Инвокана

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІНВОКАНА

(INVOKANA)

Состав:

действующее вещество: canagliflozin;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит канаглифлозину гемигидрату в количестве, что отвечает 100 мг или 300 мг канаглифлозину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, магнию стеарат, частично гидролизованный спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк, таблетки по 100 мг - железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

100 мг - желтые капсулоподибни таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "CFZ" с одной стороны и "100" из другого;

300 мг - белые или почти белые капсулоподибни таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "CFZ" с одной стороны и "300" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Гіпоглікемізуючі препараты, за исключением инсулинов.

Код АТХ A10В Х11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Натрієзалежний транспортер глюкозы 2(НЗТГ2) в проксимальных почечных канальцях отвечает за большую часть реабсорбции фильтруемой глюкозы из просвета канальцив. Доказано, что пациенты с диабетом имеют повышенную почечную реабсорбцию глюкозы, которая может быть одной из причин постоянно повышенных концентраций глюкозы в крови. Канагліфлозин - активный ингибитор НЗТГ2 для перорального приложения. Путем притеснения НЗТГ2 канаглифлозин уменьшает реабсорбцию фильтруемой глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы(НПГ), повышая экскрецию глюкозы(ЕГ) с мочой и снижая концентрацию глюкозы в плазме с помощью этого инсулинонезалежного механизму у пациентов с диабетом 2 типа. Повышенная экскреция глюкозы с мочой при притеснении НЗТГ2 также приводит к осмотическому диурезу, при этом диуретический эффект вызывает снижение систолического кровяного давления; потеря калорий и снижение массы тела являются последствиями повышения экскреции глюкозы с мочой, что было продемонстрировано в ходе исследований у пациентов с диабетом 2 типа.

Способность канаглифлозину повышать ЕГ с мочой, непосредственно снижая уровень глюкозы в плазме крови, не зависит от инсулина. В ходе клинических исследований канаглифлозину наблюдалось улучшение гомеостатической модели оценки функции β-клитин(НОМА β-клитин) и улучшения секреции инсулина бета-клетками в ответ на пробу со смешанной едой.

Во время исследований 3 фазы применения канаглифлозину в дозе 300 мг перед едой больше снижало уровень постпрандиальной гликемии, чем применение дозы 100 мг. Этот эффект дозы 300 мг канаглифлозину частично может объясняться местным притеснением кишечного НЗТГ1(важного транспортера глюкозы в кишечнике) в результате временных высоких концентраций канаглифлозину в кишечной полости перед абсорбцией лекарственного средства(канаглифлозин является слабым ингибитором НЗТГ1). Исследования не продемонстрировали мальабсорбцию глюкозы при применении канаглифлозину.

Фармакодинамічні эффекты.

После одноразового и многократного приема канаглифлозину у пациентов с диабетом 2 типа наблюдались дозозависимые снижения НПГ и повышение ЕГ с мочой. У пациентов с диабетом 2 типа в ходе исследований 1 фазы при начальном значении НПГ приблизительно 13 ммоль/л максимальное притеснение 24-часового среднего НПГ до уровня 4-5 ммоль/л наблюдалось при суточной дозе 300 мг, что дает возможность допустить низкий риск гипогликемии, вызванной лечением. В исследованиях 1 фазы снижения НПГ приводило к повышению ЕГ с мочой в пределах от 77 до 119 г/день у пациентов с диабетом 2 типа, что получали 100 мг или 300 мг канаглифлозину; уровень ЕГ с мочой приводил к потере 308-476 ккал/день. У пациентов с диабетом 2 типа ровные снижения НПГ и повышение ЕГ с мочой удерживались на протяжении 26 недель лечения. Наблюдались умеренные повышения(в целом < 400-500 мл) суточного объема мочи, которые нормализовались на протяжении нескольких дней. Канагліфлозин приводил к временному повышению выделения мочевой кислоты с мочой(на 19 % сравнительно с исходным уровнем в 1 день с постепенным снижением до 6 % на 2 день и 1 % на 13 день). Это сопровождалось стойким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке приблизительно на 20 %.

Во время исследования одноразового приложения 300 мг канаглифлозину перед приемом смешанной еды у пациентов с диабетом 2 типа наблюдалась задержка кишечной абсорбции глюкозы и уменьшения уровня постпрандиальной глюкозы с помощью почечного и не-почечного механизмов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика канаглифлозину у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа похожие. После одноразового приложения 100 мг и 300 мг здоровым добровольцам, канаглифлозин быстро всасывался с максимальной концентрацией в плазме крови через 1-2 часы(среднее значение Тmax) после приема. Плазменные Сmax и AUC канаглифлозину дозопропорцийно повышались из 50 мг до 300 мг. Мнимый конечный период полувыведения(t½) представлял 10,6 ± 2,13 часы и 13,1 ± 3,28 часы для доз 100 мг и 300 мг соответственно. Состояние равновесных концентраций достигалось через 4-5 дни лечения 100 мг или 300 мг канаглифлозину один раз на сутки. Фармакокинетика канаглифлозину не зависит от времени, до 36 % канаглифлозину аккумулируется в плазме после многократного приложения в дозах 100 мг и 300 мг.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозину после перорального приложения складывает приблизительно 65 %. Одновременный прием еды с высоким содержанием жиров вместе с канаглифлозином не влиял на фармакокинетику канаглифлозину, следовательно, Інвокану можно принимать с едой или без. Однако, принимая во внимание способность канаглифлозину снижать колебание глюкозы в плазме после приема еды через задержку кишечной абсорбции глюкозы, рекомендуется принимать Інвокану перед первым приемом еды за день(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакодинамика").

Распределение. Средний объем распределения канаглифлозину в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых добровольцев представлял 119 литры, что дает возможность допустить значительный уровень распределения в тканях. Канагліфлозин активно связывается с протеинами плазмы крови(99 %), преимущественно с альбумином. Связывание с протеинами не зависит от плазменных концентраций канаглифлозину. Связывание с протеинами плазмы незначительно изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Биотрансформация. О-глюкуронізація - основной метаболический путь выведения канаглифлозину, что происходит преимущественно с помощью глюкуронилтрансфераз UGT1A9 и UGT2B4 с образованием двух неактивных метаболитив О-глюкуроніду. CYP3A4- опосредствованный(окислительный) метаболизм канаглифлозину у человека является минимальным(приблизительно 7 %).

В ходе исследований in vitro канаглифлозин в сверхтерапевтических концентрациях не демонстрировал способность подавлять ферменты системы цитохрома Р450 CYP1А2, CYP2А6, CYP2А19, CYP2D6 или CYP2Е1, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9 и индуктировать CYP1А2, CYP2С19, CYP2В6, CYP3А4. Исследование in vivo было продемонстрировали, что канаглифлозин не имеет клинически значимого влияния на CYP3А4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение. После перорального приема одноразовой дозы 14С-канагліфлозину здоровыми добровольцами 41,5 %, 7,0 % и 3,2 % дозы препарата, который содержит радиоактивную метку, были выявлены в калении в виде канаглифлозину, гидроксилировал метаболиту и метаболиту О-глюкуроніду соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозину была незначительной.

Приблизительно 33 % принятой радиоактивной дозы выводилось с мочой, преимущественно в виде метаболитив О-глюкуроніду(30,5 %). Менее 1 % дозы выделялось с мочой в виде неизмененного канаглифлозину. Почечный клиренс для доз 100 мг и 300 мг варьировал от 1,30 до 1,55 мл/мин.

Канагліфлозин является действующим веществом с низким уровнем клиренса, который в среднем представляет приблизительно 192 мл/хв у здоровых добровольцев после внутривенного приложения.

Особенные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. В открытом исследовании применения одноразовой дозы оценивали фармакокинетику 200 мг канаглифлозину у пациентов с разными степенями почечной недостаточности. Сmax канаглифлозину умеренно повышалась на 13 %, 29 % и 29 % у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно, в отличие от пациентов с терминальной стадией заболевания почек(ESRD) на гемодиализе. Сравнительно со здоровыми добровольцами плазменная AUC канаглифлозину повышалась приблизительно на 17 %, 63 % и 50 % у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно, но была одинаковой у пациентов из ESRD и здоровых добровольцев.

Канагліфлозин почти не удаляется при гемодиализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью. В сравнении с субъектами с нормальной функцией печенки геометрические средние значения Сmax и AUC канаглифлозину у пациентов с легкой печеночной недостаточностью(класс A за Чайлдом-П'ю) представляли 107 % и 110 % соответственно и 96 % и 111 % соответственно у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью(класс В за Чайлдом-П'ю) после применения одноразовой дозы 300 мг.

Эти отличия не считаются клинически значимыми. Опыта применения канаглифлозину пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за Чайлдом-П'ю) нет.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Деть. Исследования фармакокинетики канаглифлозину у детей не проводились.

Другие группы пациентов. Глюкуронілтрансферази UGT1A9 и UGT2B4 поддаются генетическому полиморфизму. По результатам анализа данных клинических исследований, повышения AUC канаглифлозину на 26 % наблюдалось при полиморфизме UGT1A9*1/*3 транспортера и на 18 % при UGT2B4*2/*2. Не ожидается, что эти повышения экспозиции канаглифлозину могут быть клинически значимыми. Эффект гомозиготности(UGT1A9*3/*3, частота ˂ 0,1 %), возможно, является более значимым, однако не исследовался.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что пол, раса/этническое происхождение или индекс массы тела не обнаруживают клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозину.

Клинические характеристики.

Показание.

Препарат Інвокана применяют взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа с целью контроля гликемии.

Монотерапия

Для лечения пациентов, которые не могут применять метформин через непереносимость или противопоказание и в которых диета и физические упражнения не дают возможность достичь адекватного контроля гликемии.

Дополнительная терапия

Дополнительная терапия при применении других гипогликемизуючих лекарственных средств, включая инсулин, когда эти средства вместе с диетой и физическими упражнениями не дают возможность достичь адекватного контроля гликемии.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамічні взаимодействия

Диуретики. Інвокана может усиливать эффект диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии(см. раздел "Особенности применения").

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилсечевина, вызывают гипогликемию. Для снижения риска гипогликемии может быть рекомендованное снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при применении в комбинации из канаглифлозином(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Фармакокінетичні взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на канаглифлозин.

Метаболизм канаглифлозину происходит преимущественно с помощью конъюгации глюкуронидив, опосредствованной УДФ-глюкуронозил-трансферазами 1А9(UGT1A9) и 2В4(UGT2B4). Канагліфлозин транспортируется при участии Р-глікопротеїну(P - gp) и белка резистентности рака молочной железы(BCRP).

Индукторы ферментов(такие как зверобой обычен [Hypericum perforatum], рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, ефавиренц) могут привести к снижению экспозиции канаглифлозину. После одновременного применения канаглифлозину из рифампицином(какой является индуктором разных активных переносчиков и ферментов, которые метаболизують лекарственные средства) наблюдалось снижение системной экспозиции канаглифлозину(AUC) на 51 % и пиковой концентрации(Сmax) на 28 %. Это снижение экспозиции канаглифлозину может уменьшать терапевтическую эффективность лекарственного средства.

Если комбинированный индуктор этих UGT ̶ ферментов и транспортных протеинов показан к применению одновременно с Інвоканою, следует проводить контроль гликемии для оценки ответа на канаглифлозин. Также следует рассмотреть необходимость увеличения дозы канаглифлозину до 300 мг один раз на день, если контроль гликемии является недостаточным и при условиях, что прием канаглифлозину в дозе 100 мг хорошо переносится(пациент имеет расчетную скорость клубочковой фильтрации(рШКФ) ≥ 60 мл/хв/1,73 м2 или CrCl ≥ 60 мл/хв). Пациентам из рШКФ в пределах от 45 мл/хв/1,73 м2 до ˂ 60 мл/хв/1,73 м2 или CrCl от 45 мл/хв до ˂ 60 мл/хв, которые принимают канаглифлозин в дозе 100 мг и получают одновременную терапию с применением индуктора UGT ̶ ферментов и нуждаются дополнительного контроля гликемии, следует рассмотреть возможность применения других гипогликемизуючих средств(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Холестирамин потенциально может снижать экспозицию канаглифлозину. Канагліфлозин следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 4-6 часы после введения секвестранту желчных кислот, чтобы минимизировать возможные взаимодействия при их абсорбции.

Исследования взаимодействия дают возможность допустить, что фармакокинетика канаглифлозину не изменяется под воздействием метформину, гидрохлортиазиду, пероральных контрацептивов(етинилестрадиолу и левоногестрелу), циклоспорина та/або пробенециду.

Влияние канаглифлозину на другие лекарственные средства.

Дигоксин. Комбинация канаглифлозину 300 мг один раз на день на протяжении 7 дней с одноразовым применением дигоксина в дозе 0,5 мг и следующим приемом по 0,25 мг/сутки на протяжении 6 дней приводила до 20 % роста AUC и 36 % рост Cmax дигоксина, вероятно, через притеснение Р- gp. В исследованиях in vitro канаглифлозин продемонстрировал способность к притеснению Р- gp. Пациенты, которые принимают дигоксин или другие сердечные гликозиды(например дигитоксин), должны находиться под соответствующим надзором.

Дабігатран. Влияние канаглифлозину(слабый ингибитор Р- gp) на дабигатрану етексилат(субстрат Р- gp) при одновременном приложении не изучался. Концентрации дабигатрану могут повышаться в присутствии канаглифлозину, потому при одновременном применении канаглифлозину и дабигатрану рекомендованный надзор по состоянию пациента и появлением признаков кровотечения или анемии.

Симвастатин. Комбинация канаглифлозину 300 мг один раз на день на протяжении 6 дней с одноразовым приложением 40 мг симвастатину(субстрат CYP3A4) приводила до 12 % роста AUC и 9 % рост Cmax симвастатину и 18 % рост AUC и 26 % рост Cmax симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатину и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Притеснение белка резистентности рака молочной железы(BCRP) канаглифлозином в кишечнике не может быть исключена, что может повлечь повышение экспозиции некоторых лекарственных средств, которые транспортируются при участии BCRP, например розувастатину и некоторых препаратов для лечения рака.

Во время исследований взаимодействия канаглифлозин в равновесном состоянии не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику метформину, пероральных контрацептивов(етинилестрадиолу и левоноргестрелу), глибенкламиду, парацетамолу, гидрохлортиазиду или варфарину.

Влияние на лабораторные показатели

Увеличение почечной экскреции глюкозы при применение канаглифлозину может приводить к ошибочному снижению уровней 1,5-ангидроглюциту(1,5-АГ), что делает определение 1,5-АГ ненадежным методом оценки контроля гликемии. Поэтому не следует проводить оценку контроля гликемии методом количественного определения 1,5-АГ пациентам, которые принимают Інвокану.

Особенности применения.

Применение Інвокани пациентам с диабетом 1 типа не изучалось, потому не рекомендуется назначать Інвокану таким пациентам.

Інвокану не применяют для лечения диабетического кетоацидоза, поскольку лекарственное средство не является эффективным при лечении этого состояния.

Применение пациентам с почечной недостаточностью.

Эффективность канаглифлозину зависит от функции почек и является меньшей в случае умеренной почечной недостаточности и почти отсутствует в случае тяжелой почечной недостаточности(см. раздел "Способ применения и дозы").

Сообщалось о высшей частоте нежелательных реакций, связанных со сниженным внутрисосудистым объемом(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия), у пациентов из рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 или CrCl < 60 мл/хв особенно при приеме канаглифлозину в дозе 300 мг. Также сообщалось о большем количестве случаев повышения уровня калия и более значительном повышении уровня сывороточного креатинина и азота мочевины крови(АСК) у таких пациентов(см. раздел "Побочные реакции").

Дозу канаглифлозину нужно ограничить 100 мг один раз на день для пациентов из рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 или CrCl < 60 мл/хв, не следует применять канаглифлозин пациентам из рШКФ < 45 мл/хв/1,73 м2 или CrCl < 45 мл/хв(см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследования канаглифлозину при участии пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2 или CrCl < 30 мл/хв) или ESRD не проводились.

Рекомендуется такая схема мониторинга почечной функции :

- перед началом лечения канаглифлозином и по крайней мере один раз на год в дальнейшем(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика");

- перед началом приема сопутствующих лекарственных средств, которые могут снижать почечную функцию, и периодически в дальнейшем;

- по крайней мере 2-4 разы на год у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Если рШКФ или CrCl постоянно снижается к < 45 мл/хв/1,73 м2 или < 45 мл/хв соответственно, применение Інвокани следует прекратить.

Применение пациентам, которые имеют риск развития побочных реакций, связанных со снижением внутрисосудистого объема.

Через механизм своего действия канаглифлозин, повышая экскрецию глюкозы(ЕГ) с мочой, усиливает осмотический диурез, который может уменьшать внутрисосудистый объем и снижать кровяное давление(см. раздел "Фармакодинамика"). В ходе контролируемых клинических исследований канаглифлозину увеличения частоты развития побочных реакций, связанных со снижением внутрисосудистого объема(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или гипотензия), чаще наблюдалось при приеме дозы 300 мг и возникало в первые три месяца лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Канагліфлозин следует применять с осторожностью пациентам, для которых вызвано канаглифлозином снижение кровяного давления может быть рискованным, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам, рШКФ которых < 60 мл/хв/1,73 м2, пациентам, которые принимают антигипертензивные лекарственные средства и имеют гипотензию в анамнезе, пациентам, которые принимают диуретики, или пациентам пожилого возраста(≥ 65 годы) (см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Через сниженный внутрисосудистый объем в первые 6 недели после начала применения Інвокани наблюдалось небольшое уменьшение среднего значения рШКФ. У пациентов, склонных к большему снижению внутрисосудистого объема, как описано выше, иногда наблюдалось более существенное снижение рШКФ(> 30 %), что постепенно проходило и нечасто требовало прекращения лечения Інвоканою(см. раздел "Побочные реакции").

Пациентам рекомендуется сообщать о симптомах уменьшение внутрисосудистого объема. Канагліфлозин не рекомендованный к применению пациентам, которые получают петлевые диуретики(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), или в случае уменьшения объему межклеточной жидкости в результате острых состояний(таких как желудочно-кишечное заболевание).

Пациентам, которые получают Інвокану и в которых имеются сопутствующие состояния, которые могут привести к уменьшению объему межклеточной жидкости(такие как желудочно-кишечное заболевание), рекомендуется внимательное наблюдение по объему межклеточной жидкости(например медицинские обзоры, измерения кровяного давления, лабораторные анализы, в частности проверка почечной функции) и за уровнем электролитов в сыворотке. Следует временно прекратить применение Інвокани, если у пациента во время терапии с применением канаглифлозину наблюдается уменьшение объему межклеточной жидкости, пока это состояние не будет откорректировано. При прекращении терапии Інвоканаю необходим более частый контроль уровня глюкозы.

Диабетический кетоацидоз

В клинических испытаниях и в постмаркетинговый период во время лечения НЗТГ2, в частности канаглифлозином, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза(ДКА), среди которых были случаи, которые угрожали жизни. В ряде случаев проявления ДКА были атипичными, с лишь умеренно повышенными показателями глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л(250 мг/дл). Неизвестно, или влияет высшая доза канаглифлозину на частоту возникновения ДКА.

Риск развития диабетического кетоацидоза следует учитывать при появлении неспецифических симптомов, таких как тошнота, блюет, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутывание сознания, необычная усталость или сонливость. При появлении этих симптомов пациента следует немедленно обследовать относительно кетоацидоза, независимо от уровня глюкозы в крови.

Пациентам с подозрением на ДКА или подтвержденным ДКА следует немедленно прекратить лечение канаглифлозином.

Лечение нужно прервать в случае госпитализации пациента по поводу серьезного хирургического вмешательства или серьезного острого заболевания. В обоих случаях лечения канаглифлозином можно возобновить сразу после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения следует оценить факторы риска наличия повышенной склонности к ДКА в анамнезе пациента.

Повышенную склонность к ДКА имеют пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток(например, пациенты с диабетом ІІ типа с низким уровнем С-пептиду или латентным аутоимунним диабетом взрослых(ЛАДД), пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты в состояниях, которые ограничивают прием еды или вызывают серьезную дегидратацию, пациенты, которым снижают дозу инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине через острое заболевание, хирургическое вмешательство или злоупотребление алкоголем. Ингибиторы НЗПГ2 таким пациентам следует назначать с осторожностью.

Не рекомендуется возобновлять лечения ингибиторами НЗПГ2 пациентам из ДКА в анамнезе на фоне лечения ингибиторами НЗПГ2, за исключением случаев идентифицированного и откорректированного другого ДКА-провокуючого фактора.

Безопасность и эффективность канаглифлозину у пациентов с диабетом И типа не установлена. Канагліфлозин не следует использовать для лечения пациентов с диабетом И типа. Некоторые данные клинических исследований позволяют допустить, что ДКА возникает часто при лечении пациентов с диабетом И типа ингибиторами НЗПГ2.

Повышенный гематокрит.

Во время лечения канаглифлозином наблюдалось повышение гематокрита(см. раздел "Побочные реакции"), потому следует с осторожностью назначать Інвокану пациентам с повышенным уровнем гематокрита.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста возможен больший риск уменьшения объему жидкости, поскольку у них вероятнее является применение диуретиков и нарушение функции почек. У пациентов ≥ 75 годы наблюдалась высшая частота возникновения нежелательных реакций(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или гипотензия), связанных с уменьшенным объемом жидкости. Кроме этого, сообщалось о более существенном снижении рШКФ у таких пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Грибковые инфекции гениталий.

Во время клинических испытаний сообщалось о случаях вульвовагинального кандидоза у женщин и баланита или баланопостита у мужчин, что связано с механизмом притеснения НЗТГ2(см. раздел "Побочные реакции"). У мужчин и женщин с грибковыми инфекциями гениталий в анамнезе развитие инфекций было вероятнее. Баланит или баланопостит возникали преимущественно у мужчин, которым не делали обрезания. Редко сообщалось о фимозе, иногда проводилось обрезание крайней плоти. Большинство грибковых инфекций гениталий поддавались лечению местными противогрибковыми препаратами, которые назначал врач, тогда как пациент продолжал применение Інвокани.

Сердечная недостаточность.

Опыт применения канаглифлозину пациентам с сердечной недостаточностью класса ІІІ за классификацией НYHА(Нью-йоркской кардиологической ассоциации) ограничен, клинические исследования применения Інвокани пациентам с сердечной недостаточностью класса IV за НYHА не проводились.

Лабораторные анализы мочи.

У пациентов, которые принимают Інвокану, в результате механизма действия препарата тест на глюкозу в моче будет позитивным.

Непереносимость лактозы.

Таблетки содержат лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Нет данных относительно применения канаглифлозину беременным женщинам. Исследования у животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Не следует применять Інвокану во время беременности. Следует прекратить лечение Інвоканою при наступлении беременности.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает канаглифлозин та/або его метаболити в грудное молоко человека. Имеются даны фармакодинамичних/токсикологических исследований у животных показали выделение канаглифлозину и его метаболитив в молоко, а также подтвердили существование фармакологически опосредствованных эффектов у новорожденных и молодых животных, которые испытали влияние канаглифлозину. Риск для детей не может быть исключен. Не следует применять Інвокану в период кормления груддю.

Влияние на фертильность. Исследования влияния препарата Інвокана на фертильность человека не проводились. Исследования на животных не выявили вредного влияния канаглифлозину на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Інвокана не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем или работать с техникой. Однако пациентов следует информировать о риске гипогликемии при применении канаглифлозину как дополнительной терапии при лечении инсулином или стимуляторами его секреции и о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных со сниженным внутрисосудистым объемом, таких как постуральное головокружение(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Способ применения и дозы.

Дозирование

Рекомендованная начальная доза Інвокани - 100 мг один раз на день. Для пациентов, которые хорошо переносят лечение в дозе 100 мг, однако нуждаются дополнительного контроля гликемии, дозу можно повысить до 300 мг один раз на день при условии, что расчетная скорость клубочковой фильтрации пациента(рШКФ) ≥ 60 мл/хв/1,73 м2 или CrCl ≥ 60 мл/мин.

Следует проявлять осторожность при увеличении дозы пациентам возрастом свыше 75 лет, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и другим пациентам, для которых вызван канаглифлозином диурез в начале лечения представляет опасность(см. раздел "Особенности применения"). У пациентов с признаками уменьшения объему межклеточной жидкости рекомендуется корректировать это состояние перед началом приема Інвокани(см. раздел "Особенности применения").

При применении Інвокани как дополнительной терапии при лечении инсулином или стимулятором секреции инсулина(например сульфонилсечевиной) следует применять низшую дозу инсулина или стимулятора секреции инсулина для снижения риска гипогликемии.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов возрастом свыше 65 лет следует принимать во внимание почечную функцию и риск уменьшения объему межклеточной жидкости(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов из рШКФ от 60 к < 90 мл/хв/1,73 м2 или CrCl от 60 к < 90 мл/хв коррекция дозы не нужна.

Не следует назначать Інвокану пациентам из рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 или CrCl < 60 мл/мин. Если во время приема Інвокани рШКФ или CrCl постоянно снижаются к < 60 мл/хв/1,73 м2 или

< 60 мл/хв соответственно, доза Інвокани не должна превышать 100 мг один раз на день. Следует прекратить применение препарата при снижении рШКФ или CrCl к < 45 мл/хв/1,73 м2 или < 45 мл/хв соответственно.

Не рекомендуется применение Інвокани пациентам с заболеванием почек в конечной стадии(ESRD) или пациентам на диализе, поскольку эффективности препарата для этих пациентов не ожидается(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печенки. Для пациентов со слабой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

Применение Інвокани пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, потому не рекомендуется применять Інвокану таким пациентам(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения

Препарат Інвокана следует принимать перорально один раз на день, лучше всего перед первым приемом еды. Таблетки глотают целыми.

В случае пропуска приема препарата пропущенную таблетку следует принять сразу, однако не следует принимать двойную дозу на протяжении дня.

Деть. Безопасность и эффективность применения Інвокани детям не установлены. Доступных данных нет.

Передозировка.

Одноразовый прием Інвокани в дозах до 1600 мг здоровыми добровольцами и 300 мг дважды на день на протяжении 12 недель пациентами с диабетом 2 типа в целом хорошо переносился.

В случае передозировки следует применять стандартную пидтримуючу терапию, в том числе удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, клиническое наблюдение и симптоматическую терапию. На протяжении 4-часового гемодиализа канаглифлозин удалялся в небольшом количестве. Не ожидается, что канаглифлозин поддается перитонеальному диализу.

Побочные реакции.

Самыми частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось по результатам возведенного анализа клинических исследований, были гипогликемия при одновременном приложении из инсулином или сульфонилсечевиной, вульвовагинальний кандидоз, инфекция сечевидильного тракта и полиурия или полакиурия(частое мочеиспускание). Нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению приема Інвокани в ≥ 0,5 % пациентов в этих исследованиях, были вульвовагинальний кандидоз(0,7% всех пациенток) и баланит или баланопостит(0,5 % пациенты-мужчины).

Нежелательные реакции, приведенные в таблице 1, наблюдались в четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследованиях(n =3D 2313), описанных выше, и в постмаркетинговый период. Нежелательные реакции распределенные за частотой возникновения и системами органов.

Частота определяется как: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000,< 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко(<1/10000) и неизвестно(частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 1.

Возведенный перечень побочных реакций(по данным плацебо-контролируемых клинических дослидженьа и постмаркетинговых сообщений).

* Связано со сниженным внутрисосудистым объемом; см. раздел "Особенности применения".

** См. раздел "Особенности применения".

а Данные профиля безопасности из индивидуальных базовых исследований(включая исследование у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, пациентов пожилого возраста(от 55 до ≤ 80 лет), пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний) в целом подтверждали нежелательные реакции, идентифицированные в этой таблице.

b Ощущение жажды включает жажду, сухость в рту, полидипсию.

c Высыпание включает эритематозное, генерализуемое, макулярное, макулопапулярне, папулярне высыпание, высыпание с зудом, пустулезное и везикулезне высыпание.

d По данным постмаркетингового опыта применения канаглифлозину.

e О переломе костей сообщалось с частотой 0,7 % и 0,6 % при приеме 100 мг и 300 мг канаглифлозину соответственно сравнительно с 0,3 % случаи при приеме плацебо.

f Полиурия или полакиурия включает полиурию, полакиурию, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурию и повышенный объем мочеиспускания.

g Вульвовагінальний кандидоз включает вульвовагинальний кандидоз, вульвовагинальну грибковую инфекцию, вульвовагинит, влагалищную инфекцию, вульвит и грибковую инфекцию гениталий.

h Баланит или баланопостит включает баланит, баланопостит, кандидозный баланит и грибковую инфекцию гениталий.

i Средние(проценту) изменения от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг относительно плацебо для общего холестерина складывали 3,4 % и 5,2 % относительно 0,9 %; холестерину липопротеина высокой плотности(ЛВЩ) 9,4 % и 10,3 % относительно 4,0 %; холестерину липопротеина низкой плотности(ЛНЩ) 5,7 % и 9,3 % относительно 1,3 %; не-ЛВЩ холестерину 2,2 % и 4,4 % против 0,7 %; триглицеридов 2,4 % и 0,0 % относительно 7,6 %.

j Средние(проценту) изменения гематокрита от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 2,4 % и 2,5 % соответственно сравнительно с 0 % при применении плацебо.

k Средние(проценту) изменения креатинина от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 2,8 % и 4,0 % соответственно сравнительно с 1,5 % при применении плацебо.

l Средние(проценту) изменения азота мочевины крови от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 17,1 % и 18,0 % соответственно сравнительно с 0 % при применении плацебо.

m Средние(проценту) изменения уровня калия в крови от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 0,5 % и 1,0 % соответственно сравнительно с 0,06 % при применении плацебо.

n Средние(проценту) изменения уровня фосфатов в крови от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 3,6 % и 5,1 % соответственно сравнительно с 1,5 % при применении плацебо.

Описание некоторых побочных реакций

Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема.

В возведенном анализе четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований частота развития всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия, обезвоживание и обморок), представляла 1,2 % и 1,3 % для 100 мг и 300 мг канаглифлозину соответственно против 1,1 % для плацебо. Частота развития таких реакций при лечении Інвоканою в двух активно контролируемых исследованиях была такой же, как и в группе препарата сравнения.

В ходе исследования у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые преимущественно были старшего возраста с высшим показателем диабетических осложнений, частота развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, представляла 2,8 % при применении 100 мг канаглифлозину, 4,6 % - 300 мг и 1,9 % при применении плацебо.

С целью оценки факторов риска развития этих нежелательных реакций был проведен больший возведенный анализ пациентов из 8 контролируемых исследований 3 фазы, что включал обе дозы Інвокани. По результатам анализа, высшая частота нежелательных реакций наблюдалась у пациентов, которые применяли петлевые диуретики, пациентов с базальной рШКФ от 30 к < 60 мл/хв/1,73 м2 и пациентов возрастом ≥ 75 годы. У пациентов, которые применяли петлевые диуретики, частота представляла 3,2 % для 100 мг канаглифлозину и 8,8 % для 300 мг сравнительно с 4,7 % в контрольной группе. У пациентов с исходной рШКФ от 30 к < 60 мл/хв/1,73 м2 частота складывала 4,8 % для 100 мг канаглифлозину и 8,1 % для 300 мг сравнительно с 2,6 % в контрольной группе. У пациентов возрастом ≥ 75 годы частота представляла 4,9 % для 100 мг канаглифлозину и 8,7 % для 300 мг сравнительно с 2,6 % в контрольной группе(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

В ходе исследования у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и на основе большего возведенного анализа, частота случаев прекращения приема препарата через нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема, и серьезные нежелательные реакции не увеличивалась при применении Інвокани.

Гипогликемия при применении препарата как дополнительной терапии при лечении инсулином или стимуляторами секреции инсулина.

Частота возникновения гипогликемии была низкой(приблизительно 4 %) во всех группах лечения, включая плацебо, при применении канаглифлозину как монотерапии или дополнительной терапии из метформином. При применении Інвокани как дополнительной терапии при лечении инсулином гипогликемия наблюдалась в 49,3 %, 48,2 % и 36,8 % пациенты, которые принимали 100 мг канаглифлозину, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно, а тяжелая гипогликемия наблюдалась в 1,8 %, 2,7 % и 2,5 % пациенты, которые получали 100 мг, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно. При применении Інвокани из сульфонилсечевиной гипогликемия наблюдалась в 4,1 %, 12,5 % и 5,8 % пациенты, которые принимали 100 мг, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Грибковые инфекции гениталий.

О вульвовагинальний кандидозе(в частности вульвовагинит и вульвовагинальни грибковые инфекции) сообщалось в 10,4 % и 11,4 % пациентки, которых получали 100 мг и 300 мг канаглифлозину соответственно, сравнительно с 3,2 % пациентки, которые получали плацебо. Большинство сообщений о вульвовагинальний кандидозе были в первые четыре месяца лечения канаглифлозином. Среди пациенток, которые получали канаглифлозин, в 2,3 % наблюдалась больше чем одна инфекция. В целом 0,7 % всех пациенток прекратили прием канаглифлозину через вульвовагинальний кандидоз(см. раздел "Особенности применения").

О кандидозном баланите или баланопостите сообщалось в 4,2 % и 3,7 % пациентов-мужчин, которые получали 100 мг и 300 мг канаглифлозину соответственно сравнительно с 0,6 % мужчины, которые получали плацебо. Среди пациентов, которые получали канаглифлозин, в 0,9 % наблюдалась больше чем одна инфекция. В целом 0,5 % пациенты-мужчины прекратили прием канаглифлозину через кандидозный баланит или баланопостит. Редко сообщалось о случаях фимоза, иногда проводилось обрезание(см. раздел "Особенности применения").

Инфекции сечевидильного тракта.

Об инфекциях сечевидильного тракта чаще сообщалось при применении 100 мг и 300 мг канаглифлозину(5,9 % и 4,3 % соответственно, сравнительно с 4,0 % плацебо). Большинство инфекций были легкой или умеренной степени, частота возникновения серьезных нежелательных реакций не повышалась. Пациенты отвечали на стандартное лечение, продолжая применение канаглифлозину.

Переломы костей.

Во время исследования в 4327 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний показатели частоты переломов костей представляли 1,6, 1,6 и 1,1 на 100 пацієнто-років при применении 100 мг, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно; при этом случаи переломов наблюдались в течение первых 26 недели терапии. В ходе исследований применения канаглифлозину пациентам с диабетом 2 типа(около 5800 лиц) не наблюдалось разнице относительно риска перелома сравнительно с контрольной группой. Через 104 недели лечения канаглифлозин не имел нежелательного влияния на минеральную плотность костей.

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы).

По данным клинических исследований, профиль безопасности применения канаглифлозину пациентам пожилого возраста в целом отвечает такому у более молодых пациентов. У пациентов ≥ 75 годы частота развития нежелательных реакций в связи с уменьшением объему межклеточной жидкости(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия) была выше и представляла 4,9 %, 8,7 % и 2,6 % для 100 мг, 300 мг канаглифлозину и контрольной группы соответственно. Сообщалось о снижении рШКФ(- 3,6 % и - 5,2 %) при применении 100 мг и 300 мг канаглифлозину соответственно, сравнительно с контрольной группой(- 3,0 %) (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью(рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 или CrCl < 60 мл/хв).

Пациенты с исходным уровнем рШКФ < 60 мл/хв/1,73м2 или CrCl < 60 мл/хв имели высшую частоту нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия), : с частотой 4,7 %, 8,1 % и

1,5 % при приеме 100 мг, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Общая частота повышения уровня сывороточного калия была выше у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, с показателями 7,5 %, 12,3 % и 8,1 % при приеме 100 мг, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно. В целом повышение было временным и не требовало специфического лечения.

При применении обоих дозирований Інвокани наблюдались повышения сывороточного креатинина на 10-11 % и азота мочевины крови(АСК) на 12 %. Пропорция пациентов с большим снижением рШКФ(> 30 %) в любое время на протяжении лечения была 9,3 %, 12,2 % и 4,9 % при приеме 100 мг, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно. В конечной точке исследования в 3,0 % пациентов, которые принимали 100 мг канаглифлозину, 4,0 % тех, которые принимали 300 мг, и 3,3 % пациентов в группе плацебо, наблюдалось такое снижение(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере, по 1, 3, 9 или 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.