Вотриент™

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

ВОТРІЄНТ™

(VOTRIENT™)

Состав

действующее вещество: пазопаниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопанибу(в форме пазопанибу гидрохлорида);

вспомогательные вещества: магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрию крохмальгликолят(тип А); оболочка Opadry White YS - 1-7706 - G(для таблетки 400 мг) : гипромелоза, макрогол 400, полисорбат 80, титану диоксид(Е 171); оболочка Opadry Pink YS - 1-14762 - A(для таблетки 200 мг) : гипромелоза, железа оксид красен(E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титану диоксид(Е 171).

Лікарcька форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулоподибной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны;

таблетки по 200 мг: розовая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулоподибной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази.

Код АТC L01XE11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

ВотрієнтТМ является средством для перорального приложения, мощным багатомишеневим ингибитором тирозинкинази(ІТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]- 1, - 2 и - 3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet - Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α и -β и рецептора фактора стволовых клеток(c - KIT), для каких IC50 препарата представляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимый ингибував лиганд-индуковане аутофосфорилювання рецепторов VEGFR - 2, c - Kit и PDGFR -β в клетках. Во время исследований in vivo пазопаниб ингибував VEGF- индуктируемое VEGFR - 2 фосфорилирования в легких животных, ангиогенез в животных в разных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакогеноміка

В фармакогенетичному метаанализе данных 31 клинического исследования пазопанибу, который назначили как монотерапию или совместимо с другими препаратами, в 19 % пациентов из HLA - B*57: 01 алелем и в 10 % пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферази(АЛТ), в 5 разы выше верхнего предела нормы(ВМН) (3 степень), 133 из 2235 пациентов указанных выше клинических исследований имели HLA - B*57: 01 алель(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы пазопанибу 800 мг пациентами с солидными опухолями Cmax приблизительно 19 ± 13 мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часы(диапазон: 1,0-11,9 часы), а значение AUC(0 -∞) представляет приблизительно 650 ± 500 мкг×год/мл. Ежедневный прием препарата предопределяет рост AUC(0 - T) в 1,23-4 разы. При увеличении дозы ВотрієнтуТМ свыше 800 мг соответствующий рост AUC и Cmax отсутствует.

Системное всасывание пазопанибу растет, если он принимается вместе с едой. Применение ВотрієнтуТМ вместе с едой с высоким или низким содержанием жиров предопределяет увеличение его AUC и Cmax приблизительно в 2 разы. Поэтому ВотрієнтТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до приема еды или через 2 часы после него(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение одной измельченной таблетки пазопанибу 400 мг увеличивало AUC(0-72) на 46 % и Cmax приблизительно в 2 разы и уменьшало tmax приблизительно на 2 часы сравнительно с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопанибу и уровень его абсорбции при пероральном приеме растут после применения измельченной таблетки сравнительно с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, принимая во внимание такое возможное увеличение всасывания препарата, таблетки ВотрієнтуТМ не нужно измельчать(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Связывание пазопанибу с белками плазмы крови у человека in vivo представляло свыше 99 % независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследование in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P(P - gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что метаболизм пазопанибу опосредствован преимущественно CYP3A4 за незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация

Пазопаніб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часы после приема рекомендованной дозы 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками представляет < 4 % от принятой дозы.

Клинические характеристики

Показание

Лечение местно распространенной та/або метастатической нирковоклитинной карциномы(НКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, которые предварительно получали химиотерапию, за исключением пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой.

Противопоказание

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые делают ингибуючу или индуктирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4.

По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопанибу в микросомах печенки человека опосредствован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопанибу.

Ингибиторы CYP3A4, P - gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P - gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопанибу(400 мг 1 раз в сутки) с сильным CYP3A4 и P - gp ингибитором кетоконазолом(400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC(0-24) и Сmax пазопанибу на 66 % и 45 % соответственно в сравнении с применением пазопанибу(400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и Сmax пазопанибу увеличиваются меньшей мерой пропорционально увеличению дозы в пределах от 50 мг до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопанибу до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного CYP3A4 ингибитора в большинстве пациентов системная экспозиция пазопанибу будет подобна такой, которая наблюдается после применения 800 мг пазопанибу 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопанибу будет выше той, которая наблюдается при применении 800 мг пазопанибу отдельно.

Одновременное приложение из ВотрієнтомТМ других сильных ингибиторов CYP3A4(например таких, как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопанибу. Грейпфрутовый сок также может предопределять повышение концентраций пазопанибу в плазме крови. Одновременное приложение с мощными ингибиторами P - gp или BCRP может также изменить экспозицию и распределение пазопанибу, включая распределение в отделах центральной нервной системы.

Назначение 1500 мг лапатинибу, что является субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P - gp вместе с 800 мг ВотрієнтуТМ обусловило повышение уровней AUC(0-24) и Cmax пазопанибу приблизительно на 50-60 % в сравнении с применением лишь 800 мг ВотрієнтуТМ. Одновременное применение ВотрієнтуТМ и ингибитору CYP3A4, переносчиков BCRP и P - gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентраций пазопанибу в плазме крови.

Следует избегать совместимого применения пазопанибу с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP3A4 следует уменьшать дозу пазопанибу до 400 мг на сутки во время их совместимого приложения(см. раздел "Особенности применения"). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует дальше уменьшать дозу препарата.

Комбинаций препарата с сильными ингибиторами P - gp или BCRP следует избегать, или в таких случаях рекомендовано подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующей или минимальной способностью ингибувати P - gp или BCRP.

Индукторы CYP3A4, P - gp, BCRP

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопанибу в плазме крови. Одновременное применение пазопанибу с мощными индукторами P - gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопанибу, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендовано подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующим или минимальным индуктирующим действием на этот фермент.

Влияние ВотрієнтуТМ на другие лекарственные средства

Исследование in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибуе CYP- ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. Во время исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептору [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальное индуктирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в каких ВотрієнтТМ назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что ВотрієнтТМ не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина(маркерный субстрат CYP1A2), варфарину(маркерный субстрат CYP2C9) или омепразолу(маркерный субстрат CYP2C19) у онкологических пациентов. ВотрієнтТМ предопределяет увеличение средней AUC и Cmax мидазоламу(маркерный субстрат CYP3A4) приблизительно на 30 %, а также повышение на 33-64 % соотношения концентрации декстрометорфану к концентрации его активного метаболиту декстрорфану в моче после перорального приема декстрометорфану(маркерный субстрат CYP2D6). Комбинированное применение ВотрієнтуТМ по 800 мг 1 раз в сутки и паклитакселу(субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитакселу в среднем на 25 % и 31 % соответственно.

Пазопаніб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P - gp, учитывая его ингибиторний влияние на эти белки.

Исследование in vitro также продемонстрировали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаніб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, какие елиминуються преимущественно благодаря UGT1A1 и OATP1B1.

Совместимое применение ВотрієнтуТМ и симвастатину

Совместимое применение ВотрієнтуТМ и симвастатину увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии ВотрієнтомТМ увеличения уровня АЛТ в 3 разы выше ВМН наблюдалось в 126 из 895 пациентов(14 %), которые не принимали статини, сравнительно с 11 из 41 пациента(27 %), которые сопутствующий принимали симвастатин. Если у больного, который как сопутствующий препарат принимает симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями из дозирования ВотрієнтуТМ и прекратить применение симвастатину(см. раздел "Особенности применения"). Следует с осторожностью применять ВотрієнтТМ с другими статинами, поскольку данных относительно оценки риска для таких комбинаций недостаточно.

Влияние еды на ВотрієнтТМ

Применение ВотрієнтуТМ вместе с едой с высоким или низким содержанием жиров предопределяет увеличение его AUC и Cmax приблизительно в 2 разы. Из-за этого ВотрієнтТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до приема еды или через 2 часы после него(см. раздел "Способ применения и дозы").

Лекарственные средства, которые влияют на рН желудка

Совместимое применение пазопанибу из езомепразолом уменьшает биодоступность пазопанибу приблизительно на 40 % (AUC и Cmax), потому следует избегать применения пазопанибу вместе с лекарственными средствами, которые повышают рН желудка. В случае необходимости совместимого приложения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопанибу принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместимого приложения с антагонистом Н2-рецептора рекомендуется дозу пазопанибу принимать без еды хотя бы за 2 часы до или через 10 часы после приема антагониста Н2-рецептора. Пазопаніб следует принимать хотя бы за 1 час до или через 2 часы после приема короткодействующих антацидов.

Особенности применения

Влияние на печенку.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности(в том числе летальные) на фоне применения ВотрієнтуТМ. В клинических исследованиях из ВотрієнтомТМ на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз(АЛТ, аспартатаминотрансферази [АСТ]) и билирубина(см. раздел "Побочные реакции"). В большинстве случаев сообщалось об изолированном увеличении уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов возрастом свыше 60 лет больший риск умеренного(АЛТ > 3 ВМН) или значительного(АЛТ > 8 ВМН) повышения АЛТ. Пациенты, которые являются носителями HLA, - B*57: 01 алеля, также имеют больший риск повышений уровня АЛТ, связанного с применением ВотрієнтуТМ. Следует контролировать функцию печенки у всех пациентов, которые получают лечение ВотрієнтомТМ независимо от их генотипа или возраста.

Необходимо определять сывороточное содержимое печеночных ферментов перед началом лечения ВотрієнтомТМ и на 3, 5, 7 и 9 недели лечение препаратом. Потом контроль следует проводить на 3-ому и 4-ому месяцы лечения и дополнительно за клиническими показаниями. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов, враховуючи клинические показания.

Для пациентов с исходными(к началу лечения препаратом) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВМН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВМН следует придерживаться таких рекомендаций.

Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВМН и 8 ВМН могут продолжать лечение ВотрієнтомТМ при условиях еженедельного контроля состояния печеночной функции, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется до исходного уровня.

Пациенты из АЛТ > 8 ВМН должны прекратить прием ВотрієнтуТМ, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется до исходного уровня. Если потенциальные преимущества повторного назначения ВотрієнтуТМ расценены как таковые, что перевешивают риск гепатотоксичности препарата, можно опять начать лечение ВотрієнтомТМ в меньшей дозе(400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель(см. раздел "Способ применения и дозы"). Если после повторного назначения ВотрієнтуТМ опять наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 ВМН, следует окончательно отменить препарат.

Если повышение уровня АЛТ > 3 ВМН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 ВМН, нужно окончательно отменить ВотрієнтТМ. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаніб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильберта на фоне приема этого препарата может развиться легкая непрямая(несвязанная) гипербилирубинемия. Ведения пациентов, которые имеют лишь легкую непрямую гипербилирубинемию, раньше диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ > 3 ВМН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, которые приводились для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместимое применение ВотрієнтуТМ и симвастатину увеличивает риск повышения уровня АЛТ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме рекомендаций, чтобы пациентам с незначительными изменениями печеночных проб(определяется как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг ВотрієнтуТМ 1 раз в день и больным с умеренной печеночной недостаточностью(уровень билирубина превышает в 1,5-3 раза ВМН независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг на день, дальнейших рекомендаций относительно модификации дозы, учитывая результаты печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью пока что не разработано. Пазопаніб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(общий билирубин больше чем в 3 разы более высокий за ВМН независимо от уровня АЛТ) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопанибу наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризисы. Артериальное давление должен быть хорошо контролируемым еще к началу лечения пазопанибом. У пациентов нужно контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения(не позже чем за неделю после начала лечения ВотрієнтомТМ) и потом с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в комбинации со снижением дозы или перерывом в лечении ВотрієнтомТМ в соответствии с клиническим состоянием больного(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). Артериальная гипертензия(уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастоличного ≥ 100 мм рт.в.) на фоне лечения ВотрієнтомТМ развивается в ранние сроки(в приблизительно в 40 % случаи она развивается до 9 суток, в приблизительно 90 % случаи - в первые 18 недели). ВотрієнтТМ необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистуе, невзирая на антигипертензивную терапию и снижение дозы ВотрієнтуТМ.

Синдром задней обратной энцефалопатии/ задней обратной лейкоенцефалопатии.

Во время применения ВотрієнтуТМ сообщалось о случаях синдрома задней обратной энцефалопатии/ задней обратной лейкоенцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутыванием сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальное следствие. В случае возникновения этого синдрома лечения ВотрієнтомТМ следует прекратить навсегда.

Інтерстиційне заболевания легких(ІЗЛ) /пневмонит

Относительно ІЗЛ, которое может быть со смертельным следствием, было сообщение о развитии ІЗЛ, что связано с пазопанибом(см. раздел "Побочные реакции"). Следует установить пристальный надзор за пациентами с индикативными симптомами относительно ІЗЛ/пневмонита и прекратить лечения пазопанибом пациентов, в которых установленное развитие ІЗЛ или пневмониту.

Нарушение функции сердца / сердечная недостаточность

Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, в которых в анамнезе наблюдались нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопанибу у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью или у пациентов с фракцией выбросов левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались.

В клинических исследованиях из пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выбросов левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных нирковоклитинну карциномой пазопанибом по сравнению с сунитинибом, у пациентов, которые имели контроль за фракцией выбросов левого желудочка из начала и в течение исследования, нарушения функции миокарда наблюдали в 13 % (47/362) пациентов группы пазопанибу, по сравнению с 11%(42/369) пациентов группы сунитинибу. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась в 0,5 % пациентов в каждой группе пациентов. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась в 3 из 240 пациентов(1 %) в ходе клинических исследований ІІІ фазы больных саркомой мягких тканей. В этом исследовании уменьшения фракции выбросов левого желудочка у субъектов исследования, которые проходили измерение в начале и в процессе лечения, наблюдалось в 11 % (15/140) в группе, которая получала ВотрієнтТМ, сравнительно с 3 % (1/39) в группе, которая получала плацебо. В 13 из 15 субъектов, которые получали ВотрієнтТМ, была сопутствующая артериальная гипертензия, которая могла заострять сердечные нарушения у пациентов с факторами риска(например предварительно леченых антрациклинами) путем увеличения сердечной постнагрузки. Следует контролировать давление крови и быстро его корегувати, применяя комбинацию антигипертензивных средств и ВотрієнтуТМ, изменяя дозирование(перерыв в лечении и повторное начало в уменьшенной дозе в соответствии с клиническим состоянием). Следует тщательным образом контролировать состояние пациента для выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с факторами риска нарушения функции сердца рекомендуется проверять исходный уровень фракции выбросов левого желудочка и контролировать его потом.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт"(torsade de pointes).

Во время клинических исследований относительно изучения ВотрієнтуТМ были случаи удлинения интервала QT и развитию torsade de pointes на фоне приема препарата(см. раздел "Побочные реакции"). ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, которые принимают противоаритмичные препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или которые имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении ВотрієнтуТМ рекомендовано сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически в течение терапии и поддерживать уровни электролитов(кальцию, магнию, калию) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований относительно изучения ВотрієнтуТМ наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата(см. раздел "Побочные реакции"). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют повышенный риск тромботичних явлений или имели такие явления в анамнезе. Пазопаніб не изучали для лечения пациентов, которые имели тромботични явления за предыдущие 6 месяцы. Решение о назначении лечения этим препаратом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия.

Во время клинических исследований действия ВотрієнтуТМ наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше(5 %), чем в группе с нирковоклитинной карциномой(2 %).

Тромботична микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботичной микроангиопатии в ходе клинических исследований применения ВотрієнтуТМ как монотерапии, в комбинации из бевацизумабом и в комбинации из топотеканом(см. раздел "Побочные реакции"). В случае возникновения у больного тромботичной микроангиопатии лечения ВотрієнтомТМ следует прекратить навсегда. После прекращения лечения ВотрієнтомТМ наблюдалось обратное развитие эффекта от тромботичной микроангиопатии. ВотрієнтТМ не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения.

По данным клинических исследований, относительно изучения ВотрієнтуТМ сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата(см. раздел "Побочные реакции"). Имели место летальные последствия в результате геморрагических осложнений. ВотрієнтТМ не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцы. ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют существенный риск геморрагических явлений.

Перфорации и фистулы желудочно-кишечного тракта(ЖКТ).

Во время клинических исследований относительно изучения ВотрієнтуТМ были случаи перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема препарата(см. раздел "Побочные реакции"). Имели место летальные случаи после перфораций. ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют риск возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ.

Заживление ран.

Исследования относительно изучения влияния ВотрієнтуТМ на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию ВотрієнтомТМ следует прекратить по крайней мере за 7 дни до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии ВотрієнтомТМ должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживлении операционной раны. ВотрієнтТМ необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гіпотиреоїдизм.

Во время клинических исследований относительно изучения ВотрієнтуТМ были случаи развития гипотиреоидизму на фоне приема препарата(см. раздел "Побочные реакции"). Рекомендованный проактивний(упереджуючий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

По данным клинических исследований относительно изучения ВотрієнтуТМ сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата(см. раздел "Побочные реакции"). Рекомендовано делать анализ мочи к началу лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. ВотрієнтТМ следует отменить, если у пациента развивается нефротичний синдром.

Пневмоторакс.

В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса(см. раздел "Побочные реакции"). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательным образом обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции.

Сообщалось о случаях серьезных инфекций(с нейтропенией или без нее), иногда летальные.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами.

Клинические исследования действия ВотрієнтуТМ в комбинации из пеметрекседом(немелкоклеточный рак легких) и лапатинибом(рак шейки матки) были прекращены раньше через предостережение относительно превышенной токсичности та/або смертности. Безопасную и эффективную комбинацию доз этих препаратов установить не удалось. ВотрієнтТМ не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность у животных.

Учитывая механизм действия, ВотрієнтТМ может сильно влиять на развитие органов и дозревание в раннем постнатальном периоде, потому ВотрієнтТМ нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарату. Если ВотрієнтТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременности во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействия.

Следует избегать совместимого приложения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р- gp или BCRP через риск повышения экспозиции пазопанибу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибиции CYP3A4, Р- gp или BCRP.

Следует избегать совместимого приложения с индукторами CYP3A4 через риск уменьшения экспозиции пазопанибу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При совместимом приложении из кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1(например иринотеканом), поскольку пазопаниб является ингибитором UGT1A1(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность.

ВотрієнтТМ может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

Доныне отсутствуют убедительные доказательные данные относительно применения ВотрієнтуТМ беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока что остается неизвестным. ВотрієнтТМ не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения преобладает риск. Если ВотрієнтТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

С целью предупреждения беременности при терапии пазопанибом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопанибу и в течение 2 недель после прекращения применения пазопанибу.

Пациенты мужского пола(в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение по крайней мере 2 недель после приема последней дозы пазопанибу, во избежание возможного влияния препарата на партнеров-беременных женщин и партнеров-женщин репродуктивного возраста.

Период кормления груддю.

На сегодня беспечность применения ВотрієнтуТМ в период кормления груддю не исследована. Не известно, или екскретуеться пазопаниб в грудное молоко человека, потому во время лечения ВотрієнтомТМ необходимо прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Доныне не проводилось исследований относительно влияния ВотрієнтуТМ на способность руководить автомобилем или на возможность работать с разными механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопанибу, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задания, которые нуждаются принятия решений, уровня его проворных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций ВотрієнтуТМ.

Способ применения и дозы

Лечение ВотрієнтомТМ назначает лишь врач, который имеет опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендованная доза ВотрієнтуТМ для лечения нирковоклитинной карциномы и саркомы мягких тканей представляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение длится к прогрессу заболевания или к развитию неприемлемой токсичности.

ВотрієнтТМ следует принимать вне приемов еды(по крайней мере за один час до еды или через два часа после нее) (см. раздел "Фармакокинетика").

ВотрієнтТМ следует принимать не розжовуючи и запивать водой, удостоверившись в том, что таблетка не поломанная и не раздавленная(см. раздел "Фармакокинетика").

Если дежурный прием препарата пропущен, его не нужно принимать менее чем за 12 часы до следующего приема.

Модификации дозы.

С целью контроля за побочными реакциями и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможная модификация дозы. Изменения дозирования - как при увеличении, так и при уменьшении дозы - выполняются поэтапно, с "шагом" в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза ВотрієнтуТМ не должна превышать 800 мг.

Особенные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Доныне отсутствующий опыт применения ВотрієнтуТМ пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, которые получают перитонеальный диализ или гемодиализ, потому назначение ВотрієнтуТМ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопанибу, учитывая низкий уровень экскреции пазопанибу и его метаболитив через почки, корректировка дозы препарата при этом не нужна больным с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/хв(см. раздел "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность.

Беспечность применения пазопанибу и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью доныне изучены недостаточно(см. раздел "Особенности применения").

Всем пациентам следует сделать печеночные пробы относительно нарушения функции печенки перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печенки легкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также проводить тщательный контроль переносимости.

Для больных с незначительными изменениями печеночных проб, которые определяются как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ, доза препарата представляет 800 мг 1 раз в день.

У пациентов с умеренной дисфункцией печенки(общий билирубин в 1,5-3 разы более высок за ВМН независимо от уровня АЛТ) дозу ВотрієнтуТМ необходимо снизить до 200 мг на сутки. Доныне недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(общий билирубин больше чем в 3 разы более высокий за ВМН независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение ВотрієнтуТМ таким пациентам не рекомендуется.

Больные пожилого возраста.

Пациенты старше 65 годы не нуждаются коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Деть.

Беспечность и эффективность применения ВотрієнтуТМ у детей доныне не изучены(см. раздел "Особенности применения").

Передозировка

В клинических исследованиях изучались дозы ВотрієнтуТМ до 2000 мг. В 1 из 3 пациентов, которые получали препарат в дозах 2000 мг и 1000 мг на сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести(дозолимитуюча токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

Доныне опыт передозировки ВотрієнтуТМ ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопанибу нет. Применяются обычные пидтримуючи средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопанибу, поскольку этот препарат существенно не екскретуеться почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологией "система-орган-класс" MedDRA. Для классификации по частоте были использованы такие условные обозначения: очень часто(≥ 1/10), часто

( ≥ 1/ 100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000, < 1/100), редко( ≥ 1/10000, < 1/1000).

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований.

¨ Косвенное действие не считается связанным с применением пазопанибу в пилотном клиническом исследовании для этого показания.

* Косвенное действие по данным постмаркетингового приложения.

# Для подробной информации см. раздел "Особенности применения".

У пациентов восточно-азиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить препарат при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с крышкой полипропилена, которая имеет защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители. Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед, Великая Британия/

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Испания/

Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Местонахождение.

Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед

Прайорі Стріт, Веа, Хертфордшир, SG12, 0DJ Великая Британия/

Glaxo Operations UK Limited,

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom

Глаксо Веллком С.А.,

Авда. Екстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Испания/

Glaxo Wellcome S.A.,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.