Гемцитабин-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕМЦИТАБІН-ВІСТА

(GEMCITABINE-VISTA)

Состав

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабину гидрохлориду 228 мг, 1140 мг или 2280 мг, что эквивалентно 200 мг, 1000 мг или 2000 мг гемцитабину;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421); натрию ацетат, три гидрат; натрию гидроксид.

Врачебная форма. Порошок лиофилизированный для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизат.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гемцитабін обнаруживает клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, которые проходят фазу синтеза ДНК(S- фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабину зависит от концентрации и времени.

Гемцитабін(dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизуеться внутриклеточный под воздействием нуклеозидкинази к активным дифосфатних(dFdCDP) и трифосфатних(dFdCTP) нуклеозидив. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабину предопределено ингибуванням синтезу ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатним и трифосфатним нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатний нуклеозид(dFdCDP) ингибуе рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфати(dCTP), для синтеза ДНК, которая вызывает уменьшение концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпорируясь в ДНК, конкурирует из dCTP.

Так же некоторые количества гемцитабину могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает возможным включение трифосфатних нуклеозидив в цепочку ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не способны устранять гемцитабин и возобновлять цепи ДНК, что синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитив гемцитабину к ДНК к ланцюгiв ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, который приводит к полному ингибування дальнейшего синтеза ДНК и зaпрограмованої гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику гемцитабину изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45 % этих пациентов страдали на немелкоклеточный рак легкие, а у 35 % был диагностированный рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м2 с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 часа было получено такие фармакокинетични параметры.

Пиковые концентрации в плазме(получены в течение 5 хв по завершению инфузии)
3,2-45,5 мкг/мл.

Объем распределения в центральной крови 12,4 л/м2 - в женщин и 17,5 л/м2 - у мужчин(индивидуальная вариабельнисть представляет 91,9 %).

Объем распределения в периферической крови 47,4 л/м2( не зависел от пола).

Связывание с протеинами плазмы незначительно.

Системный клиренс от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, в зависимости от пола и возраста(индивидуальная вариабельнисть представляет 52,2 %). Клиренс у женщин был приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин. Невзирая на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабину в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 с помощью инфузии в течение
30 хв низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарату.

Выведение с мочой: выделяется менее 10 % препарата.

Почечный клиренс 2-7 л/ч/м2.

Время полувыведения от 42 до 94 хв, в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабину должен быть практически завершен через 5-11 часы после начала инфузии. При применении гемцитабину 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм

Гемцитабін быстро метаболизуеться цитидиндезаминазой в печенке, почках, крови и в других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабину образуются гемцитабину моно-, ди- и трифосфати(dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболити не оказываются в плазме или моче. Основной метаболит, 2 '- дезокси- 2',2 '- дифторуридин(dFdU), - неактивный и оказывается в плазме и моче.

Кинетика dFdCTP

Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови.

Время полного выведения - 0,7-12 часы.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально до дозы гемцитабину
( 35-350 мг/м2/30 хв), давая стационарные концентрации, которые представляют 0,4-5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабину в плазме свыше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболиту. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м2/30 хв превышают 5 мкг/мл приблизительно через 30 хв по завершению инфузии и 0,4 мкг/мл в течение дальнейшего часа.

Кинетика dFdU

Пиковые концентрации в плазме (через 3-15 хв по завершению инфузии препарата в дозе
1000 мг/м2 в течение 30 хв) 28-52 мкг/мл.

Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю - 0,07-1,12 мкг/мл, аккумуляции не наблюдается.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе представляет 65 часы(диапазон 33-84 часы).

Образование dFdU из начального соединения 91-98 %.

Средний объем распределения в центральной крови - 18 л/м2(в диапазоне 11-22 л/м2).

Средний стационарный объем распределения(Vss) - 150 л/м2(в диапазоне 96-228 л/м2).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс - 2,5 л/год/м2(в диапазоне 1-4 л/ч/м2).

Выведение с мочой полно.

Общая элиминация

Количество препарата, которое выводится за 1 неделю, 92-98 %, с каких 99 % приходится на dFdU, 1 % дозы выводится с калом.

Комбинация гемцитабину из карбоплатином

При применении в комбинации из карбоплатином фармакокинетика гемцитабину не изменяется.

Комбинация гемцитабину из паклитакселом

Анализ фармакокинетичних данных показал, что при применении комбинации гемцитабину из паклитакселом фармакокинетика препаратов не изменяется.

Клинические характеристики

Показание

Рак желчных проливов.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабін в комбинации из цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабін в комбинации из паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легeнiв немелкоклеточный. Гемцитабін в комбинации из цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабін как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабін в комбинации из карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабін показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который представлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабін показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Особенности пpuготування раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. До работы с цитотоксическими препаратами беременные не допускаются. Возобновление препарата необходимо осуществлять персоналу, который прошел соответствующую подготовку. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может повлечь сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательным образом промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфические исследования взаимодействия гемцитабину не проводились.

Радиотерапия.

Сопутствующая радіотерanія. Сопутствующая токсичность(одновременно или ≤ 7 дни потом), вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабину, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизувальну активность. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с недрібноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого, угрожающего для жизни мукозиту, в частности в виде езофагітy и пневмониту, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах(медиана лечения объемом 4,795 см3). В ходе следующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применялось вместе с введением гемцитабину(600 мг/м2, четыре раза) и цисплатину(80 мг/м2, дважды) на протяжении 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабину с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия(> 7 дни). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабину свыше 7 дней к или после облучения кроме случаев проявления "радиационной памяти". Данные показывают, что применение гемцитабину можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии(например эзофагиты, околевать и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабину.

Другие.

Совместимое применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется через риск возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

При увеличении тривалоcтi инфузии и частоты введения доз повышается токсичность.

Гематологическая токсичность. Применение Гемцитабіну-Віста может повлечь миелосупресию, что проявляется в лейкопении, тромбоцитопении и анемии, а это в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушением костно-мозговой функции следует начинать с осторожности. Как и при применении других методов цитотоксической терапии, при применении Гемцитабіну-Віста с одновременным использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупресии.

Пациенты, которые получают Гемцитабін-Віста, должны находиться под пристальным надзором. Перед началом каждого курса необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза Гемцитабіну-Віста может уменьшаться или можно отложить введение дозы в случае выявления притеснения костного мозга(миелосупресии). В то же время миелосупресия является короткодлительной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо считаться с риском возникновения кумулятивного притеснения костного мозга в случае назначения гемцитабину с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная и почечная недостаточность. Применение Гемцитабіну-Віста пациентам с сопутствующими метастазами в печенке или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печенки в анамнезе может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей(включая вирусологические исследования).

Гемцитабін-Віста следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Сопутствующая радіотерaпія.

В ходе сопутствующей радиотерапии(вместе или ≤ 7 дни потом) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии(PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, которые получали лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. В большинстве пациентов, которые получали гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии(PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические нападения, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутывание сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние(синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии(МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) является обратным состоянием при условии применения надлежащих мероприятий пидтримуючеи терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение пидтримуючих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.

Серцево-судина система. Через риск развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабину, особенное внимание должно уделяться при назначенные Гемцитабіну-Віста пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром "капиллярной пропитки".

Сообщалось о синдроме "капиллярной пропитки" у пациентов, которые получали гемцитабин при монотерапии или при комбинированном приложении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром "капиллярной пропитки" обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных последствиях. Это состояние возникает через повышенную системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализован отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома "капиллярной пропитки" и применить соответствующую терапию. Синдром "капиллярной пропитки" может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистрес-синдромом у взрослых.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный(такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистрес синдром взрослых(РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Гемцитабіном. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС.)

Клинические данные, связанные с гемолітико-уремічним синдромом(ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, которые получали Гемцитабін-Віста. Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатичной гемолитической aнeмiї, например, при быстром снижении вмістy гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогенази. Почечная недостаточность может не бyти оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в поступи и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Натрий.

1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозирование по 200 мг, содержит 3,56 мг(<1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозирование по 1000 мг, содержит 17,81 мг(<1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозирование по 2000 мг, содержит 35,6 мг(>1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Нет адекватных данных относительно применения гемцитабину беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабину.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения гемцитабином.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в поступи и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований относительно изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами не проводилось. Поскольку Гемцитабін-Віста может вызывать сонливость, от легкой к умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабін необходимо применять лишь в отделениях, которые специализируются на проведении цитотоксической химиотерапии, под надзором врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендованные дозы.

Рак желчных проливов.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза Гемцитабін-Віста - 1000 мг/м2, что следует вводить внутривенно на протяжении 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, потом 1 неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцитабін-Віста в комбинации из цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, дальше вводить Гемцитабін-Віста в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабін-Віста вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла можно применять в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1000 мг/м2 и вводится путем

30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю на протяжении 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении якогoсь 1 цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии на протяжении 30 мин. в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендованной дозой 75-100 мг/ м2 1 раз на 3 недели цикла.

Рак поджелудочной железы

Взрослые. Рекомендованная доза Гемцитабін-Віста представляет 1000 мг/м2, что вводится путем внyтpішньовенногo вливания на протяжении 30 мин. 1 раз в неделю на протяжении 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из щотижневиx инфузий на протяжении

3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. 3меншення дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак мочевого пузыря

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза Гемцитабін-Віста - 1000 мг/м2, что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации из цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в 1-й день потом Гемцитабін-Віста или в 2-й день каждого 28 - денногo циклу. Потом этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла можно применять в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак молочной железы

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцитабін-Віста в комбинации из паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел(175 мг/м ) вводить в 1-й день на протяжении 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин(1250 мг/м ) на протяжении

30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабину и паклитакселу у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов по меньшей мере 1,500(х10 /л).

Рак яичников

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцитабін-Віста в комбинации из карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла потом Гемцитабін-Віста вводить карбоплатин в дозе, которая обеспечивает AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печенки. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то 1 циклy можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В целом, при выявлении негематологической токсичности значительной степени(Степень ІІІ или IV), кроме тошноты или блюет, дозу Гемцитабін-Віста можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности на усмотрение врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет откорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, которые получают Гемцитабін-Віста, перед применением кожни дозы следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно представлять не менее 1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

На протяжении цикла лечения.

В случае необходимости дозу Гемцитабіну-Віста можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности, как описано ниже:

* От введения дозы на протяжении цикла следует удерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(×106/л), а тромбоцитов - 50000(×106/л).

* Введение дозы не будет возобновлено на протяжении цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

* Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не меньше

1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение следующих циклов, для всех показаний

Дозы Гемцитабіну следует снизить до 75 % от первобытной дозы, которая вводилась в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности :

· Абсолютное количество гранулоцитов < 500×106/л на протяжении свыше 5 суток

· Абсолютное количество гранулоцитов < 100×106/л на протяжении свыше 3 суток

· Фебрильна нейтропения

· Количество тромбоцитов < 25000×106/л

· Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности больше чем на 1 неделю.

Методы применения

Гемцитабін хорошо переносится на протяжении проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае екстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста(˃65 годы). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованные для всех пациентов.

Деть. Гемцитабін не рекомендовано применять детям в связи с тем, что недостаточно данных из эффективности и безопасности в этой группе пациентов.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.

Гемцитабін с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Инструкции из приготовления раствора(но дальнейшего разведения, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для стерильного порошка Гемцитабін-Віста является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Гемцитабіну-Віста после приготовления раствора представляет 40 мг/мл. При концентрациях свыше 40 мг/мл может быть неполное растворение препарата, потому таких концентраций нужно избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведение нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора прибавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 200 мг порошка гемцитабину, или 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 1000 мг порошка гемцитабину. Общий объем после растворения представляет 5,26 мл(флаконы, которые содержат 200 мг гемцитабину) и 26,3 мл (флаконы, которые содержат

1000 мг гемцитабину). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разведений обеспечивает концентрацию гемцитабину 38 мг/мл, который учитывает объем замещения лиофилизата. Возможное дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватого цвета.

3. Средства для парентерального введения необходимо проверять перед введением на наличие посторонних частей и изменение расцветки. При наличии посторонних частей раствор нельзя применять.

Не использованный раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Деть.

Гемцитабін не рекомендуется назначать детям через недостаточную информацию относительно безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабину не имеет. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Самыми распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, о которых чаще всего сообщалось: тошнота и блюет, повышение активности печеночных трансаминаз(АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы наблюдались приблизительно в 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось приблизительно в 50 % пациентов; одышка наблюдалась в 10-40 % пациентов(наибольшая частота наблюдалась больных раком легких); аллергические кожные реакции наблюдались в 25 % пациентов, а в 10 % они сопровождались зудом.

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабину, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозозависимые нежелательные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов растут.

Таблица с побочными реакциями и частотой появления.

В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности, с частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000).

Комбинированное приложение при рака молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности ІІІ и ІV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируемое с повышенной частотой возникновение инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильна нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселом. Слабость, не ассоциируемая с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, которая длилась свыше 7 дней, наблюдалась в 12,6 % пациентов при комбинированном приложении и в 5 % пациентов при применении только паклитакселу.

Комбинированное приложение при рака мочевого пузыря

Комбинированное приложение при рака яичников

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном приложении в сравнении с применением только карбоплатину.

Несовместимость

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабін является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Возобновлены растворы Гемцитабіну-Віста остаются химически и физически стабильными протягoм 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения, разведенный раствор следует применять немедленно.

Растворы возобновленного гемцитабину запрещается охлаждать, оскiльки возможная кристаллизация.

Упаковка

По 200 мг, 1000 мг или 2000 мг гемцитабину в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Актавіс Италия С.п.А., Италия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Via Pasteur, 10, 20014, Nerviano Milan, Italy.

Віа Пастеур, 10, 20014, Нервіано, Милан, Италия.