени и кроветворной системы, так же как и при применении вторых системных средств. Это особенно касается новорожденных, в частности, недоношенных, а также вторых младенцев.

Необходимо периодически проверять, не возникли во время длительного лечения проявления нарушений функций систем органов, включая нарушение функций почек, печени и кроветворной системы.

О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile(CDAD), сообщалось при применении свиты всех антибактериальных средств, включая сульбактам натрия/цефоперазон натрия. Тяжесть проявлен может колебаться вот умеренной диареи к летальному колита. Лечение антибактериальными средствами подавляет нормальную флору толстой кишки, что приводит к усиленному роста С. difficile.

С. difficile продуцирует токсины А и В, имеющие значение в развитии CDAD. Гипертоксин, который продуцируют штаммы С. difficile, вызывает рост показателей заболеваемости и летальности, поскольку эти микроорганизмы могут быть рефрактерными к антимикробной терапии, что может приводит к необходимости проведения колэктомии. CDAD следует рассматривать во всех пациентов, в которых после применения антибиотиков возникла диарея. Необходимо тщательно собрать анамнез болезни, поскольку о возникновении CDAD сообщалось через 2 месяца после назначения антибактериальных средств.

При возникновении суперинфекции необходимо назначит соответствующее лечение.

Это лекарственное средство содержит натрий: препарат может быть непригоден для применения пациентам, находящимся на диете с контролем содержания натрия.

Применение при нарушениях функций почек. В пациентов с нарушениями функций почек различной степени при применении препарата общий клиренс сульбактама тесно коррелирует с определенным клиренсом креатинина. В пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отмечается существенное увеличение периода полувыведения сульбактама. Гемодиализ существенно влияет на период полувыведения, общий клиренс и объем распределения сульбактама. Каких-либо изменений в фармакокинетике цефоперазона в больных с почечной недостаточностью не выявлено.

Применение при нарушениях функций печени. Цефоперазон значительной степени выделяется с желчью. В пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей период полувыведения цефоперазона в плазме крови обычно удлиняется, а выделение с мочей увеличивается. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи обнаруживаются терапевтические концентрации цефоперазона, а полувыведения в плазме крови увеличивается в 2-4 раза.

В случаях тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваний печени или при наличии сопутствующих нарушений функций почек может потребоваться коррекция дозы.

Применение в пожилом и старческом возрасте. При применении как сульбактама, так и цефоперазона, наблюдалось удлинение периода полувыведения, снижение общего клиренса и увеличение объема распределения по сравнению с данными добровольцев молодого возраста. Фармакокинетика сульбактама прямо коррелировала с уровнем функции почек, а фармакокинетика цефоперазона хороший коррелировала с нарушениями функций печени.

Применение в детей. Исследования в педиатрической популяции не выявили каких-либо изменений в фармакокинетике компонентов препарата, по сравнению со взрослыми лицами не имеет существенных различий.

Применение для лечения младенцев. Препарат эффективно применяют младенцам. Однако всесторонних исследований применения недоношенным младенцам или новорожденным не проводилось. Поэтому перед началом лечения недоношенных младенцев или новорожденных следует тщательно оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии. Цефоперазон не вытесняет билирубина из мест связывания с белками плазмы крови.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат проникает через плацентарный барьер. Лечение беременных проводят только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В грудное молоко проникает только небольшая часть введенной дозы сульбактама и цефоперазона. Хотя обе составляющие препарата проникают в незначительном количестве в грудное молоко, препарат следует с осторожностью назначат женщинам, кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами.

Влияние маловероятно.

Способ применения и дозы.

Раствор препарата можно вводит внутривенно и внутримышечно.

Взрослым применять в среднесуточной дозе 2-4 г(введение каждые 12 часов). При тяжелом течении инфекций дозу можно увеличить до 8 г в сутки при соотношении действующих веществ 1: 1(т.е. содержание цефоперазона 4 г). В пациентов, которые получают сульбактам и цефоперазон в соотношении 1: 1, может возникнуть необходимость дополнительного отдельного введения цефоперазона. В этом случае эго вводит каждые 12 ч равными дозами. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Применение больным с нарушенной функцией почек. Режим дозирования при применении препарата в пациентов со значительным снижением функции почек(клиренс креатинина менее 30 мл/мин) подлежит коррекции с целью компенсации сниженного клиренса сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 1 г, каждые 12 ч(максимальная суточная доза 2 г сульбактама), а пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 500 мг каждые 12 ч(максимальная суточная доза 1 г сульбактама). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного назначения цефоперазона.
Фармакокинетический профиль сульбактама существенно нарушается при применении гемодиализа. Период полувыведения цефоперазона в плазме крови при гемодиализе несколько уменьшается.

Таким образом, режим дозирования при применении диализа должен корректироваться.
Комбинированная терапия. Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, большинство инфекций эффективно лечатся монотерапией данным препаратом. Однако в некоторых случаях сульбактам/цефоперазон можно применять в комбинации со вторыми антибиотиками. В случае одновременного применения аминогликозидов необходимо контролировать функции почек и печени на протяжении всего курса лечения.

Применение больным с нарушенной функцией печени. Коррекция дозы может потребоваться в случаях тяжелой обструкционной желтухи и тяжелых заболеваний печени или когда подобная патология сопровождается нарушением функции почек. Пациентам с нарушениями функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек необходим контроль концентрации цефоперазона в плазме крови и при необходимости - соответствующая коррекция дозы. В случаях отсутствия тщательного контроля за концентрацией препарата в плазме крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г в сутки.

Для детей доза составляет 40-80 мг/кг в сутки. Препарат следует вводит каждые 6-12 часов равномерно распределенными дозами.

В случае тяжелых инфекций эти дозы можно повышать до 160 мг/кг в сутки при соотношении сульбактама и цефоперазона 1: 1. Дозу нужно вводит, распределяя ее на 2-4 равные части.

Лечение младенцев. Младенцам 1-й недели жизни препарат следует вводит каждые 12 часов. Максимальная суточная доза сульбактама для детей не должна превышать 80 мг/кг в сутки(160 мг/кг/время Гепацефа комби). В случае, когда необходима доза цеофперазона, которая превышает 80 мг/кг/сутки, следует дополнительно назначит цефоперазон.

Внутривенное введение. Для капельной инфузии содержимое каждого флакона следует растворить в соответствующем количестве 5 % раствора декстрозы в воде, 0,9 % растворе натрия хлорида или стерильной воды для инъекций, а затем перед применением развести до 20 мл аналогичным раствором, после чего вводит капельно в течение 15-60 минут.

Препарат совместим с водой для инъекций, 5 % раствором декстрозы в 0,225 % растворе натрия хлорида и 5 % раствором декстрозы в изотоническом растворе натрия хлорида в концентрациях вот 10 мг цефоперазона и 10 мг сульбактама на 1 мл и до 125 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл.

Лактатный раствор Рингера приемлемый для разведения при внутривенной инфузии, но не для первичного разведения. Для внутривенной инъекции содержимое флакона разводится, как описано выше, и вводится в течение по крайней мере 3 минут. Для непосредственной внутривенной инъекции максимальная разовая доза для взрослого составляет 2 г, а для ребенко - 50 мг/кг массы тела.

Внутримышечное введение. Лидокаина гидрохлорид приемлем для разведения при внутримышечном применении, но не для первичного разведения.

Изначально содержимое флакона разводят в 4 мл стерильной воды для инъекций, а затем в этот раствор добавляют 1 мл 2 % раствора лидокаина гидрохлорида. Вводит медленно и глубоко в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.

Рекомендуется учитывать информацию по безопасности лидокаина гидрохлорида в случае применения эго в качестве растворителя.

Дети.

Гепацеф комби применяется в детей. Однако всесторонних исследований применения препарата в недоношенных младенцев или новорожденных не проводилось. Поэтому перед началом лечения недоношенных младенцев или новорожденных следует тщательно оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии.

Передозировка.

Передозировка препарата может вызывать проявления, представляющие собой усиленные побочные эффекты. Следует принимать во внимание, что высокие концентрации бета- лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости могут вызывать неврологические реакции, в частности судороги. Поскольку цефоперазон и сульбактам выделяются из системы циркуляции при гемодиализе, эта процедура может усиливать элиминацию препарата из организма в случае передозировки в пациентов с нарушением функции почек.

Побочные реакции

Обычно препарат хороший переносится. Большинство побочных эффектов слабо или умеренно выражены и не требуют отмены препарата.

При применении выявлено следующие побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной системы. Наиболее частыми побочными эффектами препарата, как и вторых антибиотиков, были проявления со стороны пищеварительной системы в виде диареи, тошноты и рвоты, псевдомембранозного колита, суперинфекции, гиперестезии слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Как и в отношении всех пенициллинов и цефалоспоринов, гиперчувствительность может включат макулопапулезные высыпания и крапивницу, эритему, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, зуд, синдром Стивенса-Джонсона. Развитие указанных реакций наиболее вероятно в пациентов с аллергией, в частности на пенициллины в анамнезе.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Встречались случаи незначительного уменьшения количества нейтрофилах. Как и в случае со вторыми бета- лактамными антибиотиками, при длительном применении возможно развитие обратимой нейтропении. В некоторых лиц в процессе лечения может появится положительный прямой тест Кумбса. Может наблюдаться снижение уровня гемоглобина или гематокрита, случаи эозинофилии, тромбоцитопении и гипопротромбинемии, лейкопении, анемии.

Со стороны центральной нервной системы. Цефоперазон может существенно снижать запас концентрации альбумина, при лечении новорожденных с желтухой повышает риск развития билирубиновой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Гипотензия, васкулит, брадикардия/тахикардия, кардиогенный шок, остановка сердца.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, анафилактоидные и анафилактические реакции(включая анафилактический шок).

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции(в частности шок).

Другие проявления. Головная боль, лекарственная лихорадка, озноб, боль и изменения в месте иньекции, подергивания мышц, беспокойство.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Гематурия.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: ларингоспазм, бронхоспазм в пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе и хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей. Редко: аллергический ринит, диспноэ.

Изменения лабораторных показателей. Отмечалось обратимое повышение показателей функциональных печеночных тестов АсАТ, АлАТ, ЩФ, билирубина, удлинение протромбинового времени, ложноположительные результаты при определении содержания глюкозы в моче неферментативными методами.

Местные реакции. Препарат хороший переносится при внутримышечном введении. Изредка может отмечаться боль в месте инъекции. Как и в случае со вторыми цефалоспоринами и пенициллинами, при введении препарата через внутривенный катетер в некоторых пациентов может развиться флебит в месте инфузии.

Инфекции и инвазии: суперинфекции.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Гепацеф комби и аминогликозиды не следует прямо смешивать, поскольку между ими существует физическая несовместимость. Если комбинированная терапия препаратом и аминогликозидами необходима, следует применять их последовательную раздельную капельную инфузию с применением отдельной вторичной внутривенной трубочной системы, при этом первичная внутривенная трубочная система должна быть тщательно промыта соответствующим раствором в перерыве между инфузиями указанных препаратов. Также целесообразно, чтобы в течение суток интервалы между введениями препарата и аминогликозидов были по возможности как можно большими.

Первичное разведение лактатным раствором Рингера лактата не рекомендуется, поскольку эта смесь несовместима(см. раздел "Способ применения и дозы").

Первичное разведение 2 % раствором лидокаина не рекомендуется, поскольку эта смесь несовместима(см. раздел "Способ применения и дозы").

Цефоперазон физически несовместим с перфиназином, прометазином.

Упаковка.

По 2,0 г порошка во флаконах, 1 или 10 флаконов в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО "Киевмедпрепарат".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.