Винорелсин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВІНОРЕЛСИН

(VINORELSIN)

Состав

действующее вещество: винорелбин;

1 мл раствора содержит 13,85 мг винорелбину тартрату(что эквивалентно 10 мг винорелбину);

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная к слегка желтоватому цвету жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Вінорелбін.

Код АТХ L01С А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вінорелбін является цитостатическим антинеопластическим препаратом, алкалоидом барвинка с молекулярным действием, направленным на динамическое равновесие тубулина в микротрубочковому аппарате клетки. Он ингибуе полимеризацию тубулина и связывает преимущественно митотические микротубули, в высоких дозах влияет на аксональни микротубули. Действие на спирализацию тубулину в винорелбину выше, чем в винкристину. Вінорелбін блокирует митоз на G2- М фазе, в результате чего вызывает гибель клеток в интерфазе или при продолжении митозу.

Фармакокинетика.

Распределение. Равновесный объем распределения винорелбину большой и в среднем представляет 21,2 л/кг(диапазон 7,5-39,7 л/кг), который свидетельствует об экстенсивном распределении в тканях организма. Связывание с белками плазмы крови низкое(13,5 %). Однако винорелбин хорошо связывается с клеточными элементами крови, особенно тромбоцитами(78 %). В значительной степени поглощается легкими, где, по данным хирургических биопсий, достигает концентраций, до 300 раз выше, чем в сыворотке крови. Вінорелбін не оказывается в тканях центральной нервной системы.

Биотрансформация. Все метаболити винорелбину образуются за участием изоферменту CYP3A4 системы цитохрома P450, за исключением 4-О-деацетилвинорелбину, который формируется при участии карбоксилестераз. 4-О-деацетилвинорелбин есть единственным активным метаболитом и главным метаболитом, что оказывается в крови. Сульфатных и глюкуронидних конъюгатив не выявлено.

Выведение. Средний период полувыведения в терминальной фазе представляет около 40 часов. Клиренс винорелбину высок, он приближается к скорости печеночного кровотока и представляет в среднем 0,72 л∙год- 1∙кг- 1(диапазон 0,32-1,26 л∙год- 1∙кг- 1). Менее 20 % внутривенной дозы выводится почками, преимущественно в неизмененном виде. Большая часть препарата выводится с желчью в виде неизмененного винорелбину и его метаболитив.

Фармакокинетика у особенных групп пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек и печенки.

Фармакокинетика винорелбину у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась, однако снижение доз в таких случаях не нужно учитывая низкую почечную экскрецию винорелбину.

Результаты исследования фармакокинетики винорелбину у пациенток с раком молочной железы с метастазами в печенку показали, что изменение среднего клиренса винорелбину наблюдалось лишь при поражении свыше 75 % печенок.

Во время фармакокинетичного исследования с подбором доз в рамках I фазы в 6 онкологических пациентов с умеренными нарушениями функции печенки(уровень билирубина не более чем в 2 разы выше верхнего предела нормы(ВМН) и уровней трансаминаз не более чем в 5 разы более высокие за ВМН), которые получали винорелбин в дозах до 25 мг/м2 поверхности тела, а также в 8 онкологических пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки(уровень билирубина в свыше 2 раз более высок ВМН и уровни трансаминаз в свыше 5 раз более высокие за ВМН), которые получали винорелбин в дозах до 20 мг/м2 поверхности тела, средний общий клиренс винорелбину был сравним с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печенки. То есть фармакокинетика винорелбину не изменяется у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печенки. Однако в порядке меры пресечения рекомендуется уменьшать дозу до 20 мг/м2 поверхности тела и систематически контролировать гематологические показатели у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки.

Летние пациенты.

Исследование при участии летних(возрастом свыше 70 лет) больных немелкоклеточным раком легких показало, что фармакокинетика винорелбину у пациентов старшего возраста не изменяется. Однако поскольку летние пациенты ослаблены, при увеличении доз винорелбину необходимая осторожность.

Фармакокінетичні/фармакодинамични зависимости.

Была продемонстрирована сильная зависимость между системной экспозицией винорелбину и снижением количества лейкоцитов или полиморфноядерных клеток.

Клинические характеристики

Показание

- Монотерапия или в составе терапии первой линии 3 или 4 стадии немелкоклеточного рака легких.

- Лечение метастатического рака молочной железы 3 или 4 стадии, рецидивирующего после терапии антрациклинами или в случае ее неэффективности.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к винорелбину или к другим алкалоидам барвинка;

- интратекальне введение препарата;

- тяжелые нарушения функции печенки, не связанные с опухолевым процессом;

- беременность;

- препарат не назначают пациенткам репродуктивного возраста, которые не пользуются эффективными контрацептивными средствами;

- применение вакцины от желтой лихорадки в период лечения винорелбином;

- количество нейтрофильных гранулоцитов < 1500/мм3 или серьезные инфекции(имеются или в недавнем прошлом, в последние 2 недели);

- количество тромбоцитов < 100000/мм3;

- период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Работать с препаратом должен лишь подготовленный персонал. Необходимо гарантировать защиту препарата от влияния окружающей среды и защиту персонала, которая проводит манипуляции с данным препаратом. Приготовление растворов для инфузий следует проводить в специально отведенной зоне, где запрещается жечь, есть и пить. При работе из винорелбином необходимо придерживаться правил работы с цитотоксическими препаратами и обязательно пользоваться халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, листами для защиты рабочих поверхностей и контейнерами или мешками для токсичных отходов.

Шприцы и инфузионные наборы должны быть собраны тщательным образом, во избежание истока(рекомендуется использовать люеривский наконечник). В случае разливания или разбрызгивания растворов винорелбину загрязненный участок следует вытереть и промыть.

Беременных медицинских работников нужно предупреждать, что препарат является цитотоксическим и что они должны избегать работы с ним.

Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов винорелбину в глаза. Если это все же случилось, глаза следует немедленно промыть 0,9 % раствором натрия хлорида. В случае раздражения необходимо обратиться к офтальмологу.

В случае попадания растворов винорелбину на кожу следует ее тщательным образом промыть большим количеством воды.

По завершению работы с препаратом рабочее место необходимо тщательным образом очистить и вымыть руки и лица.

Следует с осторожностью убирать экскременты и рвоту пациентов.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые контактировали из винорелбином при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия общие для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышенным риском развития тромботичних событий при онкологических заболеваниях больным часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую интраиндивидуальну вариабельнисть коагуляционного статуса в зависимости от течения болезни, а также потенциальную возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и антинеопластическими препаратами, необходимо чаще контролировать МЧС(международное нормализованное соотношение).

Одновременное приложение противопоказанное.

Вакцина от желтой лихорадки: в период лечения винорелбином противопоказанное применение вакцины от желтой лихорадки через потенциальный риск развития летальной системной вакцинной болезни(см. раздел "Противопоказания").

Нерекомендованные комбинации.

Живые атенуйовани вакцины: риск развития генерализуемой инфекции с возможным летальным последствием, особенно у пациентов с иммунодефицитом вследствие имеющегося заболевания. Рекомендуется применять инактивированные вакцины, если такие существуют(например, против полиомиелита).

Фенитоин, фосфенитоин: не рекомендуется применять винорелбин в сочетании с фенитоином или фосфенитоином через риск усиления судорог вследствие снижения желудочно-кишечной абсорбции фенитоину и фосфенитоину, а также риск усиления токсичных эффектов или снижения эффективности винорелбину вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином или фосфенитоином.

Імуносупресанти(циклоспорин, такролимус, еверолимус, сиролимус) : следует учитывать возможность чрезмерной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Взаимодействия, характерные для алкалоидов барвинка

Нерекомендованные комбинации.

Ітраконазол, посаконазол: усиление нейротоксичности итраконазолу в результате снижения печеночного метаболизма.

Одновременное приложение, которое нужно принять во внимание.

Мітоміцин С : риск возникновения бронхоспазма и диспноэ, интерстициальной пневмонии через усиление побочных реакций митомицину С.

Вінорелбін является субстратом для Р-глікопротеїну, потому при сопутствующем применении ингибиторов(например ритонавиру, кларитромицину, циклоспорину, верапамилу, хинидину) или индукторов этого транспортного белка(например фенитоину, фенобарбиталу, рифампицину, карбамазепину, Hypericum Perforatum) концентрация винорелбину в крови может изменяться.

Взаимодействия, характерные для винорелбину.

При комбинированном применении винорелбину и других препаратов с миелосупрессивным действием подавления функции костного мозга может усиливаться.

Поскольку изофермент CYP3A4 играет главную роль в метаболизме винорелбину, при сопутствующем применении индукторов(например фенитоину, фенобарбиталу, рифампицину, карбамазепину, Hypericum Perforatum) или ингибиторов CYP3A4(например итраконазолу, кетоконазолу, ингибиторов протеазы ВИЧ, эритромицина, кларитромицину, телитромицину, нефазодону) концентрация винорелбину в крови может изменяться. При применении ингибиторов концентрация винорелбину в крови увеличивается, а при применении индукторов - снижается.

При полихимиотерапии винорелбином и цисплатином(очень часто употребляемая комбинация) не наблюдается взаимного фармакокинетичной взаимодействия в течение нескольких курсов лечения. Однако частота развития гранулоцитопении при такой комбинированной терапии более высока, чем при монотерапии винорелбином.

При комбинированном применении винорелбину(внутривенно, 3-недельный режим с дозированием 22,5 мг/м2 в 1-й и на 8-й день) и лапатинибу(ежедневно в дозе 1000 мг) возможное увеличение количества случаев нейтропении 3-4 степени, потому лечение с применением такой комбинации следует проводить с осторожностью.

Вінорелбін, возможно, повышает увлечение клетками метотрексату, если препараты применяют одновременно. Таким образом, для достижения терапевтического эффекта необходимо меньшее количество метотрексату.

L- аспарагиназа может снижать клиренс винорелбину в печенке, повышая его токсичность. Для уменьшения проявлений данного взаимодействия винорелбин следует назначать за 12-24 часы до применения L- аспарагинази.

Особенности применения

Допускается лишь внутривенное введение препарата.

Перед началом введения очень важно убедиться, что игла находится в вене. При попадании винорелбину в окружающие ткани возможно значительное раздражение, целлюлит и даже некроз тканей. Если это случилось, следует немедленно прекратить введение винорелбину, промыть вену 0,9 % раствором натрия хлорида и продолжить введение в другую вену. В случае екстравазации внутривенное введение кортикостероидов дает возможность снизить риск развития флебита.

Инфузионные флаконы, мешки и системы из поливинилхлорида и прозрачного нейтрального стекла не абсорбируют винорелбин и не взаимодействуют с ним.

Лечение следует проводить под надзором врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Поскольку притеснение кроветворной системы является основным риском лечения винорелбином, терапию препаратом проводят под тщательным гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждым дежурным введением.

Главным дозолимитуючим побочным эффектом при лечении винорелбином является нейтропения. Она имеет некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7-14 дни после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются(в течение 5-7 дней). При снижении количества нейтрофилов до уровня < 1500/мм3 и количества тромбоцитов до уровня < 100000/мм3 введения винорелбину отсрочивают к нормализации гематологических показателей.

При появлении симптомов инфекции пациента необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.

Интерстициальную болезнь легких регистрировали чаще у японцев. Особенное внимание следует уделять этой группе пациентов.

Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Клиническая значимость снижения печеночной элиминации винорелбину у пациентов с нарушениями функции печенки точно не установлена. Поэтому рекомендации относительно коррекции доз в таких случаях доныне не разработаны. Однако известно, что во время фармакокинетичних исследований винорелбин назначали больным с тяжелыми нарушениями функции печенки в максимальной дозе 20 мг/м2 поверхности тела. Необходимо с осторожностью назначать винорелбин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки. В таких случаях в порядке меры пресечения рекомендуется уменьшение дозы до 20 мг/м2 и регулярный мониторинг гематологических параметров(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вінорелсин не следует назначать в комбинации с лучевой терапией на участок печенки.

Следует принимать все меры для предотвращения попадания винорелбину в глаза, поскольку это может повлечь тяжелое раздражение и даже язвы на роговице, если препарат распыляется под давлением. Если это все же случилось, глаза необходимо немедленно промыть 0,9 % раствором натрия хлорида и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу.

В период лечения винорелбином не рекомендуется проводить вакцинацию живыми атенуйованими вакцинами(применение вакцины против желтой лихорадки противопоказано).

Мощные ингибиторы или индукторы изоферменту CYP3A4 могут изменять концентрацию винорелбину, потому при сопутствующем применении этих препаратов необходимая осторожность(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

При комбинированном применении винорелбину и митомицину С возможное появление одышки, боли в груди, бронхоспазму. Необходимо оценивать целесообразность проведения терапии с целью профилактики бронхоспазма(особенно при комбинированной терапии винорелбином и митомицином С). Амбулаторных пациентов следует предупредить, что при появлении одышки необходимо информировать об этом врача.

Учитывая низкую почечную экскрецию винорелбину, нет фармакокинетичних оснований для снижения доз при лечении пациентов с нарушениями функции почек. На начальном этапе лечения таких пациентов необходимая осторожность.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Недостаточно данных относительно применения винорелбину беременным женщинам. Но опыты на животных продемонстрировали эмбриотоксичность и тератогенность. Учитывая эти данные, а также фармакологическое действие лекарственного средства, существует потенциальный риск аномалий развития эмбриона и плода. Поэтому препарат противопоказан в период беременности.

В случае лечения беременной пациентки Вінорелсином за жизненными показаниями необходимо провести медицинскую консультацию относительно риска вредного влияния винорелбину на ребенка.

Пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения препаратом и минимум в течение 3 месяцев по его завершению и немедленно информировать врача, если наступила беременность. Если пациентка беременеет в период лечения винорелбином, ее следует предупредить о риске для плода. Она должна находиться под пристальным медицинским надзором. В таких случаях целесообразно проконсультироваться со специалистом-генетиком.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает винорелбин в грудное молоко. Экскреция винорелбину в грудное молоко во время исследований на животных не была изучена. Нельзя исключать риска попадания препарата в грудное молоко, потому кормление груддю следует прекратить к началу терапии препаратом.

Фертильность. Принимая во внимание возможную генотоксичну действую винорелбину, мужчин рекомендуется предотвращать зачатию в процессе лечения и в течение 6 месяцев(минимум 3 месяцев) после окончания терапии препаратом.

Поскольку лечение винорелбином может повлечь необоротную бесплодность, мужчинам, которые желают стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации сперме к началу терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния винорелбину на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились, но учитывая фармакодинамичний профиль винорелбин не влияет на способность руководить автотранспортными средствами или другими механизмами. Однако пациентам, которых лечат винорелбином, необходимая осторожность, учитывая некоторые нежелательные эффекты препарата.

Способ применения и дозы

Препарат можно вводить лишь внутривенно после надлежащего разведения.

Інтратекальне введения не допускается(может быть летальным).

Вінорелбін следует применять под надзором врача, который имеет значительный опыт лечения цитостатиками.

Перед введением раствора винорелбину необходимо удостовериться, что игла находится в вене.

При попадании препарата в окружающие ткани возможно местное раздражение. В случае попадания раствора Вінорелсину за вену следует немедленно прекратить введение. Остаток раствора для инфузий вводят в другую вену.

В случае екстравазации для уменьшения риску возникновения флебита следует внутривенно ввести глюкокортикостероиди.

Метод применения

Вінорелбін можно вводить медленно болюсно(в течение 6-10 минут) после разведения в 20-50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы или короткой инфузией(в течение 20-30 минут) после разведения в 125 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. После окончания введения препарата необходимо провести инфузию как минимум 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида с целью очистки вены от остатков препарата.

Перед введением раствора для инфузий его проверяют визуально. Можно вводить лишь прозрачные, бесцветные или свитло-жовти растворы без механических включений.

Инструкцию для персонала см. в разделе "Особенные меры безопасности".

Дозы для взрослых

Немелкоклеточный рак легких

При монотерапии винорелбин обычно вводят в дозе 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. При полихимиотерапии схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат вводят в такой же дозе(25-30 мг/м2 поверхности тела), но через большие промежутки времени, например, в 1-й и на 5-й дни или в 1-й и на 8-й дни курса длительностью 3 недели согласно схеме.

Распространенный или метастатический рак молочной железы

Обычно винорелбин вводят в дозе 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю.

Максимальная разовая доза винорелбину - 35,4 мг/м2 поверхности тела.

Лечение особенных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено любой разницы у пациентов пожилого возраста относительно скорости соответствующей реакции на лечение, хотя нельзя исключить более выраженную чувствительность в некоторых из этих пациентов. Фармакокинетика винорелбину не зависит от возраста пациента.

Пациенты с нарушениями функции печенки

Фармакокинетика винорелбину не изменяется у пациентов с умеренной или серьезной печеночной недостаточностью. Однако, при лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки необходимая осторожность. В таких случаях в порядке меры пресечения рекомендуется уменьшить дозу до 20 мг/м2 и регулярно контролировать гематологические параметры.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек корректировать дозу не нужно.

Срок хранения после разведения. Была доказана физико-химическая и микробиологическая стабильность препарата после разведения в рекомендованном растворе для инфузии в течение 24 часов при 2-8 °С и 25 °С.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор должен быть использован немедленно, если только разведения раствора не происходит в контролируемых и валидованих асептических условиях.
Если раствор не используется немедленно или в течение 24 часов при 2-8 °С, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, потому препарат не назначают пациентам этой возрастной категории.

Передозировка

Симптомы. При передозировке в результате применения препарата в дозах, которые значительно превышают терапевтические, возможное притеснение системы кроветворения, которое сопровождается лихорадкой, инфекциями и паралитической кишечной непроходимостью.

Лечение.

Рекомендованное симптоматическое лечение с переливанием крови, переливания концентрированной смеси гранулоцитов, введения препаратов, которые стимулируют гранулоцитопоез, факторов роста и применения антибиотиков широкого спектра. Известного специфического антидота не существует.

Поскольку специфического антидота при передозировке внутривенного винорелбину нет, в случае передозировки необходимы симптоматические мероприятия, например:

- постоянный контроль показателей жизнедеятельности и внимательное наблюдение за пациентом;

- ежедневный анализ крови для выявления необходимости переливания крови, факторов роста и определения необходимости интенсивной терапии и возведения к минимуму риска инфекций;

- мероприятия по предупреждению или лечению паралитической кишечной непроходимости;

- контроль за системами кровообращения и печеночной функцией.

В случае осложнений в результате инфекции может быть необходимым применения антибиотиков широкого спектра.

Побочные реакции

Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях на винорелбин, как притеснение костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность с тошнотой, блюет, стоматитом и запором, временные повышения показателей печеночной функции, аллопеция и местный флебит.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций : очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100, < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000, < 1/1000), одиночные(< 1/10000), неизвестно(частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия.

Распространены: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции разной локализации(дыхательной системы, сечевидильной системы, пищеварительного тракта) от легкого к умеренной степени, обычно оборотные при соответствующем лечении.

Нераспространены: тяжелый сепсис с другими висцеральними нарушениями. Септицемия.

Одиночные: усложненная септицемия, иногда с летальным следствием.

Неизвестно: нейтропенический сепсис(иногда с летальным следствием).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень распространены: подавление функции костного мозга, который оказывается преимущественно нейтропенией, оборотной в течение 5-7 дней, которая не усложняется с течением времени. Лейкопения, анемия.

Распространены: тромбоцитопения может проявляться, но редко бывает тяжелой.

Неизвестно: фебрильна нейтропения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: системные аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок или анафилактоидни реакции.

Эндокринные нарушения.

Неизвестно: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(СНСАДГ).

Со стороны метаболизма.

Редко распространены: тяжелая гипонатриемия.

Неизвестно: анорексия.

Со стороны нервной системы(как правило оборотные).

Очень распространены: неврологические нарушения, включая снижение глубоких сухожильных рефлексов. О слабости нижних конечностей сообщалось после длительной химиотерапии.

Нераспространены: тяжелые парестезии с сенсорными и проворными симптомами. Эти эффекты, как правило, оборотные.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нераспространены: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ощущение приливов и похолодниння конечностей.

Редко распространены: ишемическая болезнь сердца(стенокардия, транзиторные изменения ЭКГ, инфаркт миокарда, иногда летальны), тяжелая артериальная гипотензия, коллапс.

Одиночные: тахикардия, ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Распространены: одышка, бронхоспазм.

Редко распространены: об интерстициальных заболеваниях легких(иногда летальные) сообщалось, в частности, у пациентов, которые получали винорелбин в сочетании с митомицином.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень распространены: стоматит(при монотерапии винорелбином), тошнота и блюет(противорвотная терапия может уменьшить эти побочные реакции), запор(основной симптом, который редко прогрессирует и приводит к кишечной непроходимости как при монотерапии винорелбином, так и при комбинации винорелбину с другими химиотерапевтическими средствами), эзофагит.

Распространены: диарея, обычно слабой или умеренной степени.

Редко распространены: паралитическая непроходимость кишечнику(лечение может быть возобновлено после возобновления нормальной моторики кишечнику), панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень распространены: отклонение от нормы результатов печеночных тестов без клинических симптомов(транзиторное повышение уровней общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень распространены: аллопеция, как правило, легкого характера, может возникать при монотерапии винорелбином.

Редко распространены: генерализованы кожные реакции(высыпание, зуд, крапивница).

Неизвестно: эритема ладоней и подошв.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Распространены: артралгия, включая боль в челюсти, и миалгия.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Распространены: повышение уровня креатинина.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Очень распространены: реакции в месте введения(эритема, печиння, боль, изменения цвета вены и кожи в месте введения, местный флебит) при монотерапии винорелбином.

Распространены: астения, повышенная утомляемость, лихорадка, боль разной локализации(в частности боль в груди и боль в месте опухоли).

Редко распространены: некроз мягких тканей в месте введения(правильное позиционирование иглы или внутривенного катетера и болюсне введения с дальнейшим промыванием вены может ограничить такой эффект).

Как и другие алкалоиды барвинка винорелбин имеет умеренную шкирнонаривну силу.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в местах, недоступных для детей. Не замораживать.

Упаковка

Стеклянные флаконы по 10 мг/мл и 50 мг/5 мл, закупоренные с помощью пробок из серой резини и металлическими крышечками, сверху которых находится диск полипропилена. 1 флакон в пачке картонной.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Сіндан Фарма СРЛ.

Актавіс Италия С.п.А.

Местонахождения производителей и их адреса места осуществления деятельности

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано(Милан), Италия.