Вориконазол-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКОНАЗОЛ-ВІСТА

(VORICONAZOLE-VISTA)

Состав

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазолу 200 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс; лактоза, моногидрат.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Противомикробные средства для системного приложения. Производные триазолу. Вориконазол.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Вориконазол - противогрибковое средство группы триазолив. Основной механизм действия вориконазолу связан с притеснением важнейшего этапа биосинтеза грибкового ергостеролу - 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосредствованного цитохромом Р450. Аккумуляция 14-альфа-метилстеролив коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу в клеточной мембране грибков и обусловливает противогрибковую активность вориконазолу. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 у млекопитающих.

Фармакокінетичні/фармакодинамични связки

В ходе 10 терапевтических исследований медианное значение средней и максимальной концентрации в плазме отдельных пациентов представляло, соответственно, 2425 нг/мл(мижквартильний диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл(мижквартильний диапазон 2027-6302 нг/мл). Позитивной взаимосвязи между средней, максимальной и минимальной концентрацией вориконазолу в плазме крови и его эффективностью в ходе терапевтических исследований не выявлено, а исследование такой связи при профилактическом приложении не проводилось.

Фармакокінетичний и фармакодинамичний анализ данных клинических исследований выявил позитивную связь между концентрацией вориконазолу в плазме и отклонениями показателей печеночных проб и нарушениями зрения. Корректировка дозы в исследованиях профилактического применения препарата не изучалась.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследованиях in vitro вориконазол демонстрирует противогрибковую активность широкого спектра против разных видов Candida(включая резистентный в флуконазолу штамм C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая Scedosporium и Fusarium, которые характеризуются ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность(с частичным или полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных разными видами Aspergillus, в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; разными видами Candida, в т. ч. С. albicans, С. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis; некоторыми штаммами C. dubliniensis, C. inconspicua и С. guilliermondii, разными видами Scedosporium, в т. ч. S. apiospermum, S. prolificans, и разными видами Fusarium.

Другие грибковые инфекции(часто как с частичным, так и из полным ответом) включают отдельные случаи инфекций, вызванных разными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, разными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, разными видами Penicillium, в т. ч. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и разными видами Trichosporon, включая T. beigelii.

In vitro активность против клинических изолятов наблюдалась для разных видов Acremonium, разных видов Alternaria, разных видов Bipolaris, разных видов Cladophialophora и Histoplasma capsulatum, при этом ингибування большинству штаммов происходило при концентрациях вориконазолу в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro продемонстрирована активность против разных видов Curvularia и разных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Пределы чувствительности

Перед тем, как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования(серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации возбудителей заболевания. Терапию можно начать до того, как станут известные результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, только что результаты станут доступными, следует соответствующим образом откорректировать антиинфекционную терапию.

К видам, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у людей, принадлежат C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибуюча концентрация(МИК) вориконазолу обычно представляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазолу против разных видов Candida не является одинаковой. В частности, относительно C. glabrata MIК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммам пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. При наличии результатов тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам даны о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к противомикробным средствам(EUCAST).

Пределы чувствительности EUCAST

1 Штаммы со значениями МИК, что превышают пределы чувствительности(S), встречаются редко или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких изолятов и тестирования его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения результата изолят должен быть направлен к референтной лаборатории.

2 В клинических исследованиях ответ на вориконазол у пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata, была на 21 % более низкой сравнительно с C. albicans, C. parapsilosis и С. tropicalis. In vitro данные продемонстрировали незначительное увеличение резистентности C. glabrata к вориконазолу.

3 В клинических исследованиях ответ на вориконазол у пациентов с инфекциями, вызванными C. krusei, была подобной ответу C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако, поскольку для анализа EUCAST было доступно лишь 9 случаи такой инфекции, на сегодняшний день недостаточно доказательные данные для установления клинических пределов чувствительности для C. krusei.

4 EUCAST не установил для вориконазолу пределов чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя.

Клинический опыт

В этом разделе успешным результатом признается полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные разными видами Aspergillus, - эффективность препарата у пациентов из аспергилезом, которые имеют плохие прогнозы

Вориконазол in vitro продемонстрировал фунгицидную активность против разных видов Aspergillus. Эффективность и улучшение показателей выживаемости при применении вориконазолу сравнительно с традиционным амфотерицином В в первичной терапии острого инвазивного аспергилезу были продемонстрированы в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании при участии 277 пациентов с иммунодефицитом, которые получали лечение в течение 12 недель. Вориконазол применялся внутривенно, при этом погрузочная доза представляла 6 мг/кг каждые 12 часы в течение 24 часов с дальнейшей пидтримуючею дозой 4 мг/кг каждые 12 часы в течение по меньшей мере 7 дни. После этого допускался переход на пероральное применение средства в дозе 200 мг каждые 12 часы. Средняя длительность лечения вориконазолом при внутривенном приложении представляла 10 дни(при диапазоне 2-85 дни). Средняя длительность перорального применения вориконазолу по завершению внутривенной терапии вориконазолом представляла 76 дни(при диапазоне 2-232 дни).

Удовлетворительный глобальный ответ(полное или частичное исчезновение всех характерных симптомов, признаков, радиографических/бронхоскопических отклонений, имеющихся на выходном уровни), наблюдалась у 53 % пациентов, которые применяли вориконазол, сравнительно с 31 % пациента, который принимал препарат сравнения. Коэффициент 84-дневной выживаемости при применении вориконазолу был статистически значительно выше, чем при применении препарата сравнения, при этом было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество в пользу вориконазолу как относительно времени до летального случая, так и относительно времени до прекращения применения препарата через токсичность.

Это исследование подтвердило результаты одного из предыдущих проспективных исследований, которое продемонстрировало позитивный результат у пациентов, в которых плохой прогноз был обусловлен факторами риска, включая реакцию "трансплантат против хозяина" и, особенно, церебральные инфекции(какие обычно сопровождаются почти 100 % летальными случаями).

Исследование включало церебральный, синусовый, легочный и дисеминований аспергилез в пациентов с трансплантацией костного мозга и солидных органов, злокачественными заболеваниями крови, раком и СПИД.

Кандидемія, что не сопровождается нейтропенией

Эффективность вориконазолу сравнительно с схемой лечения амфотерицином В с дальнейшим применением флуконазолу при первичном лечении кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследование было включено 370 пациенты без нейтропении(в возрасте от 12 лет) с подтвержденной кандидемиею, с каких 248 применяли вориконазол. В 9 пациентов из группы вориконазолу и в 5 из группы амфотерицину В с дальнейшим применением флуконазолу отмечалась микологический подтвержденная инфекция глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью исключались из исследования. В обеих терапевтических группах средняя длительность лечения представляла 15 дни. При первичном анализе успешный ответ оценивался Комиссией по контролю данных, для членов которой информация относительно исследуемого лекарственного средства была замаскирована. Успешный ответ определялся как исчезновение/уменьшения всех клинических признаков и симптомов инфекции с эрадикацией Candida в крови и инфицированных участках глубоких тканей через 12 недели по завершению лечения. Пациенты, которые не прошли оценку через 12 недели по завершению лечения, считались такими, которые потерпели терапевтическую неудачу. В этом анализе успешный ответ наблюдался у 41 % пациента в обеих терапевтических группах.

Во вторичном анализе, в котором применялись оценки Комиссии по контролю данных на последний контрольный момент(завершение лечения или 2, 6 или 12 недели по завершению терапии) показатели успешного ответа при применении вориконазолу и схемы лечения амфотерицином В с дальнейшим применением флуконазолу представляли 65 % и 71 % соответственно. Оценку исследователями успешного результата в каждый из контрольных моментов времени приведено в следующей таблице 1.

Таблица 1

Тяжелые инфекции, вызванные грибком рода Candida, которые трудно поддаются лечению

В исследовании участвовали 55 пациенты с тяжелыми системными инфекциями, вызванными грибком Candida, которые трудно поддаются лечению(в т. ч. кандидемия, дисеминований кандидоз и другие инвазивные кандидозы), и относительно которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности, флуконазолом, оказалась неэффективной. Успешный ответ отмечался у 24 пациентов(в 15 - полный ответ, в 9 - частичная). При лечении флуконазол-резистентних инфекций, вызванных грибками, которые не принадлежат к виду albicans, успешный результат отмечался у 3/3 пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei(полный ответ) и в 6/8 пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata(5 полные ответы, 1 частичная). Клиническая эффективность подтверждалась ограниченными данными относительно чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам.

Инфекции, вызванные видами Scedosporium и Fusarium

Вориконазол продемонстрировал эффективность против такого редкого грибкового патогена:

Разные виды Scedosporium. Успешный ответ на лечение вориконазолом наблюдался в 16 из 28 пациентов(6 полные ответы, 10 частичные) с инфекциями, вызванными S. apiospermum, и в 2 из 7 пациентов(в обоих случаях - частичный ответ) с инфекциями, вызванными S. prolificans. Кроме того, успешный ответ наблюдался в 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными больше чем одним микроорганизмом, включая разные виды Scedosporium.

Разные виды Fusarium. В 7 из 17 пациентов лечения вориконазолом было успешным(3 полных ответу, 4 частичных). Из этих 7 пациенты у 3 была дисеминована инфекция глаза, в 1 - инфекция синусовых пазух и в 3 - дисеминована инфекция. У остальных 4 пациентов из фузариозом была инфекция, вызванная несколькими микроорганизмами, при этом в 2 из них отмечался успешный результат.

Большинство пациентов, которые получали вориконазол для лечения перечисленных выше редких инфекций, имели непереносимость или плохо поддавались предыдущей противогрибковой терапии.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций - эффективность препарата у реципиентов с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(ТГСК) без предыдущей подтвержденной или возможной инвазивной грибковой инфекции(ІГІ)

Вориконазол сравнивался из итраконазолом как первичная профилактика в открытом сравнительном многоцентровом исследовании реципиентов аллогенной ТГСК взрослого и подросткового возраста без предыдущей подтвержденной или возможной ІГІ. Успех определялся как способность продолжать профилактическое применение исследуемого лекарственного средства в течение 100 дней потом ТГСК(без прерываний > 14 дни) и выживаемость без подтвержденной или возможной ІГІ в течение 180 дней потом ТГСК. Модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов включала 465 реципиенты аллогенной ТГСК, причем 45 % пациенты имели острый миелобластний лейкоз(ГМЛ).

Из всех пациентов 58 % подлежали применению миелоаблативних режимов кондиционирования. Профилактическое применение исследуемого лекарственного средства начиналось сразу потом ТГСК: 224 пациенты получали вориконазол и 241 - итраконазол. Средняя длительность профилактического применения исследуемого лекарственного средства в популяции всех рандомизированных пациентов представляла 96 дни для вориконазолу и 68 дни - для итраконазолу.

Показатели успеха и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 2

Таблица 2

* Первичная конечная точка исследования.

** Разница в количестве, 95 % ДІ и значение p, полученные после поправки на рандомизацию.

В таблице 3 приведена частота возникновения новых ІГІ до 180-го дня и первичную конечную точку исследования в виде успеха на 180-й день у пациентов с ГМЛ и миелоаблативними режимами кондиционирования соответственно

Таблица 3

ГМЛ

* Первичная конечная точка исследования.

** При применении допустимого предела в 5 % демонстрируется не низшая эффективность.

*** Разница в количестве, 95 % ДІ, полученные после поправки на рандомизацию.

Мієлоаблативні режимы кондиционирования

* Первичная конечная точка исследования.

** При применении допустимого предела в 5 % демонстрируется не низшая эффективность.

*** Разница в количестве, 95 % ДІ, полученные после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика ІГІ - эффективность у реципиентов ТГСК с предыдущей подтвержденной или возможной ІГІ

Применение вориконазолу для вторичной профилактики изучалось в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной ТГСК с предыдущей подтвержденной или возможной ІГІ. Первичной конечной точкой была частота возникновения подтвержденной или возможной ІГІ в течение первого года потом ТГСК. Популяция всех рандомизированных пациентов включала 40 лица с предыдущей ІГІ, в том числе 31 лицо - из аспергилезом, 5 - с кандидозом и 4 - с другими ІГІ. Средняя длительность применения исследуемого лекарственного средства для профилактики в популяции всех рандомизированных пациентов представляла 95,5 дни.

Подтверждены или возможны ІГІ возникли в 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года потом ТГСК, в том числе 1 случай кандидемии, 1 случай сцедоспориозу(в обоих случаях рецидив предыдущей ІГІ) и один случай зигомикозу. Коэффициент выживаемости на 180-й день представлял 80,0 % (32/40), а годовой показатель - 70,0 % (28/40).

Длительность лечения

В ходе клинических исследований 705 пациенты применяли вориконазол в течение свыше 12 недель, из них 164 пациенты применяли препарат свыше 6 месяцев.

Деть

61 пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, что имел подтвержденные или возможные ІГІ, получал лечение вориконазолом. К этой категории принадлежали 34 пациенты в возрасте от 2 до 12 лет и 20 пациенты возрастом 12-15 годы.

В большинстве пациентов(57/61) предыдущая противогрибковая терапия не дала результатов. Терапевтические исследования включали 5 пациентов возрастом 12-15 годы, остальные пациенты получали вориконазол в рамках благотворительно-исследовательских программ применения средства. Основными заболеваниями у этих пациентов были злокачественные заболевания крови(27 пациенты) и хронический гранулематоз(14 пациенты). Наиболее распространенной грибковой инфекцией был аспергилез(43/61; 70 %).

Клинические исследования, в которых оценивался интервал QTc

Для оценки влияния опытных средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизировано перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазолу и кетоконазолу перорально. Откорректировано относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc сравнительно с начальным уровнем представляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазолу соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазолу. Ни у одного участника исследования удлинения интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетични характеристики

Фармакокинетика вориконазолу определялась у здоровых добровольцев, представителей отдельных групп пациентов и больных лиц. При пероральном применении препарата в дозе 200 мг или 300 мг дважды на сутки в течение 14 дней у пациентов с риском аспергилезу(преимущественно у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатических или гемопоетичних тканей) фармакокинетични характеристики заключались в скорой и стойкой абсорбции, аккумуляции и нелинейной фармакокинетике и согласовались с результатами, полученными у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазолу не является линейной через интенсивность его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается больше, чем пропорциональное, повышение экспозиции. Согласно оценкам, в среднем увеличение пероральной дозы из 200 мг дважды на сутки до 300 мг дважды на сутки вызывает 2,5-разовое повышение экспозиции(AUCτ). Пероральная пидтримуюча доза 200 мг(или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает экспозицию вориконазолу, подобную экспозиции, которая достигается при применении дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная пидтримуюча доза 300 мг(или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает такую же экспозицию, как доза 4 мг/кг при внутривенном приложении. При применении рекомендованных внутривенных или пероральных погрузочных доз концентрация препарата в плазме крови, приближенная к равновесному состоянию, достигается в течение первых 24 часов после приема дозы. Без погрузочной дозы аккумуляция происходит в течение многократного применения доз препарата дважды на сутки, при этом равновесная концентрация вориконазолу в плазме крови в большинстве исследуемых достигается до 6-го дня.

Безопасная длительность применения гидроксипропилбетадексу у человека представляет лишь 21 день(250 мг/кг/сутки).

Абсорбция

После перорального применения вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется, при этом максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается через 1-2 часы после приема дозы. Абсолютная биодоступность вориконазолу после перорального приложения представляет 96 %. При многократном применении вориконазолу с едой с высоким содержанием жиров Сmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменения pH в желудке не влияют на абсорбцию вориконазолу.

Распределение

Объем распределения вориконазолу в равновесном состоянии представляет 4,6 л/кг, который свидетельствует о его широком распределении в тканях. Связывание с белками плазмы крови представляет 58 %.

Образцы спинномозговой жидкости, полученные в 8 пациентов, которые брали участие в программе благотворительно-исследовательского применения препарата, продемонстрировали, что во всех образцах определяются концентрации вориконазолу.

Метаболизм

Исследование in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизуеться в печенке изоферментами цитохрома P450 - CYP2C19, СУР2С9 и CYP3A4.

Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельнистю фармакокинетики.

В исследованиях in vivo было продемонстрировано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазолу. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациенты азиатского происхождения будет свойственный медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом представляет 3-5 %. Исследования, проведенные при участии здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что в "медленных метаболизаторив" экспозиция вориконазолу(AUCτ) в среднем в 4 разы выше, чем в гомозиготных "скорых метаболизаторив" вориконазолу. Гетерозиготные "скорые метаболизатори" имеют в среднем вдвое высшую экспозицию вориконазолу, чем гомозиготные "скорые метаболизатори".

Главным метаболитом вориконазолу есть N- оксид, который представляет 72 % от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитив, которые циркулируют в плазме. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Элиминация

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определяется приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % - после многократного перорального приложения. Большая часть(> 94 %) радиоактивных веществ выводится из организма в течение первых 96 часы как после перорального, так и после внутривенного применения препарата.

Период полувыведения вориконазолу в конечной фазе элиминации зависит от дозы и представляет приблизительно 6 часы после перорального приложения 200 мг препарата. Через нелинейную фармакокинетику период полувыведения в конечной фазе не используется для оценки аккумуляции или элиминации вориконазолу.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пол

В исследовании с применением многократных пероральных доз препарата Сmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были, соответственно, на 83 % и 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). В том же исследовании не было выявлено значительной разницы в Сmax и AUCτ между здоровыми мужчинами пожилого возраста и здоровыми женщинами пожилого возраста(≥ 65 годы).

В клинических исследованиях не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от пола. Профиль безопасности и концентрация препарата в плазме крови были подобными у мужчин и женщин. Следовательно, нет потребности в корректировке дозы препарата в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании с применением многократных пероральных доз препарата Сmax и AUCτ у здоровых мужчин литнеого возраста(≥ 65 годы) были, соответственно, на 61 % и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). Не было выявлено значительной разницы в Сmax и AUCτ между здоровыми женщинами пожилого возраста(≥ 65 годы) и здоровыми молодыми женщинами(18-45 годы).

В терапевтических исследованиях не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась связь между концентрацией в плазме крови и возрастом. Профиль безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста был подобным, следовательно, нет потребности в корректировке дозы пациентам пожилого возраста.

Деть

Рекомендованные дозы для пациентов детского и подросткового возраста базируются на популяционном фармакокинетичному анализе данных, полученных у 112 детей с иммунодефицитом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростки в возрасте от 12 до 17 лет. В ходе 3 фармакокинетичних исследований при участии детей оценивались многократные внутривенные дозы в 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг дважды на сутки и многократные пероральные дозы(с применением порошка для пероральных суспензий) 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг дважды на сутки. В одном фармакокинетичному исследовании при участии подростков оценивались внутривенные погрузочные дозы в 6 мг/кг дважды на сутки в 1-й день с дальнейшим внутривенным применением дозы 4 мг/кг дважды на сутки и пероральным приемом таблеток 300 мг дважды на сутки. Сравнительно с взрослыми, у пациентов детского возраста наблюдалась более значительная межиндивидуальная вариабельнисть.

Сравнение фармакокинетичних данных у детей и взрослых свидетельствует, что прогнозируемая общая экспозиция(AUCτ) у детей после применения внутривенной погрузочной дозы 9 мг/кг была сравнимой с экспозицией у взрослых пациентов после применения внутривенной погрузочной дозы 6 мг/кг. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после внутривенного применения пидтримуючих доз 4 и 8 мг/кг дважды на сутки была сравнимой с экспозицией у взрослых после внутривенного применения доз 3 и 4 мг/кг дважды на сутки соответственно. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после применения пероральной пидтримуючеи дозы 9 мг/кг(максимум 350 мг) дважды на сутки была сравнимой с экспозицией у взрослых после применения дозы 200 мг перорально дважды на сутки. При внутривенном введении дозы 8 мг/кг экспозиция вориконазолу приблизительно вдвое более высока, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Высшая внутривенная пидтримуюча доза для детей сравнительно с взрослыми, связанная с высшей элиминационной способностью у детей через большее соотношение массы печенки и общей массы тела. Однако биодоступность при пероральном приложении может быть ограниченной у пациентов детского возраста с мальабсорбцией и очень низкой для своего возраста массой тела. В таком случае рекомендуется внутривенное применение вориконазолу.

Экспозиция вориконазолу у большинства пациентов подросткового возраста была сравнимой с экспозицией у взрослых, которые использовали такие же схемы дозирования. Однако у некоторых младших подростков с низкой массой тела наблюдалась низшая экспозиция вориконазолу сравнительно с взрослыми. Вероятно, у таких пациентов метаболизм вориконазолу происходит как в детском организме, а не как в организме подростков или взрослых людей. Учитывая данные популяционного фармакокинетичного анализа, 12-14-летним подросткам с массой тела менее 50 кг следует применять детские дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени(уровень сывороточного креатинина > 2,5 мг/дл) происходит аккумуляция гидроксипропилбетадексу.

У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетичний профиль гидроксипропилбетадексу, что входит в состав вориконазолу, характеризуется коротким периодом полувыведения(1-2 часы) и отсутствием аккумуляции после последовательного применения суточных доз. У здоровых добровольцев исследований и у пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести большая часть(> 85 %) дозы гидроксипропилбетадексу в(8 г) выводится с мочой. У лиц с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек период полувыведения превышал нормальные значения приблизительно в 2, 4 и 6 разы соответственно. У таких пациентов последовательные инфузии могут привести к аккумулированию гидроксипропилбетадексу вплоть до достижения равновесного состояния. Гідроксипропілбетадекс выводится из организма при гемодиализе, при этом клиренс представляет 37,5±24 мл/мин.

Нарушение функции печенки

После разовой пероральной дозы(200 мг) AUC была на 233 % более высокой у пациентов с легкой или средней степенью цирроза печенки(классы Но и В за классификацией Чайлда-П'ю) сравнительно с добровольцами исследований с нормальной функцией печенки. Нарушение функции печенки не влияло на связывание вориконазолу с белками.

В исследовании многократных пероральных доз AUCτ была одинаковой у пациентов с циррозом печенки средней степени(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) при применении пидтримуючеи дозы 100 мг дважды на сутки и у добровольцев исследований с нормальной функцией печенки при применении дозы 200 мг дважды на сутки. Фармакокінетичних данных относительно пациентов с циррозом печенки тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) нет.

Клинические характеристики

Показание

Вориконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия группы триазолив, что назначается взрослым и детям в возрасте от 2 лет для лечения:

- инвазивного аспергилезу;

- кандидемии, что не сопровождается нейтропенией;

- резистентных к флуконазолу тяжелых инвазивных инфекций, вызванных возбудителями вида Candida(включая C. krusei);

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных возбудителями видов Scedosporium и Fusarium.

Вориконазол следует применять, в первую очередь, пациентам с прогрессирующими инфекциями, которые потенциально угрожают жизни.

Препарат предназначен также для профилактики инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации гемопоетичних стволовых клеток у реципиентов из группы высокого риска.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное приложение с субстратами CYP3A4(терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином), поскольку при этом увеличивается концентрация отмеченных лекарственных средств в плазме, которая может привести к удлинению интервала QTc, а в некоторых случаях - к желудочковой тахикардии типа "пируэт"(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное приложение из рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазолу в плазме(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение стандартных доз вориконазолу из ефавирензом в дозе 400 мг или больше 1 раз в сутки, поскольку при таких дозах ефавиренз значительно снижает концентрацию вориконазолу в плазме крови здоровых добровольцев исследований. Вориконазол, в свою очередь, значительно повышает концентрацию ефавирензу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", относительно снижения доз см. раздел "Особенности применения").

Одновременное приложение с высокими дозами ритонавиру(400 мг и больше 2 разы на сутки), поскольку при такой дозе ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазолу в плазме здоровых субъектов исследований(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", относительно снижения доз см. раздел "Особенности применения").

Одновременное приложение с алкалоидами рожков(ерготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может вызывать эрготизм(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное приложение из сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить концентрацию сиролимусу в плазме(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное приложение со зверобоем(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол ингибуе активность и метаболизуеться с помощью изоферментов цитохрома P450 : CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны, соответственно, повышать или снижать концентрацию вориконазолу в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, какие метаболизуються этими изоферментами цитохрома CYP450.

Если не отмечено другое, исследования врачебного взаимодействия проводились при участии здоровых взрослых добровольцев мужского пола при многократном пероральном применении вориконазолу в дозе 200 мг 2 разы на сутки(BID) до достижения равновесного состояния. Результаты согласуются с данными, полученными в других исследуемых популяциях и при других способах применения.

Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают препараты, способные продлить интервал QTc. При наличии потенциала вориконазолу повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизуються изоферментами CYP3A4(некоторые антигистамини, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное приложение противопоказанное(см. ниже и раздел "Противопоказания").

Таблица взаимодействия

Взаимодействую вориконазолу с другими лекарственными средствами продемонстрировано в таблице 4(1 раз в сутки - "QD", 2 разы на сутки - "BID", 3 разы на время "TID", не определенно - "н/в"). Направление стрелки относительно каждого фармакокинетичного параметра базируется на 90 % доверительном интервале соотношения средних геометрических и значит: "находится в пределах диапазона 80-125 %" (↔), "ниже диапазону 80-125 %" (↓), "выше диапазону 80-125 %" (↑). Звездочка(*) означает двустороннее взаимодействие. AUCτ - площадь под кривой в течение интервалов между приемами средства, AUCt - площадь под кривой от нуля до определенного времени t, AUC0 -∞ - площадь под кривой от нуля к бесконечности.

Взаимодействия в таблице 4 приведены в таком порядке: одновременное приложение противопоказанное, одновременное приложение требует корректировки дозы и тщательного клинического та/або биологического наблюдения, одновременное приложение не имеет значимых фармакокинетичних взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 4

Особенности применения

Повышенная чувствительность

Вориконазол следует с осторожностью назначать пациентам с повышенной чувствительностью к другому азолу(см. также раздел "Побочные реакции").

Длительность лечения

Длительность лечения при внутривенном применении препарата не должна превышать 6 месяцы.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Применение вориконазолу сопровождается удлинением интервала QTc. В отдельных случаях наблюдается желудочковая тахикардия типа "пируэт" у пациентов с такими факторами риска как кардиотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременное применение лекарственных средств, которые могут ее повлечь. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмичними состояниями, такими как:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc;

- кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

- синусовая брадикардия;

- наличие симптоматических аритмий;

- одновременное применение лекарственных средств, способных продлевать интервал QTc.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости, проводить их коррекцию перед началом применения вориконазолу и на протяжении лечения. При участии здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазолу в дозах, что до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования длительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс(см. раздел "Фармакодинамика").

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенном применении вориконазолу наблюдались реакции, связанные с инфузией, преимущественно гиперемия и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований при применении вориконазолу нечасто сообщалось о случаях тяжелых реакций со стороны печенки(включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантну печеночную недостаточность, в том числе летальные случаи). Реакции со стороны печенки возникали прежде всего у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями(преимущественно злокачественными заболеваниями крови). Транзиторные реакции со стороны печенки, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Дисфункция печенки обычно была оборотной и нормализовалась после прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Контроль функции печенки

У пациентов, которые получают вориконазол, следует тщательным образом контролировать проявления гепатотоксичности. Клиническое лечение должно включать лабораторную оценку функции печенки(в частности аспартатаминотрансферази(АСТ) и аланинаминотрансферази(АЛТ)) в начале применения вориконазолу и по крайней мере каждую неделю в течение первого месяца лечения. Длительность лечения должна быть как можно короче, однако при продолжении терапии, учитывая оценку пользы и риска(см. раздел "Способ применения и дозы"), контроль можно осуществлять один раз на месяц при отсутствии изменений в показателях печеночных проб.

При выраженном повышении показателей печеночных проб следует прекратить применение вориконазолу, за исключением случаев, когда медицинская оценка соотношения риска и пользы терапии для пациента оправдывает продолжение применения препарата.

Мониторинг функции печенки является необходимым как для детей, так и для взрослых.

Нежелательные реакции со стороны органов зрения

Есть сообщение о длительных нежелательных реакциях со стороны органов зрения, в том числе нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва(см. раздел "Побочные реакции").

Нежелательные реакции со стороны почек

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности у пациентов с тяжелыми заболеваниями, которые получали вориконазол. Эти пациенты одновременно с вориконазолом применяли нефротоксические препараты и имели сопутствующие заболевания, что могло ухудшать функцию почек(см. раздел "Побочные реакции").

Контроль функции почек

При применении препарата следует контролировать у пациентов нарушение функции почек. Контроль должен включать лабораторные анализы, в частности определение сывороточного уровня креатинина.

Контроль функции поджелудочной железы

При лечении вориконазолом необходимо осуществлять тщательный надзор за пациентами, особенно детьми, с факторами риска острого панкреатита(например, недавно проведенная химиотерапия, ТГСК). В такой клинической ситуации следует контролировать уровень сывороточной амилазы или липазы.

Нежелательные реакции со стороны кожи

В одиночных случаях при применении вориконазолу у пациентов наблюдались ексфолиативни кожные реакции, например, синдром Стівенса-Джонсона. В случае появления у пациента высыпаний на коже следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента, а при прогрессе поражений необходимо прекратить применение вориконазолу.

Кроме того, применение вориконазолу сопровождается проявлениями фототоксичности, включая такие реакции как ефелиди, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, в том числе детям, при лечении вориконазолом рекомендуется избегать прямого солнечного света и использовать защитную одежду и солнцезащитные средства с высоким фактором защиты(SPF).

Длительное лечение

В случае необходимости применения препарата(для лечения или профилактики) свыше 180 дней(6 месяцы) необходимо провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует учитывать необходимость ограничения экспозиции Вориконазолу-Віста(см. разделы "Фармакодинамика" и "Способ применения и дозы"). При длительном применении препарата зафиксированы следующие тяжелые нежелательные реакции.

Плоскоклеточная карцинома кожи(ПКК) была зарегистрирована у пациентов, некоторые из которых раньше имели проявления фототоксичности. При возникновении фототоксичных реакций следует провести многопрофильные консультации и направить пациента к дерматологу. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения вориконазолу и перехода на альтернативные противогрибковые препараты. Если применение вориконазолу продолжается, невзирая на появление поражений, связанных с фототоксичностью, необходимо систематически осуществлять дерматологическое обследование, чтобы на раннем этапе выявить и лечить передракови поражения. При выявлении передракового поражения кожи или плоскоклеточной карциномы применения вориконазолу следует прекратить.

Неинфекционный периостит с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов, которые перенесли трансплантацию. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазолу.

Профилактика

В случае появления нежелательных реакций, связанных с лечением(гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и ПКК, тяжелые или длительные нарушения зрения, периостит), необходимо прекратить применение вориконазолу и перейти на альтернативные противогрибковые препараты.

Фенитоин(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении фенитоину из вориконазолом рекомендуется тщательным образом контролировать уровень фенитоину. Следует избегать одновременного применения вориконазолу из фенитоином, если только польза не преобладает риск(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Ефавіренз(индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном применении вориконазолу и ефавирензу дозу вориконазолу следует увеличить до 400 мг каждые 12 часы, а дозу ефавирензу снизить до 300 мг каждые 24 часы(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы").

Рифабутин(мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении рифабутину и вориконазолу рекомендуется тщательным образом контролировать показатели полного анализа крови и нежелательные реакции на рифабутин(например, увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазолу из рифабутином, если только польза не преобладает риск(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Ритонавір(мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Следует избегать одновременного применения вориконазолу с низкими дозами ритонавиру(100 мг дважды на сутки), за исключением случаев, когда оценка пользы и риска для пациента оправдывает применение вориконазолу(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Еверолімус(субстрат CYP3A4, субстрат Р-глікопротеїну [P - gp])

Одновременное применение вориконазолу из еверолимусом не рекомендуется, поскольку предусматривается, что вориконазол может значительно повысить концентрацию еверолимусу. Доныне недостаточно данных, которые дают возможность рекомендовать дозирование в такой ситуации(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Метадон(субстрат CYP3A4)

При одновременном приложении из вориконазолом рекомендуется часто контролировать нежелательные реакции и проявления токсичного действия метадона, в том числе удлинение интервала QTc, поскольку при одновременном приложении из вориконазолом уровень метадона повышается. Может возникнуть необходимость снизить дозу метадона(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Опиаты короткого действия(субстраты CYP3A4)

При одновременном приложении из вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанилу, фентанила и других опиатов короткого действия, которые за структурой подобные к альфентанилу и метаболизуються ферментом CYP3A4(например, суфентанил) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При одновременном приложении из вориконазолом период полувыведения альфентанилу увеличивается в 4 разы, а среднее значение AUC0 -∞ (площади под кривой "концентрация-время" от времени 0 к бесконечности) фентанилу повышается, что было продемонстрировано в незалежномуопубликованому исследовании одновременного применения вориконазолу с фентанилом. Следовательно, может нуждаться регулярный контроль нежелательных реакций, связанных с опиатами(в том числе более длительный период мониторинга дыхательной функции).

Опиаты длительного действия(субстраты CYP3A4)

При одновременном приложении из вориконазолом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы Оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизуються ферментом CYP3A4(например, гидрокодону). Может быть необходимым регулярный контроль нежелательных реакций, связанных с опиатами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

При одновременном пероральном применении вориконазолу и флуконазолу значительно повышается Cmax и AUCτ вориконазолу у здоровых добровольцев исследований. Не установлено, какое снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу и флуконазолу необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазолу непосредственно потом флуконазолу рекомендуется проводить мониторинг нежелательных реакций, связанных с вориконазолом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Достаточных данных относительно применения вориконазолу у беременных женщин нет.

Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека не установлен.

Вориконазол не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно преобладает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны применять эффективные средства контрацепции.

Период кормления груддю

Экскреция вориконазолу в грудное молоко не исследовалась. Начиная лечение вориконазолом, следует прекратить кормление груддю.

Репродуктивная функция

В ходе исследования на животных не было выявлено нарушение репродуктивной функции у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол-Віста имеет умеренное влияние на способность руководить автомобилем или работать с механизмами. Препарат может вызывать транзиторные и обратные нарушения зрения, измененное/усилено зрительное восприятие та/або фотофобию. В случае возникновения таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например, вождения автомобиля или работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Перед началом применения препарата Вориконазол-Віста и в течение его приложения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию(см. раздел "Особенности применения").

Рекомендовано вводить препарат Вориконазол-Віста с максимальной скоростью 3 мг/кг/час в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию препаратом Вориконазол-Віста следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата Вориконазол-Віста при пероральном приложении(96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения внутривенного на пероральный и наоборот. Детальные рекомендации относительно дозирования приведены в таблице 5.

Таблица 5

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Длительность лечения. Длительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата свыше 180 дней(6 месяцы) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска(см. разделы "Фармакодинамика" и "Особенности применения").

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 разы на сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг/кг 2 разы на сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, пидтримуючу дозу можно увеличить до 300 мг 2 разы на сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 разы на сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг к достижению пидтримуючеи дозы 200 мг 2 разы на сутки перорально(100 мг ли 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела меньше чем 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует прекратить применение вориконазолу и начать применение альтернативных противогрибковых средств(см. разделы "Фармакодинамика" и "Побочные реакции").

Подбор дозы при одновременном приложении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу до 5 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения").

Одновременно с вориконазолом можно применять ефавиренз при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу до 400 мг каждые 12 часы и снижение дозы ефавирензу на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. Потом отмены вориконазолу следует применять начальную дозу ефавирензу(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения").

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени(клиренс креатинина <50 мл/хв) происходит накопление натрия β-циклодекстрину сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением когда польза от применения вориконазолу внутривенно превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазолу на пероральный(см. раздел "Фармакокинетика").

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часы, недостаточная для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия β-циклодекстрину сульфобутилового эфира при гемодиализе представляет 55 мл/мин.

Нарушение функции печенки. Пациентам с циррозом печенки легкой и умеренной степени тяжести(класс А или В за классификацией Чайлда-П'ю) рекомендовано применять обычные режимы погрузочных доз, при этом пидтримуючу дозу необходимо уменьшить вдвое(см. раздел "Фармакокинетика").

Исследование применения препарата Вориконазол-Віста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) не проводили.

Информация относительно безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб(АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение препарата Вориконазол-Віста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печенки и клиническими признаками поражения печенки, такими как желтуха, потому применять препарат пациентам с нарушениями функций печенки тяжелой степени необходимо лишь тогда, когда польза преобладает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печенки относительно развития токсичных эффектов препарата(см. раздел "Побочные реакции").

Метод применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует возобновить и развести. Вориконазол-Віста не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, который содержит 10 мг/мл вориконазолу, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом Вориконазол-Віста, если растворитель не всасывается в флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный(не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема(19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл(0,9 %).

Препарат предназначен лишь для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует прибавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий(детальная информация приведена в таблице 6) для получения раствора вориконазолу с концентрацией 0,5-5 мг/мл.

Таблица 6

Необходимые объемы концентрата препарата Вориконазол-Віста(10 мг/мл)

Возобновленный раствор может быть разведен следующим образом:

- 9 мг/мл(0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;

- сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы и раствором Рінгера лактата для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы в 20 мЕкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

- 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазолу с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация относительно применения препарата с целью профилактики нижеприведена.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее длительность может представлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае триваючеи иммуносупрессии или реакции "трансплантат против хозяина".

Дозирование. Рекомендованный режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах(см. таблицы 5 и 6).

Длительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазолу в течение больше чем 180 дни не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазолу с целью профилактики в течение больше чем 180 дни(6 месяцы) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация касается как лечения, так и профилактики.

Корректировка дозы. Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.

Деть.

Вориконазол-Віста применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация относительно применения препарата с целью профилактики детям вышеприведена.

Деть возрастом 2-12 годы и дети возрастом 12-14 годы с массой тела < 50 кг. Рекомендуется такая схема лечения

Таблица 7

Рекомендуется начинать терапию из внутривенного приложения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть лишь после достижения значимого клинического улучшения состояния. Внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазолу приблизительно в 2 разы больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям возрастом 12-14 годы с массой тела ≥ 50 кг и возрастом 15-17 годы независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазолу, как и для взрослых.

Подбор дозы детям возрастом 2-12 годы и детям возрастом 12-14 годы с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечения, дозу препарата Вориконазол-Віста внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам возрастом 2-12 годы с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали(см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочные реакции").

Передозировка

в ходе клинических исследований были зарегистрированы 3 случаи передозировки препарата. Все случаи зафиксированы у детей, которые получили внутривенную дозу вориконазолу, что в 5 разы превышала рекомендованную. При этом была зафиксирована лишь одна нежелательная реакция в виде фотофобии длительностью 10 минуты.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. Клиренс наполнителя, гидроксипропилбетадексу, при гемодиализе представляет 37,5±24 мл/мин. При передозировке гемодиализ можно использовать для выведения вориконазолу и гидроксипропилбетадексу из организма.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности вориконазолу базируется на комплексной базе данных из безопасности, полученных в исследованиях за участием свыше 2000 пациентов(в том числе 1655 пациенты, которые применяли препарат для лечения, и 279 пациенты, которые принимали его для профилактики). Они являют собой гетерогенную популяцию, которая включала пациентов с злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и грибковыми инфекциями, которые трудно поддаются лечению, пациентов из кандидемиею или аспергилезом, что не сопровождались нейтропенией, и здоровых добровольцев. В 705 пациентов длительность лечения вориконазолом превышала 12 недели, из них 164 пациенты получали вориконазол в течение свыше 6 месяцев.

Наиболее распространенными зарегистрированными нежелательными реакциями были нарушения зрения, пирексия, высыпание, блюет, тошнота, диарея, головная боль, периферический отек, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

Тяжесть нежелательных реакций обычно была слабой или умеренной. При анализе данных из безопасности по возрасту, расовой принадлежностью и статью клинически значимой разницы не отмечалось.

Перечень побочных реакций

Поскольку большинство исследований носили открытый характер, в таблице 8 перечислены все нежелательные реакции с распределением за классом системы органов и частотой возникновения.

Категории частоты выражены таким образом: очень распространены(> 1/10); распространены(от > 1/100 к < 1/10) : нераспространены(от > 1/1000 к < 1/100); редкие(от > 1/10 000 к < 1/1 000); очень редкие(< 1/10 000); неизвестные(нельзя определить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы частотности нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 7

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, которые получали вориконазол

* Нежелательные реакции, выявленные во время пострегистрационного приложения.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение зрения

В ходе клинических исследований нарушения зрения при применении вориконазолу наблюдались очень часто. В терапевтических исследованиях нарушения зрения было очень распространенной реакцией на применение вориконазолу. В этих исследованиях как при кратковременном, так и при длительном лечении приблизительно у 21 % пациента было зарегистрировано измененное/усилено зрительное восприятие, нечеткость зрения, измененное восприятие цвета или фотофобию. Нарушения зрения были транзиторными и полностью оборотными, большинство нарушений спонтанно исчезали в течение 60 минут, клинически значимых длительных изменений зрения не наблюдалось. При многократном приложении вориконазолу эффект ослаблялся. Нарушения зрения были, как правило, незначительными, редко вызывали необходимость прекращения лечения и не приводили к длительным последствиям. Нарушения зрения могут быть связаны с повышением концентрации препарата в плазме та/або увеличением дозы. Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя достовернее всего, что препарат оказывает влияние на сетчатку. В ходе исследования при участии здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние вориконазолу на функцию сетчатки, применения вориконазолу вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме(ЭРГ). ЭРГ определяет электрические сигналы в сетчатке. Изменения ЭРГ не прогрессировали в течение 29 дней лечения и полностью возвращались к норме после прекращения применения вориконазолу.

Есть сообщение о длительных нежелательных реакциях со стороны органов зрения в пострегистрационный период.

Дерматологические реакции

В ходе клинических исследований у пациентов, которые применяли вориконазол, часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты имели тяжелые основные заболевания и принимали много сопутствующих лекарственных средств. Большинство высыпаний были легкой или умеренной степени тяжести. Тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и полиморфная эритема, во время применения вориконазолу возникали редко.

При появлении высыпаний следует тщательным образом контролировать состояние пациента, в случае прогресса поражений необходимо прекратить применение вориконазолу. Есть сообщение о проявлениях фоточувствительности, например, ефелиди, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном лечении.

Сообщалось о развитии плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, которые применяли вориконазол в течение длительного периода времени; механизм этого не установлен.

Печеночные пробы

В ходе клинических исследований применения вориконазолу клинически значимые отклонения в показателях трансаминазы возникали в 13,5 % (258/1918) пациентов, которые принимали вориконазол. Отклонения показателей печеночных проб могут быть связаны с повышением концентрации препарата в плазме та/або увеличением дозы. Большинство отклонений в показателях печеночных проб исчезали во время дальнейшего применения препарата без корректировки дозы или после корректировки дозы, в том числе после прекращения лечения.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями при применении вориконазолу иногда возникали тяжелые гепатотоксические реакции. Они включали желтуху, а также одиночные случаи гепатита и печеночной недостаточности с летальными последствиями.

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенном введении вориконазолу здоровым добровольцам возникали реакции анафилактоидного типа, в том числе гиперемия, лихорадка, усиленное потовыделение, тахикардия, чувство сжимания в груди, одышка, головокружение, тошнота, зуд и высыпание. Симптомы появлялись сразу после начала инфузии.

Профилактика

В ходе открытого, сравнительного, многоцентрового исследования применения вориконазолу и итраконазолу для первичной профилактики взрослым и подросткам, которые перенесли аллогенную ТГСК без предыдущей подтвержденной или возможной ІГІ, необходимость окончательного прекращения применения вориконазолу через нежелательные реакции была зарегистрирована в 39,3 % пациентов сравнительно с 39,6 % пациенты в группе применения итраконазолу. Через возникновение связанных с лечением нежелательных реакций со стороны печенки применения исследуемого препарата было прекращено в 50 пациентов(21,4 %), которые принимали вориконазол, и в 18 пациентов(7,1 %), которые принимали итраконазол.

Деть

Безопасность применения вориконазолу исследовалась в 285 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет, которые принимали вориконазол в ходе фармакокинетичних исследований(127 дети) и в рамках программ благотворительно-исследовательского применения препарата(158 дети). В этих 285 пациенты детского возраста профиль нежелательных реакций был такой же, как у взрослых. Даны относительно применения препарата, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют, что кожные реакции(особенно эритема) чаще возникают у детей, чем у взрослых. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет, которые получали вориконазол в рамках программы благотворительно-исследовательского приложения, были зарегистрированы такие нежелательные реакции(относительно которых нельзя исключить связь с применением вориконазолу) :

проявления фоточувствительности(1), аритмия(1), панкреатит(1), повышение уровня билирубина в крови(1), повышение уровня печеночных ферментов(1), высыпания(1) и отек диска зрительного нерва(1). Есть сообщение о случаях панкреатита у пациентов детского возраста в пострегистрационный период.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 200 мг порошка в стеклянном флаконе с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком системы flip - off. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Пол. Лесс Салінес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания(ответственный за выпуск серии).